A dermatofitose é micose superficial desencadeada, principalmente, pelo Microsporum canis e de ocorrência comum nos felinos da raça Persa. Objetivou-se no presente estudo avaliar e comparar a melhora clínica e negativação micológica nos animais tratados com a terbinafina em pulsoterapia em relação a terapia contínua; evidenciar o acúmulo de terbinafina no pelame e o tempo em que o fármaco permanece em doses terapêuticas após a suspensão de sua administração; correlacionar a melhora clínica com a quantificação do fármaco no pelame; comparar a ocorrência de efeitos colaterais em pulsoterapia em relação a terapia contínua.. Foram incluídos nesse estudo, 27 gatos da raça Persa, 17 portadores assintomáticos e 10 sintomáticos do M. canis, o Grupo I foi composto por 13 fêmeas tratadas em pulsoterapia. Durante os primeiros sete dias a terbinafina foi administrada na dose de 20 mg/kg a cada 24 horas por via oral, seguidos por um período de suspensão da medicação pelos 21 dias subseqüentes, posteriormente foi realizado um segundo ciclo de sete dias, na dose de 40 mg/kg a cada 24 horas, novamente seguidos por um período de suspensão do fármaco nos 21 dias posteriores. O Grupo 11 foi constituído por 14 machos, que receberam terapia contínua, durante 56 dias. Nos primeiros 28 dias foi administrada a dose de 20 mg/kg a cada 24 horas por via oral e nos 28 dias subseqüentes a dose foi aumentada para 40 mg/kg diários. Os animais foram submetidos à duas colheitas de pelame pela Técnica do carpete com intervalo de 15 dias, anteriormente e posteriormente à terapia. Também eram realizadas colheitas de pelame nos dias zero, sete, 28, 35 e 56 dias para realização da quantificação das concentrações de terbinafina no pelame dos animais tratados, pela cromatografia líquida de alta performance (HPLC). Quinzenalmente, colhia-se sangue para realização de função hepática. Houve cura clínica e micológica em 100% dos animais tratados, as concentrações de terbinafina no pelame dos gatos se mantiveram acima daquelas consideradas terapêuticas por 21 dias após a pulsoterapia de sete dias, tanto na dose de 20, quanto na dose de 40 mg/kg diários, mas ocorreu maior acúmulo do fármaco na dose mais alta em terapia contínua, todavia esses animais apresentaram episódios eméticos na primeira semana de terapia, além de aumento da atividade sérica das transferases e da fosfatase alcalina. Já no grupo da pulsoterapia, não houve aumento da atividade sérica das enzimas hepáticas. A terbinafina foi eficaz e segura no tratamento de portadores sintomáticos e assintomáticos de M. canis. / Dermatophytosis is a superficial mycosis caused mainly by Microsporum canis and is very common in Persian cats. The goals of this study were: to evaluate the clinical and mycological cure in the animais treated with terbinafine in pulse therapy compared with continuous therapy; the accumulation of terbinafine in cats hair and the time that it is maintained in therapeutical concentrations after its suspension; correlates the clinical cure with the quantity of the drug in the hair and compare the side effects in pulse therapy in relation to continuous therapy. In this study were included 27 Persian cats, 17 healthy carriers of M. canis and 10 cats with dermatophytosis. The group I was composed of 13 females treated with pulse therapy, during the first seven days in the dosis of 20 mg/kg, daily, followed by a period of suspension of the medication for 21 days, subsequently, it was realized a new cycle of therapy, more seven days of terbinafine in the dosis of 40 mg/kg daily, repeating a period of suspension for another 21 days . The group 11 was composed of 14 males, that received continuous therapy, during 56 days, in the first 28 days they received the oral dosis of 20 mg/kg daily and 40 mg/kg daily for the next 28 days. The animais were submitted to two mycological cultures collected by the carpet square method with 15 days of interval, before and after the therapy. It was realized also manual avulsion of the cats hair for the quantification of terbinafine by high performance liquid chromatography (HPLC) in the days zero, seven, 28, 35 and 56. Every 15 days, blood samples were taken for hepatic function evaluation. There were clinical and mycological cure in 100% of treated animais; the concentrations of terbinafine in cats hair were maintained above therapeutical concentrations in pulse therapy in the dosis of 20, and also in 40 daily oral administration, but there was a higher accumulation of the drug when it was used in the higher dosis in continuous therapy. Although were seen emesis in the first week of therapy, and also higher serical activities of hepatic enzymes. There were no alterations in the values of AL T and FA in the pulse therapy group. Terbinafine had good efficacy and was secure for the treatment of healthy carriers of M. canis and also in animais with dermatophytosis.

