La fibrose cardiaque fait le lit des arythmies cardiaques, qu’elles soient atriales ou ventriculaires. L’IRM est devenue un outil non invasif indispensable pour diagnostiquer la présence de fibrose au niveau cardiaque, mais offre également des informations pronostiques, ainsi que pour le suivi des patients atteints de fibrillation auriculaire (FA), notamment persistante. La technique de référence reste le rehaussement tardif après injection de gadolinium, permettant de révéler des régions localisées de fibrose. Notre travail a consisté en la mise au point d’une technique non invasive (par la mesure du T2 avec IRM à haut champ à 11,75 T) afin de quantifier la fibrose myocardique interstitielle diffuse dans un modèle de souris diabétiques. La fibrose a été significativement corrélée à une survenue plus importante des arythmies ventriculaires en comparaison avec un groupe de souris contrôles. L’étape suivante a été de transposer cette technique de mesure de T2 en IRM clinique chez des patients devant bénéficier d’une procédure d’ablation de FA. La deuxième technique, cette fois-ci invasive pour évaluer la fibrose (notamment atriale) pour les patients atteints de FA est la cartographie de voltage au niveau de l’oreillette gauche. Nous avons utilisé un nouveau système de cartographie à ultra-haute définition afin de quantifier la fibrose (zones cicatricielles denses) correspondant aux régions dont les signaux enregistrés avaient une amplitude bipolaire inférieure à 0,015 mV, soit très en deçà des seuils précédemment rapportés concernant la fibrose. / Fibrosis represents the main substrate for cardiac arrhythmias, either atrial or ventricular. MRI has become a critical tool to not only diagnose the presence of cardiac fibrosis, but also provides important informations on the prognosis and the follow-up of patients with atrial fibrillation (AF), especially in its persistent type. The gold standard is the Late Gadolinium Enhancement, allowing to reveal localized regions of fibrosis. Our study reported a technique for non invasive quantification of interstitial diffuse ventricular fibrosis in diabetic mice (T2 measurement high field MRI at 11,75 T). This fibrosis was significantly correlated to the occurrence of ventricular arrhythmias in comparison with the control group. The next step was the transposition of this T2 measurement with MRI in the clinical setup of patients who undergo an AF ablation procedure. The second technique for atrial fibrosis assessment for patients suffering from AF is the invasive realization of left atrial voltage mapping. A new ultra-high definition system was used to quantify the fibrosis (dense scar) in regions with bipolar amplitude electrograms of less than 0,015 mV. This cutoff was far lower than the previously published definition of the dense scar in the literature (< 0,1 mV).

Le potentiel d’action cardiaque est un phénomène électrique finement régulé par des modifications du voltage membranaire engendré par l’ouverture de différents canaux ioniques (sodium, calcium, chlore et potassium) présents à la surface des cardiomyocytes. Les transferts d’ions, de part et d’autre de la membrane via ces canaux, génèrent des courants pouvant être mesurés par la technique de patch clamp. L’activité électrique cardiaque est donc la résultante d’un équilibre de différents flux d’ions qui peut également être modulé par les systèmes sympathique et parasympathique afin de permettre l’adaptation du rythme cardiaque. Le courant sodique (I[indice inférieur Na]) est responsable de l’initiation des potentiels d’action (PA) et module sa durée. Il joue donc un rôle prépondérant dans l’excitabilité cardiaque et la conduction de l’influx électrique. De par ce fait, une modification des propriétés biophysiques d’I[indice inférieur Na] lors de conditions physiopathologiques peut engendrer des troubles du rythme. I[indice inférieur Na] est divisé en phases rapide (I[indice inférieur Na] pic) et soutenue (I[indice inférieur NaL]) qui interviennent respectivement dans l’excitabilité et la durée d’un PA (phase de plateau). De plus, notre laboratoire a démontré que les canaux sodiques de types cardiaque ([indice inférieur Na]V1.5) et neuronaux (n[indice inférieur Na]Vs) contribuent à I[indice inférieur Na]. Chacun se différencie par leurs propriétés biophysiques, leurs contributions à I[indice inférieur Na] (pic et soutenu) ainsi qu’à leurs sensibilités à la tétrodotoxine (TTX). Nous avons étudié les effets précoces d’un diabète de type II, de l’exposition in-utero à la nicotine des nouveau-nés, de l’épilepsie et de l’ischémie sur les propriétés biophysiques du courant sodique cardiaque I[indice inférieur Na] responsable de l’impulsion électrique menant au battement cardiaque. Ces pathologies ont comme point commun l’apparition de troubles du rythme cardiaque tels que des bradycardies, des troubles de conduction menant parfois à des blocs auriculo-ventriculaires (BAV), des insuffisances cardiaques ou encore des problèmes d’excitabilité pouvant tous être reliés au courant sodique. Nos résultats montrent que toutes ces conditions physiopathologiques altèrent les propriétés du courant sodique en augmentant l’amplitude du courant I[indice inférieur Na] (diabète, exposition in-utero à la nicotine, épilepsie), l’excitabilité (diabètes, exposition in-utero à la nicotine, épilepsie) ou en augmentant le taux de participation des nNaVs à I[indice inférieur NaL] (épilepsie, ischémie). Nos données concordent avec la littérature et les observations cliniques et permettent d’expliquer en partie l’apparition de ces anomalies de troubles du rythme survenant chez les personnes atteintes de ces pathologies.

