Yes / There is a need to understand the nature of aggregation of cyclodextrins (CDs) with guest molecules in increasingly complex formulation systems. To this end an innovative application of Taylor dispersion analysis (TDA) and comparison with dynamic light scattering (DLS) have been carried out to probe the nature of ICT01-2588 (ICT-2588), a novel tumor-targeted vascular disrupting agent, in solvents including a potential buffered formulation containing 10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin. The two hydrodynamic sizing techniques give measurement responses are that fundamentally different for aggregated solutions containing the target molecule, and the benefits of using TDA in conjunction with DLS are that systems are characterised through measurement of both mass- and z-average hydrodynamic radii. Whereas DLS measurements primarily resolve the large aggregates of ICT01-2588 in its formulation medium, methodology for TDA is described to determine the size and notably to quantify the proportion of monomers in the presence of large aggregates, and at the same time measure the formulation viscosity. Interestingly TDA and DLS have also distinguished between aggregate profiles formed using HP-β-CD samples from different suppliers. The approach is expected to be widely applicable to this important class of drug formulations where drug solubility is enhanced by cyclodextrin and other excipients.

In this work, measurements were carried out by the Taylor dispersion method [1, 2] to determine the mutual diffusion coefficient for CO2 in water or hydrocarbon at effectively infinite dilution. Measurements were carried out for CO2 in water, hexane, heptane, octane, decane, dodecane, hexadecane, cyclohexane, squalane and toluene at temperatures between 298 K and 423 K with pressures up to 69 MPa. Measurements of CO2 diffusivity in different brines were also carried out by 13C pulsed-field gradient NMR.

La pertraction est une technologie émergente d’extraction liquide-liquide utilisant une barrière membranaire comme surface d’échange entre la phase aqueuse et le solvant. Un solvant très émulsif et/ou constitué par un extractant pur peut ainsi être utilisé sans la contrainte d’un écart de densité avec la phase aqueuse. Utiliser un extractant pur est d’un grand intérêt dans la perspective d’avoir une forte capacité de charge du solvant (>100 g.L-1). A ce titre, l’étude de la faisabilité de l’usage d’un extractant pur comme solvant dans le procédé de pertraction apparait pertinent. Cette thèse a donc pour objet l’étude du procédé de pertraction pour l’extraction des métaux d’intérêt en utilisant un solvant sans diluant. L’extraction des terres rares (néodyme (Nd), praséodyme (Pr) et dysprosium (Dy)) a été choisi comme objet de cette étude, par une démarche visant tout d’abord la sélection d’un solvant spécifique des lanthanides (le Nd comme modèle), le montage et l’optimisation d’un module de pertraction, et enfin la mise en œuvre d’un modèle de transfert de matière pour étudier l’influence des différents paramètres qui gouvernent le procédé. Le choix du solvant s’appuie ainsi sur 3 critères : son affinité pour le Nd, sa viscosité ainsi que sa solubilité en phase aqueuse. Pour la sureté du procédé son point éclair a également été pris en compte dans la sélection. Par cette approche, le N, N dibutylacétamide (DBAc) a été retenu pour sa viscosité modérée (< 5 mPa.s) mais son utilisation a nécessité l’addition de sels de nitrates en phase aqueuse pour augmenter son affinité pour le Nd par le déplacement de l’équilibre d’extraction dans le sens de la formation des complexes DBAc-Nd. Avec une capacité de charge supérieure 126 g.L-1, une application remarquable du DBAc s’oriente vers le recyclage des terres rares à partir d’un lixiviat de déchet d’aimant NdFeB, précisément dans la récupération sélective du Nd, du Pr, du Dy à partir d’un lixiviat nitrique contenant le fer, le bore, le cobalt et le nickel comme métaux compétiteurs. Les essais de pertraction ont tout d’abord été effectués à co-courant et en circuit fermé sur un module à monofibre creuse en polypropylène hydrophobe. Un modèle de transfert de matière a été développé sur la base des hypothèses classiques de la théorie des résistances en série afin de décrire le mécanisme de transfert à travers la membrane et prédire le profil de concentration du Nd en fonction du