A dermatofitose é micose superficial desencadeada, principalmente, pelo Microsporum canis e de ocorrência comum nos felinos da raça Persa. Objetivou-se no presente estudo avaliar e comparar a melhora clínica e negativação micológica nos animais tratados com a terbinafina em pulsoterapia em relação a terapia contínua; evidenciar o acúmulo de terbinafina no pelame e o tempo em que o fármaco permanece em doses terapêuticas após a suspensão de sua administração; correlacionar a melhora clínica com a quantificação do fármaco no pelame; comparar a ocorrência de efeitos colaterais em pulsoterapia em relação a terapia contínua.. Foram incluídos nesse estudo, 27 gatos da raça Persa, 17 portadores assintomáticos e 10 sintomáticos do M. canis, o Grupo I foi composto por 13 fêmeas tratadas em pulsoterapia. Durante os primeiros sete dias a terbinafina foi administrada na dose de 20 mg/kg a cada 24 horas por via oral, seguidos por um período de suspensão da medicação pelos 21 dias subseqüentes, posteriormente foi realizado um segundo ciclo de sete dias, na dose de 40 mg/kg a cada 24 horas, novamente seguidos por um período de suspensão do fármaco nos 21 dias posteriores. O Grupo 11 foi constituído por 14 machos, que receberam terapia contínua, durante 56 dias. Nos primeiros 28 dias foi administrada a dose de 20 mg/kg a cada 24 horas por via oral e nos 28 dias subseqüentes a dose foi aumentada para 40 mg/kg diários. Os animais foram submetidos à duas colheitas de pelame pela Técnica do carpete com intervalo de 15 dias, anteriormente e posteriormente à terapia. Também eram realizadas colheitas de pelame nos dias zero, sete, 28, 35 e 56 dias para realização da quantificação das concentrações de terbinafina no pelame dos animais tratados, pela cromatografia líquida de alta performance (HPLC). Quinzenalmente, colhia-se sangue para realização de função hepática. Houve cura clínica e micológica em 100% dos animais tratados, as concentrações de terbinafina no pelame dos gatos se mantiveram acima daquelas consideradas terapêuticas por 21 dias após a pulsoterapia de sete dias, tanto na dose de 20, quanto na dose de 40 mg/kg diários, mas ocorreu maior acúmulo do fármaco na dose mais alta em terapia contínua, todavia esses animais apresentaram episódios eméticos na primeira semana de terapia, além de aumento da atividade sérica das transferases e da fosfatase alcalina. Já no grupo da pulsoterapia, não houve aumento da atividade sérica das enzimas hepáticas. A terbinafina foi eficaz e segura no tratamento de portadores sintomáticos e assintomáticos de M. canis. / Dermatophytosis is a superficial mycosis caused mainly by Microsporum canis and is very common in Persian cats. The goals of this study were: to evaluate the clinical and mycological cure in the animais treated with terbinafine in pulse therapy compared with continuous therapy; the accumulation of terbinafine in cats hair and the time that it is maintained in therapeutical concentrations after its suspension; correlates the clinical cure with the quantity of the drug in the hair and compare the side effects in pulse therapy in relation to continuous therapy. In this study were included 27 Persian cats, 17 healthy carriers of M. canis and 10 cats with dermatophytosis. The group I was composed of 13 females treated with pulse therapy, during the first seven days in the dosis of 20 mg/kg, daily, followed by a period of suspension of the medication for 21 days, subsequently, it was realized a new cycle of therapy, more seven days of terbinafine in the dosis of 40 mg/kg daily, repeating a period of suspension for another 21 days . The group 11 was composed of 14 males, that received continuous therapy, during 56 days, in the first 28 days they received the oral dosis of 20 mg/kg daily and 40 mg/kg daily for the next 28 days. The animais were submitted to two mycological cultures collected by the carpet square method with 15 days of interval, before and after the therapy. It was realized also manual avulsion of the cats hair for the quantification of terbinafine by high performance liquid chromatography (HPLC) in the days zero, seven, 28, 35 and 56. Every 15 days, blood samples were taken for hepatic function evaluation. There were clinical and mycological cure in 100% of treated animais; the concentrations of terbinafine in cats hair were maintained above therapeutical concentrations in pulse therapy in the dosis of 20, and also in 40 daily oral administration, but there was a higher accumulation of the drug when it was used in the higher dosis in continuous therapy. Although were seen emesis in the first week of therapy, and also higher serical activities of hepatic enzymes. There were no alterations in the values of AL T and FA in the pulse therapy group. Terbinafine had good efficacy and was secure for the treatment of healthy carriers of M. canis and also in animais with dermatophytosis.