Nous avons développé des méthodes de traitement d’image et de fusion multimodalité et les avons appliqué à l’étude des relations structure-fonction dans la fibrillation auriculaire et la tachycardie ventriculaire. Dans la fibrillation auriculaire, nos résultats indiquent que le rehaussement tardif par IRM est fortement associé à présence et à la persistance d’une fibrillation auriculaire. Nous avons par ailleurs démontré que ce rehaussement tardif est associé à des caractéristiques électrophysiologiques propres : le signal fibrillatoire est plus lent et moins fragmenté au sein des zones rehaussées, alors qu’à l’inverse la complexité globale de la fibrillation augmente avec l’étendue des rehaussements. Nos résultats préliminaires sur la distribution des rotors vont dans le même sens, ces derniers étant plus volontiers observés à la périphérie des zones rehaussées, et le nombre de régions actives augmentant avec l’étendue des rehaussements. L’ensemble de ces résultats confirme que l’imagerie de rehaussement tardif par IRM permet une caractérisation du tissu atrial. Dans les arythmies ventriculaires, nous avons développé une stratégie permettant l’intégration systématique de données non-invasives multimodales au cours des procédures d’ablation de tachycardie ventriculaire. Nous avons démontré l’intérêt d’une fusion scanner et IRM, et décrit une méthode permettant l’intégration du substrat ischémique à partir de données scanner applicable chez les patient porteurs de défibrillateurs ne pouvant bénéficier de l’IRM. Dans la dysplasie arythmogène du ventricule droit, nous avons introduit une méthode automatique de quantification et de cartographie du substrat dysplasique applicable au diagnostic et au guidage thérapeutique. Enfin, nous avons introduit une méthode d’exploration multimodale des arythmies cardiaques intégrant la cartographie électrocardiographique 3D aux autres méthodes d’imagerie cardiaque, et permettant une exploration non invasive simultanée de l’anatomie, du substrat, et des mécanismes de l’arythmie / We have developed and applied image-processing methods to the study of structure-function relationships in atrial fibrillation and ventricular tachycardia. In Atrial Fibrillation, our results indicate that the late gadolinium enhancement observed with the use of MRI is strongly associated with the presence and persistence of the disease. In addition, we have demonstrated that these enhancements show distinctive electrophysiological characteristics: the fibrillatory signal is slower and less fractionated within enhanced areas, whereas the global complexity of atrial fibrillation is conversely increasing with the extent of enhancement. Our preliminary results on rotor distribution are consistent, rotors being more likely found at the border of enhanced areas, and the number of regions with high rotor activity being positively related to the extent of enhancement. These results confirm that late gadolinium enhancement MRI enables a non-invasive characterization of the atrial tissue. In Ventricular Arrhythmias, we have developed a strategy to integrate multimodal non-invasive data during ventricular tachycardia ablation procedures. We have demonstrated the value of fusing MDCT and MRI data and have introduced a method enabling the integration of ischemic substrate from MDCT data, feasible in patients with implantable defibrillator who cannot undergo MRI. In arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, we have developed an automatic method for the mapping and quantification of fat in the right ventricular free wall based on MDCT data, and have successfully applied the method to the diagnosis and therapy guidance of the disease. Last, we have introduced a method for the multimodal assessment of cardiac arrhythmias combining electrocardiographic mapping with MDCT and MRI. The method enables a non-invasive and combined assessment of cardiac anatomy, myocardial structural substrate, and arrhythmia mechanisms.