temps. L’utilisation du modèle a requis entre autres paramètres d’entrée le coefficient de diffusion du Nd en phase aqueuse et dans le solvant. La technique d’Analyse de la Dispersion de Taylor (TDA) a été développée pour la détermination expérimentale des valeurs du coefficient de diffusion. Les résultats expérimentaux de l’étude du système DBAc pur / Nd sont jugés en bon accord avec les données du modèle. Les valeurs des coefficients de transfert de matière dans les films et dans la membrane indiquent que l’étape limitante dans le transfert de matière est la diffusion des complexes Nd-DBAc dans le solvant, précisément à l’intérieur des pores de la membrane et dans le film coté solvant. Cette limitation pourrait s’expliquer par une viscosité relativement plus importante du DBAc pur en comparaison de la viscosité de la phase aqueuse. Pour rappel, le coefficient de diffusion est inversement proportionnel à la viscosité dans la corrélation de Stock-Einstein. Une perspective de développement de la pertraction comme technique d’extraction/recyclage est la récupération de métaux réfractaires comme le tantale et le niobium. Les études préliminaires de recherche d’un solvant de forte affinité et de grande sélectivité présentent la propriété de la méthylacétophénone pure (MAcPh) à extraire sélectivement le tantale à partir d’un lixiviat fluorhydrique de déchet de condensateur contenant du fer, du manganèse, du nickel et de l’argent comme impuretés, avec une capacité de charge supérieure à 150 g.L-1. / Pertraction is an emerging liquid-liquid extraction technology which use a membrane barrier as surface area between the aqueous phase and solvent. It thus offers the possibility to use very emulsive solvent and / or consisting of a pure extractant without any necessity of different density with the aqueous phase. The advantage of using a pure extractant is the possibility to have a high loading capacty of solvent (>100 g.L-1). So, we have studied the feasibility of pertraction of metals of interest by using a pure extractant as solvent. The extraction of rare earth metals (neodymium (Nd), praseodymium (Pr) and dysprosium (Dy)) was chosen as the aim of this study. The approach was defined by tree steps : identification of selective solvent for lanthanids (Nd as model), set-up and optimization of pertraction module, mass transfer modeling. The screening of solvent was governed by namely three criteria : its affinity for Nd, its viscosity and solubility in water. To avoid fire risk, the flashpoint of solvent was also taken into account in the selection. In this framework, N, N-dibutylacetamide was selected especially for its moderate viscosity (<5 mPa.s) but its employment required the use of nitrates for increase its affinity for Nd. With high loading capacity (> 126 g.L-1), a remarkable application of DBAc could be its use for selectively extract Nd, Pr, Dy and separate them each other from magnet waste containing impurities such as iron, boron, nickel, cobalt. Pertraction of Nd by DBAc pure has been made in recycle mode on polypropylene hollow fiber module. The mass transfer model has been developed on the basis of conventional assumptions of resistances in series theory in order to predict the concentration of Nd at different times. It has required some input parameters such as diffusion coefficient of Nd in aqueous and organic phases. Taylor dispersion analysis (TDA) has been used for the experimental determination of diffusion coefficients. Experimental data and model results were found to be in good agreement for the system DBAc/Nd. The values of mass transfer coefficients in films and membrane indicate that the mass transfer limiting step is the diffusion of DBAc-Nd in the solvent present in the membrane pores and in the diffusional film of the solvent. This can be explained by the relative high viscosity of solvent because diffusion coefficient is inversely proportional to viscosity in Stock-Einstein correlation. A development perspective of pertraction as liquid-liquid technology is the recovery of refractory metals like tantalum (Ta) and niobium (Nb). Preliminary studies for identify selective solvent present the properties of methylacetophenone pure (MAcPh) to extract selectively Ta from hydrofluoric solution of capacitor waste containing iron, manganese, nickel and silver as impurities with a loading capacity superior than 150 g.L-1.