La terbinafina es un fármaco que puede inducir daño hepático agudo. Presentamos el caso de un paciente varón de 40 años que desarrolló disfunción hepática después de 35 días de tratamiento con terbinafina por onicomicosis. El estudio anátomo patológico demostró: hepatitis aguda en resolución, además de ductopenia y colestasis. Estos hallazgos, sin el antecedente de hepatitis viral o autoinmune, son consistentes con el diagnóstico de daño hepático inducido por drogas (DILI). En este reporte presentamos el primer caso en nuestro país de un paciente que es afectado por una enfermedad hepática aguda: injuria hep osteriormente infección por SARS-CoV-2 en el contexto de una pandemia. / Terbinafine is a drug that can induce acute liver damage. We present the case of a 40-year-old male patient who developed liver dysfunction after 35 days of terbinafine treatment for onychomycosis. The anatomopathological study showed: acute hepatitis in resolution, in addition to ductopenia and cholestasis. These findings, without a history of viral or autoimmune hepatitis, are consistent with the diagnosis of drug-induced liver damage (DILI). In this report we present the first case in our country of a patient who is affected by an acute liv ver injury, to which SARS-CoV-2 infection was later associated in the context of a pandemic.

El presente estudio ha tenido como interés evaluar, en pacientes ambulatorios con onicomicosis del pie atendidos en Consultorios Externos de Dermatología del Hospital Militar Central, el aspecto de seguridad a nivel hepático de los antimicóticos (fluconazol y terbinafina vía oral). Para ello, se realizó la monitorización y evaluación del perfil bioquímico hepático de los pacientes. El diseño del trabajo fue de tipo descriptivo, longitudinal y prospectivo. Se selecciono, de una población de 143 pacientes, a 24, de los cuales 11 presentaron alteración en el perfil hepático, control final, durante el tratamiento con fluconazol o terbinafina, detectándose hepatotoxicidad grado uno, en tres pacientes: dos de ellos tomaban fluconazol y uno terbinafina; el resto de pacientes no presentaron hepatotoxicidad. La prevalencia de hepatotoxicidad grado uno fue 12,5% del total de 24 pacientes, y la alteración del perfil hepático, 45,8% del total. Al análisis estadístico, se encontró que no existe diferencia significativa (p > 0,05) entre el tratamiento con fluconazol o terbinafina vía oral, edad, género, resultados basales de transaminasas glutámico oxalacética y glutámico pirúvica, colesterol, triglicéridos y los resultados del perfil hepático control final de los pacientes durante el tratamiento antimicótico. Los 11 pacientes con alteración del perfil hepático, control final, presentaron factores de riesgo para hepatotoxicidad como hábito nocivo (ingesta de bebidas alcohólicas); enfermedades de antecedente, al basal o al control (trastorno del metabolismo de las lipoproteínas y otras lipidemias, hepatomegalia, patología biliar, diabetes mellitus, esteatosis hepática, sospecha de esteatosis hepática o de esteatohepatitis no alcohólica con dos o tres factores de riesgo); condición fisiológica a la captación (adulto mayor, sobrepeso u obesidad), y toma de medicamentos concomitantes. En conclusión, la mayor influencia en la alteración del perfil hepático control final habría sido la sospecha de esteatosis hepática o de esteatohepatitis no alcohólica con dos factores de riesgo (cuatro casos), seguida por la atorvastatina como tratamiento concomitante (dos casos). De los 11 pacientes con alteración del perfil hepático, siete tomaron fluconazol, se sospechó que éste tuvo causalidad condicional para tres de los siete, y para los restantes cuatro pacientes de tratamiento con terbinafina, que ésta tuvo causalidad posible para dos de los cuatro, como predominantes, por aplicación del Algoritmo de Decisión para la Evaluación de Causalidad de una RAM. Incluido en los casos citados, estuvieron los tres casos de hepatotoxicidad, y por aplicación del Algoritmo referido, se hallo que fluconazol ha tenido causalidad improbable para un caso y para el otro, condicional; para el caso de terbinafina, tuvo causalidad posible. Palabras clave: transaminasas, gamma-glutamiltransferasa, bilirrubina, agentes antifúngicos, onicomicosis, hepatotoxicidad. / This study has been to assess interest in ambulatory patients with onychomycosis of the foot seen at the Dermatology Outpatient Hospital Central Militar, the security aspect in the liver of antifungals (fluconazole and terbinafine orally). To do this, we performed the monitoring and assessment of hepatic biochemical profile of patients. The research design was descriptive, longitudinal and prospective. Was selected from a population of 143 patients, 24 of which 11 patients showed abnormal liver profile, final inspection, during treatment with fluconazole or terbinafine, a grade hepatotoxicity detected in three patients: two of them taking fluconazole and a terbinafine, and the remaining patients showed no hepatotoxicity. The prevalence of hepatotoxicity was 12.5% level a total of 24 patients, and abnormal liver profile, 45.8% of the total. The statistical analysis, they found no