Ce travail a pour thème l'extraction de connaissances à partir de données provenant de plusieurs sources reflétant un même phénomène. L'objectif visé est l'amélioration de la qualité des systèmes de surveillance. Lorsque les données sont redondantes, l'utilisation de plusieurs sources permet de pallier aux problèmes de perte de signal et de bruit. Lorsque les données sont complémentaires, l'utilisation conjointe des différentes sources permet d'augmenter les performances en détection de ces systèmes. Nous appliquons nos travaux au domaine du diagnostic d'arythmies cardiaques. Nous utilisons une technique d'apprentissage artificiel relationnel (la programmation logique inductive) pour apprendre des règles discriminantes permettant de caractériser les arythmies à partir de plusieurs voies d'un électrocardiogramme et de mesures de pression artérielle. Pour exploiter la redondance des sources, nous apprenons dans un premier temps, des règles à partir des données des différentes sources prises séparément. Pour exploiter la complémentarité des sources, un apprentissage multisource naïf consisterait à apprendre globalement sur l'ensemble des données et avec un langage d'expression des concepts permettant de couvrir toute la richesse des données représentées. En alternative à un tel type d'apprentissage, nous proposons une méthode plus efficace qui s'appuie sur des apprentissages monosources, ie. effectués sur chacune des sources séparément, pour biaiser l'espace de recherche multisource. Le fait de s'appuyer sur les règles monosources permet de restreindre le langage des hypothèses ainsi que le nombre de relations possibles entre les objets représentés sur les différentes sources. Ce travail a été effectué dans le cadre du projet RNTS (Réseau National des Technologies et de la Santé) Cepica. Les résultats montrent que les règles apprises par apprentissage multisource sont au moins aussi bonnes que les règles monosources dans le cas où les données sont redondantes et meilleures dans les cas où les sources sont complémentaires. La technique d'apprentissage biaisé permet en outre d'apprendre des règles de manière beaucoup plus efficace que dans le cas naïf en bénéficiant d'un biais de langage généré automatiquement. Ces nouvelles règles sont incorporées au système Calicot pour la surveillance de patients souffrant de troubles du rythme cardiaque.<br />~

En dépit du développement rapide de la médecine, les maladies cardiovasculaires restent la première cause de mortalité dans le monde. En France, chaque année, plus de 50 000 personnes meurent subitement en raison d'arythmies cardiaques. L'identification des patients à risque élevé de décès soudain est toujours un défi. Pour détecter les arythmies cardiaques, actuellement Holter est généralement utilisé pour enregistrer les signaux électrocardiogramme (ECG) à 1~3 dérivations pendant 24h à 72h. Cependant l'utilisation de Holter est limitée parmi la population en raison de son encombrement (pas convivial) et de son coût. Un Holter mono puce portable nommé SoC-Holter qui permet d'enregistrer 1 à 4 dérivations est introduit. Le déploiement d'un réseau de capteurs sans fil exige que chaque SoC-Holter soit peu encombrant et peu cher, et consomme peu d'énergie. Afin de minimiser la consommation d'énergie et le coût du système, la technologie Complementary Metal Oxide Semiconductor (CMOS) (0.35μm) est utilisée pour la première implémentation de SoC-Holter. Puis une nouvelle méthode de détection basée sur Acquisition Comprimée (CS) est introduite pour résoudre les problèmes de consommation d'énergie et de capacité de stockage de SoC-Holter. Le principe premier de cette plate-forme est d'échantillonner les signaux ECG sous la fréquence de Nyquist 'sub-Nyquist' et par la suite de classer directement les mesures compressées en états normal et anormal. Minimiser le nombre de fils qui relient les électrodes à la plate-forme peut rendre l'utilisateur de SoC-Holter plus confortable, car deux électrodes sont très proches sur la surface du corps. La différence ECG enregistrée est analysée à l'aide de Vectocardiogramme (VCG). Les résultats expérimentaux montrent qu'une approche intégrée, à faible coût et de faible encombrement (SoC-Holter) est faisable. Le SoC-Holter consomme moins de 10mW en fonctionnement. L'estimation des paramètres du signal acquis est effectuée directement à partir de mesures compressées, éliminant ainsi l'étape de la reconstruction et réduisant la complexité et le volume des calculs. En outre, le système fournit les signaux ECG compressés sans perte d'information, de ce fait il réduit significativement la consommation d'énergie pour l'envoi de message et l'espace de stockage mémoire. L'effet de placement des électrodes est évalué sur la QRS complexe lorsqu'il a enregistré avec deux électrodes adjacentes. La méthode est basée sur l'algorithme de 'QRS-VCG loop alignment'. La méthode moindre carré est utilisée pour estimer la corrélation entre une boucle VCG observée et une boucle de référence en respectant les transformations de rotation et la synchronisation du temps. Les emplacements d'électrodes les moins sensibles aux interférences sont étudiés.