No / Biosimilar pharmaceuticals are complex biological molecules that have similar physicochemical properties to the originator therapeutic protein. They are produced by complex multi-stage processes and are not truly equivalent. Therefore, for a biosimilar to be approved for market it is important to demonstrate that the biological product is highly similar to a reference product. This includes its primary and higher order structures and its aggregation behaviour. Representative lots of both the proposed biosimilar and the reference product are analysed to understand the lot-to-lot variability of both drug substances in the manufacturing processes. Whilst it is not easy to characterise every variation of a protein structure at present additional analytical technologies need to be utilised to ensure the safety and efficacy of any potential biosimilar product. We have explored the use of Taylor dispersion analysis (TDA) to analyse such batch to batch variations in the model protein, bovine serum albumin (BSA) and compared the results to that obtained by conventional dynamic light scattering analysis (DLS). Inter and intra batch differences were evident in all grades of BSA analysed. However, the reproducibility of the TDA measurements, enabled the stability and reversibility of BSA aggregates to be more readily monitored. This demonstrates that Taylor dispersion analysis is a very sensitive technique to study higher order protein states and aggregation. The results, here, also indicate a correlation between protein purity and the physical behaviour of the samples after heat shocking. Here, the protein with the highest quoted purity resulted in a reduced increase in the measured hydrodynamic radius after heat stressing, indicating that less unfolding/aggregation had occurred. Whilst DLS was also able to observe the presence of aggregates, its bias towards larger aggregates indicated a much larger increase in hydrodynamic radii and is less sensitive to small changes in hydrodynamic radii. TDA was also able to identify low levels of larger aggregates that were not observed by DLS. Therefore, given the potential for immunogenicity effects that may result from such aggregates it is suggested that TDA may be suitable in the evaluating detailed batch to batch variability and process induced physical changes of biopharmaceuticals and biosimilars.

Une étude conjointe du CEA et d'AREVA la Hague a montré qu'une des voies d'amélioration majeure des usines de traitement/recyclage du combustible nucléaire usagé, actuelles et futures, concerné le domaine de l'analyse. En effet, le suivi et le pilotage des procédés déployés dans ces usines nécessitent de nombreuses analyses générant de grandes quantités d'effluents radioactifs. Réduire les volumes mis en jeu lors de ces analyses permettrait donc de réduire la nocivité des échantillons et des effluents et donc d'accroitre la sureté pour le personnel et de réduire l'impact sur l'environnement et le coût de fonctionnement des usines. Parmi toutes les analyses effectuées, la mesure d'acidité libre est la plus fréquente, car c'est un paramètre indispensable pour pouvoir piloter correctement le procédé. C'est pourquoi, ces travaux de thèse ont abouti à l'amélioration de la méthode de mesure via une réduction d'échelle de l'analyse et une automatisation du protocole de mesure. Deux voies ont été étudiées : - le titrage par injection séquentielle (SIA), qui est un dispositif de 25 L de volume et qui par rapport à la méthode d'analyse de référence, réduit 1000 fois le volume d'échantillon nécessaire à l'analyse, 8 fois le temps d'analyse et 40 fois le volume d'effluents générés. - le titrage ballist-mix emploie un dispositif microfluidique qui, après intégration et réduction des composants, peut atteindre un volume de 25 mL et offre des performances analytiques comparables à celles obtenues en SIA. La méthode par SIA a été validée sur des solutions chargées en uranium alors que la technologie utilisée pour développer les titrages ballist-mix est en cours de validation. Cependant le principe opératoire du titrage ballist-mix est plus avantageux puisqu'il simplifie le travail de développement analytique du fait de la possibilité de simuler en avance les phénomènes physicochimiques ayant lieu lors du titrage / A joint study between the CEA and Areva La Hague has shown that chemical analysis is a crucial parameter for achieving a better performance in present and future spent nuclear fuel reprocessing plants. In fact, each plant’s process monitoring and control require a significant amount of laboratory analysis leading in overall to a considerable amount of nuclear waste. Hence, reducing the sample’s required volume for analysis would reduce its toxicity and subsequent waste, therefore increasing personnel safety, decreasing the environmental impact and the plant’s operation cost. Among the process control analytical workload, the free acidity measurement has been identified as a key analysis due to its measurement frequency. For this reason, the main objective of this research has been focused in the improvement of a reference method for free acidity measurement. The following work has been divided in two main studies seeking for the reduction of the sample volume and the automation of the analytical method protocol: - Sequential Injection Analysis (SIA) titration, whose application requires the employment of a device occupying a 25 L space, and which reduces 1000 fold the sample volume per analysis, 8 times the analysis time and 40 fold the amount of waste generated when compared to the reference analytical method. - Ballist-mix titration, whose analytical performance is equivalent to the SIA titration, but whose implementation is done inside a microfluidic device occupying a volume as low as 25 mL after integration of all of the elements needed for analysis. At the present time, the SIA titration has been validated using nitric acid samples containing uranyl cations, whereas the ballist-mix titration is being validated with the same sample conditions. However, this last analytical technique features a simplified operating principle which allows the user to shorten the analytical development process by opening the possibility to simulate the process before any experimentation