significant difference (p> 0,05) between treatment with fluconazole or oral terbinafine, age, gender, baseline results glutamic oxaloacetic transaminase and glutamic pyruvic transaminase, cholesterol, triglycerides and liver profile monitoring results end of patients during antifungal therapy. The 11 patients with abnormal liver profile, final inspection, had risk factors for hepatotoxicity as harmful habit (alcohol intake), diseases of background, the baseline or control (disorder of lipoprotein metabolism and other lipidemias, hepatomegaly, biliary disease, diabetes mellitus, hepatic steatosis, suspicion of hepatic steatosis or of nonalcoholic steatohepatitis with two or three risk factors); physiological condition to uptake (elderly, overweight or obese), and taking concomitant medications. In conclusion, the greatest influence on the abnormal liver profile final check would have been the suspicion of hepatic steatosis or of nonalcoholic steatohepatitis with two risk factors (four cases), followed by concomitant atorvastatin (two cases). Of the 11 patients with abnormal liver profile, seven took fluconazole, was suspected that this was conditional causality for three of the seven, and for the remaining four patients treated with terbinafine, it was possible causality for two of the four, as predominant, by application of Decision Algorithm for the Evaluation of Causality of ADR. Included in the cases cited, were the three cases of hepatotoxicity, and by applying the algorithm mentioned, it was found that fluconazole causality unlikely to have had a case and for the other conditional, in the case of terbinafine, causality was possible. Keywords: transaminase, gamma-glutamyltransferase, bilirubin, antifungal agents, onychomycosis, hepatotoxicity.

As dermatofitoses dos carnívoros domésticos são infecções fúngicas superficiais, causadas habitualmente por dois gêneros fúngicos: Microsporum sp e Trichophyton sp. Trata-se de uma antropozoonose, com importância na saúde pública Objetivou-se: caracterizar a população de cães e gatos acometidos por dermatofitose atendidos no Serviço de Dermatologia do HOVET /USP num período de 27 meses; determinar a valia do exame histopatológico como metodologia diagnóstica; e comparar a eficácia da griseofulvina e da terbinafina na terapia das dermatofitoses. Foram atendidos 76 animais com diagnóstico de dermatofitose, 47,3% pertenciam à espécie fetina e 52,7% à canina O agente etiológico isolado com maior freqüência em caninos e felinos foi Microsporum canis. Não se observou distribuição sazonal. Os cães de raça definida foram os mais acometidos (75,0%), dentre estes, aqueles da raça Yorkshire Temer (23,3%). Os felinos com e sem definição racial igualmente acometidos, porém os Persas (93,7%) foram os mais acometidos dentre aqueles com plena definição. Observou-se que a maioria dos animais infectados apresentava menos de um ano de idade (65,8%). As lesões mais observadas foram: alopecia, eritema, escamas e crostas. A maioria das lesões apresentava configuração circular e estavam localizadas nas regiões cefálicas, de tronco e de membros. O prurido esteve ausente em 50,0% dos caninos e em 88,8% dos felinos. As lesões dos cães tinham caráter mais inflamatório. O exame histopatológico mostrou-se pouco sensível (28,6%) e com alto número de falsos negativos (71,4%). A griseofulvina (5Omg/kg/dia) foi eficaz em l00,0% dos casos, sem acarretar efeitos colaterais, com média de tempo para cura de 41 dias. Já a terbinafina na dose de cinco mg/kg/dia, apresentou eficácia de 81,8%, sem induzir efeitos colaterais e com êxito terapêutico em 21 dias. Demonstrou-se assim, que a dose de 20 mg/kg/dia demonstrou a mesma eficácia que a dose de cinco, porém, com efeitos colaterais em 16,6% dos animais tratados, com tempo médio para cura de 33 dias. Demonstrou-se que a terbinafina é uma boa alternativa terapêutica, porém, a griseofulvina ainda se constitui na droga de eleição para o tratamento das dermatofitoses de caninos e felinos. / Dermatophytosis in domestic carnivorous are superficial infections caused mainly by two genus of fungus: Microsporum sp and Trichophyton sp. This disease is an anthropozoonosis important for public health. The goals of this study were: characterize the population of cats and dogs with dermatophytosis treated in the Dermatology Service of HOVET FMVZ/USP in a period of 27 months; evaluate the validity of the histopathological exam as a methodology of diagnosis; and compare the efficacy of griseofulvin and terbinafine in the therapy of the dermatophytosis. Seventy six animals (47,3% were felines and 52,7% were canines) were evaluated in this study. The more frequent isolated etiological agent in canines and felines was Microsporum canis. Seasonality was not observed. The dogs with a defined breed were more predisposed (75,0%) and the Yorkshire Terrier dogs had a higher proportion of positive cultures (23,3%). The felines with or without breed definition got the same frequency, however, the Persians (93,7%) were more predisposed among those of pure breed. It was noticed that the majority of infected animals were under one year of age (65,8%). The most observed lesions