En dépit du développement rapide de la médecine, les maladies cardiovasculaires restent la première cause de mortalité dans le monde. En France, chaque année, plus de 50 000 personnes meurent subitement en raison d'arythmies cardiaques. L'identification des patients à risque élevé de décès soudain est toujours un défi. Pour détecter les arythmies cardiaques, actuellement Holter est généralement utilisé pour enregistrer les signaux électrocardiogramme (ECG) à 1~3 dérivations pendant 24h à 72h. Cependant l'utilisation de Holter est limitée parmi la population en raison de son encombrement (pas convivial) et de son coût. Un Holter mono puce portable nommé SoC-Holter qui permet d'enregistrer 1 à 4 dérivations est introduit. Le déploiement d'un réseau de capteurs sans fil exige que chaque SoC-Holter soit peu encombrant et peu cher, et consomme peu d’énergie. Afin de minimiser la consommation d'énergie et le coût du système, la technologie Complementary Metal Oxide Semiconductor (CMOS) (0.35μm) est utilisée pour la première implémentation de SoC-Holter. Puis une nouvelle méthode de détection basée sur Acquisition Comprimée (CS) est introduite pour résoudre les problèmes de consommation d'énergie et de capacité de stockage de SoC-Holter. Le principe premier de cette plate-forme est d'échantillonner les signaux ECG sous la fréquence de Nyquist ‘sub-Nyquist’ et par la suite de classer directement les mesures compressées en états normal et anormal. Minimiser le nombre de fils qui relient les électrodes à la plate-forme peut rendre l’utilisateur de SoC-Holter plus confortable, car deux électrodes sont très proches sur la surface du corps. La différence ECG enregistrée est analysée à l'aide de Vectocardiogramme (VCG). Les résultats expérimentaux montrent qu'une approche intégrée, à faible coût et de faible encombrement (SoC-Holter) est faisable. Le SoC-Holter consomme moins de 10mW en fonctionnement. L'estimation des paramètres du signal acquis est effectuée directement à partir de mesures compressées, éliminant ainsi l'étape de la reconstruction et réduisant la complexité et le volume des calculs. En outre, le système fournit les signaux ECG compressés sans perte d'information, de ce fait il réduit significativement la consommation d'énergie pour l'envoi de message et l’espace de stockage mémoire. L'effet de placement des électrodes est évalué sur la QRS complexe lorsqu'il a enregistré avec deux électrodes adjacentes. La méthode est basée sur l'algorithme de ‘QRS-VCG loop alignment’. La méthode moindre carré est utilisée pour estimer la corrélation entre une boucle VCG observée et une boucle de référence en respectant les transformations de rotation et la synchronisation du temps. Les emplacements d'électrodes les moins sensibles aux interférences sont étudiés. / According to the figures released by World Health Organization (WHO), cardiovascular disease is the number one cause of death in the world. In France every year more than 50,000 people die suddenly due cardiac arrhythmias. Identification of high risk sudden death patients is still a challenge. To detect cardiac arrhythmias, currently Holter is generally used to record 1~4 leads electrocardiogram (ECG) signals during 24h to 72h. However the use of Holter is limited among the population due to its form factor (not user-friendly) and cost. An integrated single chip wearable Holter named SoC-Holter that enables to record 1 to 4 leads ECG is introduced. Deployment of wireless sensor network requires each SoC-Holter with less power consumption, low-cost charging system and less die area.To minimize energy consumption and system cost, Complementary Metal Oxide Semiconductor (CMOS) technology (0.35μm) is used to prototype the first implementation of SoC-Holter. Then a novel method based on Compressed Sensing (CS) technique is introduced for solving the problems of power consumption and storage capacity of SoC-Holter. The main principle underlying this framework is to sample analog signals at sub-Nyquist rate and to classify directly compressed measurement into normal and abnormal state. Minimizing the wire connected electrodes to the platform can make the carrier more comfortable because two electrodes are attached closely on the surface of the body. Recording difference ECG is analyzed using Vectorcardiogram (VCG) theory. Experimental results show that an integrated, low cost, and user-friendly SoC-Holter is feasible. SoC-Holter consumes less than 10mW while the device is operating. It takes advantage of estimating parameters directly from compressed measurements, thereby eliminating the reconstruction stage and reducing the computational complexity on the platform. In addition, the framework provides compressed ECG signals without loss of information, reducing significantly the power consumption for message sending and memory storage space. The effect of electrode placement is evaluated by estimating QRS complex in recorded ECG signals by two adjacent electrodes. The method is based on the QRS-VCG loop alignment algorithm that estimates Least Square (LS) between an observed VCG loop and a reference loop with respect to the transformations of rotation and time synchronization. The electrode location with less sensitive to interference is investigated.

