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Estudo de genes preditores de radiossensibilidade e sobrevida em pacientes com glioblastoma tratados com radioterapia e temozolamida / Study of genes predicting radiosensitivity and survival in patients with glioblastoma treated with radiotherapy and temozolamide

Antonio Carlos Cavalcante Godoy 23 November 2018 (has links)
O glioblastoma (GBM) é o tumor primário do sistema nervoso central mais frequente no adulto, com sobrevida média de aproximadamente 12 meses. Múltiplas alterações genéticas e epigenéticas presentes neste tumor determinam sua biologia e fenótipo bastante agressivos. Assim, o presente estudo objetivou estudar a expressão dos genes envolvidos no Índice de Radiossensibilidade (RSI) e do gene MGMT em amostras de tumor primário humano de GBM, buscando identificar a associação destes com radiossensibilidade e sobrevida. Foram analisadas as características epidemiológicas, de evolução e desfecho clínico de 28 pacientes com GBM que fizeram uso de temozolamida (TMZ), cujos prontuários físicos e eletrônicos foram revisados no Serviço de Arquivo Médico (SAM) e Sistema Athos. Foi observado que 64,29% dos pacientes possuíam mais de 50 anos de idade e eram do sexo masculino; 86,36% possuíam o Karnofsky Performance Status acima ou igual a 80%; 57,14% possuíam localização não eloquente; 78,57% apresentavam lesão residual; 89,29% não foram reexpostos à radioterapia; 64,29% não fizeram uso de temozolamida metronômica; 96,43% não foram submetidos a outra quimioterapia; 78,57% não realizaram reabordagem cirúrgica; 60,71% tiveram progressão tardia e/ou não tiveram progressão da doença. Também foi evidenciado que tanto a regressão bruta de cada gene separadamente, quanto a regressão ajustada para os fatores clínicos mais relevantes (idade ao diagnóstico, localização do tumor e presença de lesão residual) não evidenciaram significância estatística em relação à progressão tardia. A relação entre o tempo de sobrevida global e a expressão dos genes ajustada para os mesmos fatores clínicos evidenciou significância estatística para os genes RELA (HR 1,265 / p = 0,01); c-Jun (HR 1,237 / p = 0,03) e c-ABL (HR 0,33 / p = 0,04). A análise de sobrevida livre de progressão ajustada mostrou diferença significativa (p = 0,04) entre os grupos com tumor de localização eloquente e não eloquente, assim como para a expressão do gene RELA (HR 1,107 / p = 0,03). Em relação à expressão gênica e a sobrevida global ou sobrevida livre de progressão dos pacientes pelo teste de Log-rank não foi observada diferença estatística. Na análise da expressão gênica com as variáveis clínico-epidemiológicas, a expressão do gene SUMO1 foi significativamente aumentada (p = 0,009) no grupo com progressão tardia com relação ao grupo com progressão precoce da doença, a expressão do AR apresentou aumento significativo (p = 0,021) no grupo em que a TMZ metronômica não foi administrada e as expressões dos genes RELA (p = 0,03),c-Jun (p = 0,005), STAT1 (p = 0.009) e HDAC1 (p = 0.044) estava elevada nos pacientes que apresentaram o exame neurológico pré-operatório normal. Esses dados indicam que o conjunto dos genes do RSI e o MGMT não demonstraram ser preditores de radiossensibilidade. Podemos inferir que RELA, c-Jun e c-ABL são potenciais marcadores de pior prognóstico e que SUMO1 pode ser um marcador de bom prognóstico / Glioblastoma (GBM) is the primary tumor of the central nervous system most common in adults, with a median survival of approximately 12 months. Multiple genetic and epigenetic alterations present in this tumor determine its biology and phenotype very aggressive. Thus, the present study aimed to study the expression of genes involved in radiosensitivity index (RSI) and the MGMT gene in GBM human primary tumor samples, seeking to identify the association of these with radiosensitivity and survival. The epidemiological evolution and clinical characteristics of 28 GBM patients who used temozolamide (TMZ), whose physical and electronic medical records were reviewed in the Medical File Service (SAM) and Athos System, were analyzed. It was observed that 64.29% of the patients were over 50 years of age and were male; 86.36% had Karnofsky Performance Status of 80 or more; 57.14% had no eloquent location; 78.57% had residual lesion; 89.29% did not have reexposure to radiotherapy; 64.29% did not use metronomic temozolamide; 96.43% did not undergo another chemotherapy; 78.57% did not undergo surgical reassessment; 60.71% had late progression and / or had no disease progression. It was also evidenced that both the gross regression of each gene separately and the regression adjusted for the most relevant clinical factors (age at diagnosis, tumor location and presence of residual lesion) did not show statistical significance in relation to the late progression. The relationship between overall survival time and gene expression adjusted for the same clinical factors showed statistical significance for RELA genes (HR 1.265 / p = 0.01), c-Jun (HR 1.237 / p = 0.03) and c-ABL (HR 0.33 / p = 0.04). Adjusted progression-free survival analysis showed a significant difference (p = 0.04) between the groups with eloquent and noneloquent localization, as well as RELA gene expression (HR 1,107 / p = 0.03). Regarding the gene expression and overall survival or progression-free survival of the patients by the Logrank test, no statistical difference was observed. In the analysis of the expression genes with the clinical-epidemiological variables the expression of the SUMO1 gene was significantly increased (p = 0.009) in the group with late progression in relation to the group with early disease progression, the expression of AR showed a significant increase (p = 0.021) in the group in which the metronomic TMZ was not administered and the RELA (p = 0.03), c-Jun (p = 0.005), STAT1 (p = 0.009) and HDAC1 (p = 0.044) gene expressions were elevated in patients who had normal preoperative neurologic examination. These data indicate that the set of RSIgenes and MGMT were not shown to be predictors of radiosensitivity. We can infer that RELA, c-Jun and c-ABL are potential markers of worse prognosis and that SUMO1 may be a marker of good prognosis

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