were: alopecia, crusts, erythema and scales. The majority of the lesions had a circular form and were found in the cephalic, trunk and limb regions. There was no pruritus in 50,0% of the canines and 88,8% of the felines. The lesions were more inflammatory in dogs. The histopathological exam had a low sensitivity (28,6%) and a high number of false negatives (71,4%).Griseofulvin (50 mg/kg/day) was effective in 100,0% of the cases, with no side effects, the average time for cure was 41 days. The terbinafine used at the dosage of 5 mg/kg/day showed an efficacy of 81,3%, no side effects were observed as well and average time for cure was 21 days. The same efficacy using the dosage of 20 mg/kg/day of terbinafine was observed, although side effects were observed in 16,6% of the animals treated with an average time for cure of 33 days. The present study demonstrated that terbinafine is a good therapeutical alternative, although griseofulvin is still the first choice drug for the treatment of dermatophytosis in dogs and cats.

A amplificação gênica pode ser compreendida como um mecanismo de regulação de expressão protéica em Leishmania. A exposição a concentrações não letais de diferentes drogas isoladamente, como o metotrexato, a primaquina, cloroquina e antimônio levam à amplificação de regiões específicas como as localizadas no cromossomo 6 e no cromossomo 23. Essas linhagens tornam-se resistentes a estas drogas e eventualmente apresentam resistência cruzada a outras. A terbinafina é uma substância sintética utilizada como antifúngico que age pela inibição da esqualeno epoxidase impedindo a síntese de ergosterol, componente da membrana celular de Leishmania. A exposição do parasita à terbinafina leva à amplificação da região H. A fragmentação da região H permitiu delimitar a resistência a 2,8 kb; fragmento T1. Por mutagênese insercional o gene de resistência à terbinafina foi definido e nomeado HTBF. A proteína codificada pelo HTBF possui uma extremidade N-terminal hidrofílica e C-terminal hidrofóbica com quatro alfa-hélices sendo, supostamente, uma proteína integral de membrana. Possui semelhança com a proteína Yip de Saccharomyces cerevisiae, que participa do transporte vesicular do retículo endoplasmático para o complexo de Golgi. O gene HTBF foi detectado em linhagem sensível de L. major e de outras espécies de Leishmania e seu transcrito em linhagens sensíveis e resistentes de L. major. Levantou-se a hipótese de se tratar de locus de resistência a múltiplas drogas já que as regiões amplificadas, mesmo que induzidas por uma determinada droga, podem levar a resistência a outras. A co-transfecção do gene de resistência ao antimonial MRPA no transfectante portador do HTBF levou à diminuição em até cinco vezes da capacidade de resistência ao antimônio. Apesar dos genes de resistência amplificarem juntos na região H, foi constatado que possuem ação contrária. Sendo que a terbinafina interfere na integridade da membrana celular, levantou-se hipótese na qual a resistência envolveria o mecanismo de reparo de membrana. A perda do fenótipo de resistência pela falta de cálcio sugerindo a inativação desse mecanismo é um fenômeno previsto corroborando a hipótese. / Gene amplification can be recognized as a protein regulation mechanism in Leishmania. Exposure to non-lethal concentrations of different drugs in isolated manner, such as, methotrexate, primaquine, chloroquine and antimony drives the amplification of specific regions. Examples for amplified regions are contained in chromosomes six and 23. The strains become resistant to these drugs and eventu-ally to other drugs as well. Terbinafine is a synthetic substance used as an antifungal agent. Its mechanism of action is by squalene epoxidase inhibition, blocking ergosterol synthesis, a cell membrane component in Leishmania. Parasite exposure to terbinafine elicits H region amplification. H region fragmentation allowed resistance delimitation to 2.8kb, T1 fragment. By insertional mutagenesis terbinafine resistance gene was defined and termed HTBF. HTBF coded protein has a hydrophilic N-terminal and a hydrophobic C-terminal containing four alpha-helixes, putatively, an integral membrane protein. It possesses homology to Saccharomyces cerevisiae Yip protein, which takes part in the vesicular transport from the endoplasmic reticulum to Golgi apparatus. HTBF gene was detected in sensitive L. major strains and other Leishmania species and its transcript was detected in both resistant and sensitive L. major strains. We raised the hypothesis of a multiple drug resistance locus, since amplified regions induced by one drug could elicit resistance to a second drug. Co-transfection of MRPA to the HTBF transfectant led to a five-fold decrease to antimonial resistance level. Even though these resistance genes amplify together in the H region, they have antagonizing mechanisms of action. Since terbinafine action disrupts membrane integrity, we raised a hypothesis in which resistance involves enhancement of membrane repair machinery. Loss of phenotype caused by the lack of calcium suggests the inactivation of this machinery is a predicted phenomenon, corroborating the hypothesis.