Les cardiomyopathies sont une atteinte du myocarde qui se présente sous différentes formes telles que l’hypertrophie ou la dilatation des chambres cardiaques. Ces maladies du muscle cardiaque peuvent affecter la contraction cardiaque et dégénèrer en insuffisance cardiaque. Aussi, l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaques sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires principalement due au remodelage électrique et à la survenue d’arythmies. De plus, le retard de repolarisation, associé à une diminution des courants K+, est un des troubles cardiaques les plus couramment observés lors de ces pathologies cardiaques. L’angiotensine II (Ang II) et la norépinéphrine, principaux effecteurs du système rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique, peuvent tous deux agir directement sur le cœur en liant les récepteurs de type 1 de l’Ang II (AT1) et les récepteurs adrénergiques. L’Ang II et la norépinéphrine sont associées au développement des cardiomyopathies, au remodelage cardiaque et à une prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Deux modèles de souris trangéniques surexprimant spécifiquement au niveau cardiaque les récepteurs AT1 (la souris AT1R) ou les récepteurs α1B-adrénergiques (la souris α1B-AR) ont été créés afin d’étudier les effets de ces stimuli sur le cœur. Ces deux modèles de souris développent du remodelage cardiaque, soit de l’hypertrophie chez les souris AT1R (cardiomyopathie hypertrophique) ou une dilatation des chambres cardiaques chez les souris α1B-AR (cardiomyopathie dilatée). Au stade avancé de la maladie, les deux modèles de souris transgéniques sont insuffisants cardiaques. Des données préliminaires ont aussi montré que les souris AT1R et les souris α1B-AR ont une incidence accrue d’arythmies ainsi qu’une prolongation de la durée du potentiel d’action. De plus, ces deux modèles de souris meurent subitement et prématurément, ce qui laissait croire qu’en conditions pathologiques, l’activation des récepteurs AT1 ou des récepteurs α1B-adrénergiques pouvait affecter la repolarisation et causer l’apparition d’arythmies graves. Ainsi, l’objectif de ce projet était de caractériser la repolarisation ventriculaire des souris AT1R et α1B-AR afin de déterminer si la suractivation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs 1B-adrénergiques pouvait affecter directement les paramètres électrophysiologiques et induire des arythmies. Les résultats obtenus ont révélé que les souris AT1R et les souris α1B-AR présentent un retard de repolarisation (prolongation de l’intervalle QTc (dans l’électrocardiogramme) et de la durée du potentiel d’action) causé par une diminution des courants K+ (responsables de la repolarisation). Aussi, l’incidence d’arythmies est plus importante dans les deux groupes de souris transgéniques comparativement à leur contrôle respectif. Finalement, nous avons vu que les troubles de repolarisation se produisent également dans les groupes de souris transgéniques plus jeunes, avant l’apparition de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. Ces résultats suggèrent qu’en conditions pathologiques, l’activation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs α1B-adrénergiques peut favoriser le développement d’arythmies en retardant la repolarisation et cela, indépendamment de changements hémodynamiques ou du remodelage cardiaque. Les résultats de ces études pourront servir à comprendre les mécanismes responsables du développement d’arythmies cardiaques lors du remodelage et de l’insuffisance cardiaques et pourraient aider à optimiser le choix des traitements chez ces patients atteints ou à risque de développer de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. / Cardiomyopathies are diseases of the myocardium that may have several causes and comes in different forms such as cardiac hypertrophy or dilatation. Cardiomyopathies are often progressive diseases that cause a loss of heart function and lead to heart failure. In addition, hypertrophy and heart failure are associated with increased morbidity and mortality mainly due to electrical remodeling and arrhythmias. Delayed repolarization associated with a decrease of K+ currents, is one of the most common cardiac disorders associated with cardiac remodeling. Angiotensin II (Ang II) and norepinephrine, the main effectors of the renin-angiotensin system and of the sympathetic nervous system, can both act directly on the heart by binding the Ang II type 1 receptor (AT1) and the adrenergic receptors. Ang II and norepinephrine are both associated with the development of cardiomyopathy, cardiac remodeling and prolongation of action potential duration. Two transgenic