Pythium insidiosum, um micro-organismo do Reino Stramenopila, é o agente etiológico da pitiose em mamíferos, uma doença difícil de tratar. O presente estudo investigou a atividade inibitória in vitro da terbinafina, itraconazol, caspofungina, fluvastatina e ibuprofeno contra 15 isolados brasileiros de P. insidiosum em combinações duplas e triplas e determinou as correlações in vivo usando coelhos com pitiose experimental. Além disso, este estudo objetivou relatar o crescimento paradoxal de isolados de P. insidiosum quando submetidos a testes de suscetibilidade in vitro com caspofungina. A concentração inibitória mínima (CIM) foi determinada pelo protocolo M 38-A2 do Clinical and Laboratory Standards Institute, e as interações in vitro foram avaliadas usando um método de microdiluição checkerboard. Para o estudo in vivo, 20 coelhos inoculados com zoósporos de P. insidiosum foram divididos em quatro grupos: o grupo 1 foi tratado com terbinafina e itraconazol; o grupo 2 foi tratado com terbinafina, itraconazol e fluvastatina; o grupo 3 foi tratado com terbinafina e caspofungina; e o grupo 4 foi o grupo controle. As combinações de terbinafina com caspofungina ou ibuprofeno foram sinérgicas para 47% dos isolados, e antagonismo não foi observado em nenhuma das combinações duplas. As combinações triplas foram principalmente indiferentes, mas sinergismo e antagonismo também foram observados. O crescimento paradoxal foi observado em 50% dos isolados testados a concentrações acima da CIM variando de 16 a 128 mg/ml. No estudo in vivo, o aspecto histológico das lesões foi similar entre os grupos, mas o grupo 2 mostrou a menor quantidade de hifas e diferiu significativamente dos outros grupos. Os melhores resultados in vivo foram observados quando utilizada a combinação tripla de terbinafina, itraconazol e fluvastatina (grupo 2). O presente estudo foi o primeiro estudo de suscetibilidade in vitro e in vivo com P. insidiosum usando combinações de três fármacos, e o fenômeno do efeito paradoxal envolvendo oomicetos foi descrito aqui pela primeira vez.

Pythium insidiosum, um micro-organismo do Reino Stramenopila, é o agente etiológico da pitiose em mamíferos, uma doença difícil de tratar. O presente estudo investigou a atividade inibitória in vitro da terbinafina, itraconazol, caspofungina, fluvastatina e ibuprofeno contra 15 isolados brasileiros de P. insidiosum em combinações duplas e triplas e determinou as correlações in vivo usando coelhos com pitiose experimental. Além disso, este estudo objetivou relatar o crescimento paradoxal de isolados de P. insidiosum quando submetidos a testes de suscetibilidade in vitro com caspofungina. A concentração inibitória mínima (CIM) foi determinada pelo protocolo M 38-A2 do Clinical and Laboratory Standards Institute, e as interações in vitro foram avaliadas usando um método de microdiluição checkerboard. Para o estudo in vivo, 20 coelhos inoculados com zoósporos de P. insidiosum foram divididos em quatro grupos: o grupo 1 foi tratado com terbinafina e itraconazol; o grupo 2 foi tratado com terbinafina, itraconazol e fluvastatina; o grupo 3 foi tratado com terbinafina e caspofungina; e o grupo 4 foi o grupo controle. As combinações de terbinafina com caspofungina ou ibuprofeno foram sinérgicas para 47% dos isolados, e antagonismo não foi observado em nenhuma das combinações duplas. As combinações triplas foram principalmente indiferentes, mas sinergismo e antagonismo também foram observados. O crescimento paradoxal foi observado em 50% dos isolados testados a concentrações acima da CIM variando de 16 a 128 mg/ml. No estudo in vivo, o aspecto histológico das lesões foi similar entre os grupos, mas o grupo 2 mostrou a menor quantidade de hifas e diferiu significativamente dos outros grupos. Os melhores resultados in vivo foram observados quando utilizada a combinação tripla de terbinafina, itraconazol e fluvastatina (grupo 2). O presente estudo foi o primeiro estudo de suscetibilidade in vitro e in vivo com P. insidiosum usando combinações de três fármacos, e o fenômeno do efeito paradoxal envolvendo oomicetos foi descrito aqui pela primeira vez.