mouse models overexpressing the AT1 receptors (AT1R mouse) or the α1B-adrenergic receptors (α1B-AR mouse) specifically in the myocardium have been developed to study the effects of these stimuli on the heart. These two mouse models developed cardiac remodeling such as hypertrophy for the AT1R mice (hypertrophic cardiomyopathy) and dilatation of cardiac chambers for α1B-AR mice (dilated cardiomyopathy). In advanced stage of the disease, the two transgenic mouse models exhibit heart failure. Preliminary data showed that both transgenic mouse models experience cardiac arrhythmias and have a prolongation of the action potential duration. Moreover, AT1R and α1B-AR mice die suddenly and prematurely, which suggested that in pathological conditions, activation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic receptor may affect repolarization and can be responsible for the incidence of serious arrhythmias causing the death of these mice. Base on these informations, the objective of this project was to characterize the ventricular repolarization in AT1R and α1B-AR mice to see if an increase of the activation of the Ang II type 1 receptor or of the 1B-adrenergic receptor could directly affect electrophysiological parameters and lead to severe arrhythmias. Results showed that both AT1R mice and α1B-AR mice have a delayed ventricular repolarization (prolongation of the QTc interval and action potential duration) caused by a decrease in outward K+ currents (responsible for the repolarization). In addition, the incidence of arrhythmias is higher in both groups of transgenic mice compared with their respective control. Finally, we have seen that repolarization disorders also occur in younger mice of both models of cardiomyopathy that do not present sign of hypertrophy and cardiac remodeling. These results suggest that under pathological conditions, the overactivation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic receptor can directly promote the development of arrhythmias by delaying the repolarization independently of hemodynamic variations and pathological phenotype. The results of these studies can be useful to understand the mechanisms underlying the development of cardiac arrhythmias in patients suffering from cardiac hypertrophy or failure and may help to choose the best treatment for these patients.

Les cardiomyopathies sont une atteinte du myocarde qui se présente sous différentes formes telles que l’hypertrophie ou la dilatation des chambres cardiaques. Ces maladies du muscle cardiaque peuvent affecter la contraction cardiaque et dégénèrer en insuffisance cardiaque. Aussi, l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaques sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires principalement due au remodelage électrique et à la survenue d’arythmies. De plus, le retard de repolarisation, associé à une diminution des courants K+, est un des troubles cardiaques les plus couramment observés lors de ces pathologies cardiaques. L’angiotensine II (Ang II) et la norépinéphrine, principaux effecteurs du système rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique, peuvent tous deux agir directement sur le cœur en liant les récepteurs de type 1 de l’Ang II (AT1) et les récepteurs adrénergiques. L’Ang II et la norépinéphrine sont associées au développement des cardiomyopathies, au remodelage cardiaque et à une prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Deux modèles de souris trangéniques surexprimant spécifiquement au niveau cardiaque les récepteurs AT1 (la souris AT1R) ou les récepteurs α1B-adrénergiques (la souris α1B-AR) ont été créés afin d’étudier les effets de ces stimuli sur le cœur. Ces deux modèles de souris développent du remodelage cardiaque, soit de l’hypertrophie chez les souris AT1R (cardiomyopathie hypertrophique) ou une dilatation des chambres cardiaques chez les souris α1B-AR (cardiomyopathie dilatée). Au stade avancé de la maladie, les deux modèles de souris transgéniques sont insuffisants cardiaques. Des données préliminaires ont aussi montré que les souris AT1R et les souris α1B-AR ont une incidence accrue d’arythmies ainsi qu’une prolongation de la durée du potentiel d’action. De plus, ces deux modèles de souris meurent subitement et prématurément, ce qui laissait croire qu’en conditions pathologiques, l’activation des récepteurs AT1 ou des récepteurs α1B-adrénergiques pouvait affecter la repolarisation et causer l’apparition d’arythmies graves. Ainsi, l’objectif de ce projet était de caractériser la repolarisation ventriculaire des souris AT1R et α1B-AR afin de déterminer si la suractivation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs 1B-adrénergiques pouvait affecter directement les paramètres électrophysiologiques et induire des arythmies. Les résultats obtenus ont révélé que les souris AT1R et les souris α1B-AR présentent un retard de repolarisation (prolongation de l’intervalle QTc (dans l’électrocardiogramme) et de la durée du potentiel d’action) causé par une diminution des courants K+ (responsables de la repolarisation). Aussi, l’incidence d’arythmies est plus importante dans les deux groupes de souris transgéniques comparativement à leur contrôle respectif. Finalement, nous avons vu que les troubles de repolarisation se produisent également dans les groupes de souris transgéniques plus jeunes, avant l’apparition de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. Ces résultats suggèrent qu’en conditions pathologiques, l’activation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs α1B-adrénergiques peut favoriser le développement d’arythmies en retardant la repolarisation et cela, indépendamment de changements hémodynamiques ou du remodelage cardiaque. Les résultats de ces études pourront servir à comprendre les mécanismes responsables du développement d’arythmies cardiaques lors du remodelage et de l’insuffisance cardiaques et pourraient aider à optimiser le choix des traitements chez ces patients atteints ou à risque de développer de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. / Cardiomyopathies are diseases of the myocardium that may have several causes and comes in different forms such as cardiac hypertrophy or dilatation. Cardiomyopathies are often progressive diseases that cause a loss of heart function and lead to heart failure. In addition, hypertrophy and heart failure are associated with increased morbidity and mortality mainly due to electrical remodeling and arrhythmias. Delayed repolarization associated with a decrease of K+ currents, is one of the most common cardiac disorders associated with cardiac remodeling. Angiotensin II (Ang II) and norepinephrine, the main effectors of the renin-angiotensin system and of the sympathetic nervous system, can both act directly on the heart by binding the Ang II type 1 receptor (AT1) and the adrenergic receptors. Ang II and norepinephrine are both associated with the development of cardiomyopathy, cardiac remodeling and prolongation of action potential duration. Two transgenic mouse models overexpressing the AT1 receptors (AT1R mouse) or the α1B-adrenergic receptors (α1B-AR mouse) specifically in the myocardium have been developed to study the effects of these stimuli on the heart. These two mouse models developed cardiac remodeling such as hypertrophy for the AT1R mice (hypertrophic cardiomyopathy) and dilatation of cardiac chambers for α1B-AR mice (dilated cardiomyopathy). In advanced stage of the disease, the two transgenic mouse models exhibit heart failure. Preliminary data showed that both transgenic mouse models experience cardiac arrhythmias and have a prolongation of the action potential duration. Moreover, AT1R and α1B-AR mice die suddenly and prematurely, which suggested that in pathological conditions, activation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic receptor may affect repolarization and can be responsible for the incidence of serious arrhythmias causing the death of these mice. Base on these informations, the objective of this project was to characterize the ventricular repolarization in AT1R and α1B-AR mice to see if an increase of the activation of the Ang II type 1 receptor or of the 1B-adrenergic receptor could directly affect electrophysiological parameters and lead to severe arrhythmias. Results showed that both AT1R mice and α1B-AR mice have a delayed ventricular repolarization (prolongation of the QTc interval and action potential duration) caused by a decrease in outward K+ currents (responsible for the repolarization). In addition, the incidence of arrhythmias is higher in both groups of transgenic mice compared with their respective control. Finally, we have seen that repolarization disorders also occur in younger mice of both models of cardiomyopathy that do not present sign of hypertrophy and cardiac remodeling. These results suggest that under pathological conditions, the overactivation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic receptor can directly promote the development of arrhythmias by delaying the repolarization independently of hemodynamic variations and pathological phenotype. The results of these studies can be useful to understand the mechanisms underlying the development of cardiac arrhythmias in patients suffering from cardiac hypertrophy or failure and may help to choose the best treatment for these patients.