As dermatofitoses dos carnívoros domésticos são infecções fúngicas superficiais, causadas habitualmente por dois gêneros fúngicos: Microsporum sp e Trichophyton sp. Trata-se de uma antropozoonose, com importância na saúde pública Objetivou-se: caracterizar a população de cães e gatos acometidos por dermatofitose atendidos no Serviço de Dermatologia do HOVET /USP num período de 27 meses; determinar a valia do exame histopatológico como metodologia diagnóstica; e comparar a eficácia da griseofulvina e da terbinafina na terapia das dermatofitoses. Foram atendidos 76 animais com diagnóstico de dermatofitose, 47,3% pertenciam à espécie fetina e 52,7% à canina O agente etiológico isolado com maior freqüência em caninos e felinos foi Microsporum canis. Não se observou distribuição sazonal. Os cães de raça definida foram os mais acometidos (75,0%), dentre estes, aqueles da raça Yorkshire Temer (23,3%). Os felinos com e sem definição racial igualmente acometidos, porém os Persas (93,7%) foram os mais acometidos dentre aqueles com plena definição. Observou-se que a maioria dos animais infectados apresentava menos de um ano de idade (65,8%). As lesões mais observadas foram: alopecia, eritema, escamas e crostas. A maioria das lesões apresentava configuração circular e estavam localizadas nas regiões cefálicas, de tronco e de membros. O prurido esteve ausente em 50,0% dos caninos e em 88,8% dos felinos. As lesões dos cães tinham caráter mais inflamatório. O exame histopatológico mostrou-se pouco sensível (28,6%) e com alto número de falsos negativos (71,4%). A griseofulvina (5Omg/kg/dia) foi eficaz em l00,0% dos casos, sem acarretar efeitos colaterais, com média de tempo para cura de 41 dias. Já a terbinafina na dose de cinco mg/kg/dia, apresentou eficácia de 81,8%, sem induzir efeitos colaterais e com êxito terapêutico em 21 dias. Demonstrou-se assim, que a dose de 20 mg/kg/dia demonstrou a mesma eficácia que a dose de cinco, porém, com efeitos colaterais em 16,6% dos animais tratados, com tempo médio para cura de 33 dias. Demonstrou-se que a terbinafina é uma boa alternativa terapêutica, porém, a griseofulvina ainda se constitui na droga de eleição para o tratamento das dermatofitoses de caninos e felinos. / Dermatophytosis in domestic carnivorous are superficial infections caused mainly by two genus of fungus: Microsporum sp and Trichophyton sp. This disease is an anthropozoonosis important for public health. The goals of this study were: characterize the population of cats and dogs with dermatophytosis treated in the Dermatology Service of HOVET FMVZ/USP in a period of 27 months; evaluate the validity of the histopathological exam as a methodology of diagnosis; and compare the efficacy of griseofulvin and terbinafine in the therapy of the dermatophytosis. Seventy six animals (47,3% were felines and 52,7% were canines) were evaluated in this study. The more frequent isolated etiological agent in canines and felines was Microsporum canis. Seasonality was not observed. The dogs with a defined breed were more predisposed (75,0%) and the Yorkshire Terrier dogs had a higher proportion of positive cultures (23,3%). The felines with or without breed definition got the same frequency, however, the Persians (93,7%) were more predisposed among those of pure breed. It was noticed that the majority of infected animals were under one year of age (65,8%). The most observed lesions were: alopecia, crusts, erythema and scales. The majority of the lesions had a circular form and were found in the cephalic, trunk and limb regions. There was no pruritus in 50,0% of the canines and 88,8% of the felines. The lesions were more inflammatory in dogs. The histopathological exam had a low sensitivity (28,6%) and a high number of false negatives (71,4%).Griseofulvin (50 mg/kg/day) was effective in 100,0% of the cases, with no side effects, the average time for cure was 41 days. The terbinafine used at the dosage of 5 mg/kg/day showed an efficacy of 81,3%, no side effects were observed as well and average time for cure was 21 days. The same efficacy using the dosage of 20 mg/kg/day of terbinafine was observed, although side effects were observed in 16,6% of the animals treated with an average time for cure of 33 days. The present study demonstrated that terbinafine is a good therapeutical alternative, although griseofulvin is still the first choice drug for the treatment of dermatophytosis in dogs and cats.

A amplificação gênica pode ser compreendida como um mecanismo de regulação de expressão protéica em Leishmania. A exposição a concentrações não letais de diferentes drogas isoladamente, como o metotrexato, a primaquina, cloroquina e antimônio levam à amplificação de regiões específicas como as localizadas no cromossomo 6 e no cromossomo 23. Essas linhagens tornam-se resistentes a estas drogas e eventualmente apresentam resistência cruzada a outras. A terbinafina é uma substância sintética utilizada como antifúngico que age pela inibição da esqualeno epoxidase impedindo a síntese de ergosterol, componente da membrana celular de Leishmania. A exposição do parasita à terbinafina leva à amplificação da região H. A fragmentação da região H permitiu delimitar a resistência a 2,8 kb; fragmento T1. Por mutagênese insercional o gene de resistência à terbinafina foi definido e nomeado HTBF. A proteína codificada pelo HTBF possui uma extremidade N-terminal hidrofílica e C-terminal hidrofóbica com quatro alfa-hélices sendo, supostamente, uma proteína integral de membrana. Possui semelhança com a proteína Yip de Saccharomyces cerevisiae, que participa do transporte vesicular do retículo endoplasmático para o complexo de Golgi. O gene HTBF foi detectado em linhagem sensível de L. major e de outras espécies de Leishmania e seu transcrito em linhagens sensíveis e resistentes de L. major. Levantou-se a hipótese de se tratar de locus de resistência a múltiplas drogas já que as regiões amplificadas, mesmo que induzidas por uma determinada droga, podem levar a resistência a outras. A co-transfecção do gene de resistência ao antimonial MRPA no transfectante portador do HTBF levou à diminuição em até cinco vezes da capacidade de resistência ao antimônio. Apesar dos genes de resistência amplificarem juntos na região H, foi constatado que possuem ação contrária. Sendo que a terbinafina interfere na integridade da membrana celular, levantou-se hipótese na qual a resistência envolveria o mecanismo de reparo de membrana. A perda do fenótipo de resistência pela falta de cálcio sugerindo a inativação desse mecanismo é um fenômeno previsto corroborando a hipótese. / Gene amplification can be recognized as a protein regulation mechanism in Leishmania. Exposure to non-lethal concentrations of different drugs in isolated manner, such as, methotrexate, primaquine, chloroquine and antimony drives the amplification of specific regions. Examples for amplified regions are contained in chromosomes six and 23. The strains become resistant to these drugs and eventu-ally to other drugs as well. Terbinafine is a synthetic substance used as an antifungal agent. Its mechanism of action is by squalene epoxidase inhibition, blocking ergosterol synthesis, a cell membrane component in Leishmania. Parasite exposure to terbinafine elicits H region amplification. H region fragmentation allowed resistance delimitation to 2.8kb, T1 fragment. By insertional mutagenesis terbinafine resistance gene was defined and termed HTBF. HTBF coded protein has a hydrophilic N-terminal and a hydrophobic C-terminal containing four alpha-helixes, putatively, an integral membrane protein. It possesses homology to Saccharomyces cerevisiae Yip protein, which takes part in the vesicular transport from the endoplasmic reticulum to Golgi apparatus. HTBF gene was detected in sensitive L. major strains and other Leishmania species and its transcript was detected in both resistant and sensitive L. major strains. We raised the hypothesis of a multiple drug resistance locus, since amplified regions induced by one drug could elicit resistance to a second drug. Co-transfection of MRPA to the HTBF transfectant led to a five-fold decrease to antimonial resistance level. Even though these resistance genes amplify together in the H region, they have antagonizing mechanisms of action. Since terbinafine action disrupts membrane integrity, we raised a hypothesis in which resistance involves enhancement of membrane repair machinery. Loss of phenotype caused by the lack of calcium suggests the inactivation of this machinery is a predicted phenomenon, corroborating the hypothesis.