RIBEIRO, M. E. N. P. Micelas de copoli(oxialquileno)s: caracterização, encapsulação e liberação de fármaco. 2010. 131 f. Tese (Doutorado em Química) - Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2010. / Submitted by Daniel Eduardo Alencar da Silva (dealencar.silva@gmail.com) on 2014-11-26T20:34:22Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_menpribeiro.pdf: 2215532 bytes, checksum: 7780360e808dba6b9314cd56d3385892 (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa(jairo@ufc.br) on 2016-03-22T13:07:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_menpribeiro.pdf: 2215532 bytes, checksum: 7780360e808dba6b9314cd56d3385892 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-22T13:07:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_menpribeiro.pdf: 2215532 bytes, checksum: 7780360e808dba6b9314cd56d3385892 (MD5) Previous issue date: 2010 / Most drug candidates fail to progress in their formulations due to its low solubility in water. To resolve this issue, block copolymers with surfactant properties have been well investigated. The objective of this study was to investigate the copolymers F87 (E62P39E62), and mixtures thereof E43B14E43 50/50 to 90/10, with increasing proportion of the more hydrophobic copolymer (E43B14E43), the series of diblock EmBn to carry the model drug through different griseofulvin solubilization methods and study their release, and the study of drug solubilization of quercetin and mangiferin E65G5 the copolymers and their applications in order E65G7E65 Entrainment and controlled release of drugs. We used the technique of inversion of the tube for the study of gelling properties of copolymers F87, and mixtures thereof E43B14E43 50/50 to 90/10. To determine the critical micelle concentration (CMC) used the dye solubilization method measured by fluorescence. The solubility of drugs griseofulvin, quercetin and mangiferin in micellar systems was measured by UV-Vis spectrophotometry and systems of copolymers E65G5 E65G7E65 and used the high performance liquid chromatography (HPLC). The pure copolymers and the systems containing the drugs were characterized by infrared spectroscopy (FT-IR), Raman spectroscopy (FT-Raman), X-rays, particle size by dynamic light scattering (Zetasizer), and experiments in vitro release were carried out for some systems. The copolymers F87, E43B14E43, their mixtures, the number of diblock copolymers and EmBn E65G5 E65G7E65 and are promising for administration of hydrophobic drugs, because they showed good solubilising capacity values ​​(Scp). The copolymers were E65G7E65 E65G5 and those who stood out in solubilization of quercetin (HPLC): its micellar system increased the aqueous solubility of quercetin in 253 times at 25 ° C for both copolymers and 124 and 142 times at 37 ° C for the diblock and triblock, respectively, and its particles showed complete encapsulation efficiency of quercetin / A solubilidade do fármaco em água é um fator importante para sua eficácia. Entretanto, a maioria dos fármacos apresenta baixa solubilidade em água. Para resolver este problema, copolímeros em bloco com propriedades surfactantes têm sido bastante investigados. O objetivo deste trabalho é investigar os copolímeros F87 (E62P39E62), E43B14E43 e suas misturas 50/50 a 90/10, com proporção crescente do copolímero mais hidrofóbico (E43B14E43), a série de diblocos EmBn para carrear o fármaco modelo griseofulvina através de diferentes métodos de solubilização e estudar a sua liberação, bem como o estudo da solubilização dos fármacos quercetina e mangiferina nos copolímeros E65G5 e E65G7E65 visando suas aplicações no carreamento e liberação controlada de fármacos. Utilizou-se a técnica de inversão de tubo para o estudo das propriedades geleificantes dos copolímeros F87, E43B14E43 e suas misturas 50/50 a 90/10. Para a determinação da concentração micelar crítica (CMC) utilizou-se o método de solubilização de corante medida por fluorescência. A solubilidade dos fármacos griseofulvina, quercetina e mangiferina nos sistemas micelares foi medida por espectrofotometria UV-Vis e para os sistemas dos copolímeros E65G5 e E65G7E65 utilizou-se a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Os copolímeros puros e os sistemas contendo os fármacos foram caracterizados por técnicas de espectroscopia de absorção na região do infravermelho (FT-IR), espectroscopia RAMAN (FT-RAMAN), raios-X, tamanho de partícula por espalhamento de luz dinâmico (Zetasizer), e experimentos de liberação in vitro foram realizados para alguns dos sistemas. Os copolímeros F87, E43B14E43, suas misturas, os diblocos da série EmBn e os copolímeros E65G5 e E65G7E65 são promissores para administração de fármacos hidrofóbicos, pois apresentaram bons valores de capacidade de solubilização (Scp). Os copolímeros E65G5 e E65G7E65 foram os que mais se destacaram na solubilização da quercetina (HPLC): seu sistema micelar aumentou a solubilidade aquosa da quercetina em 264 vezes a 25 °C em ambos os copolímeros e 118 e 135 vezes a 37°C, no dibloco e tribloco, respectivamente, e suas partículas apresentaram total eficiência de encapsulação da quercetina. Portanto, o dibloco de glicidil (E65G5) é o melhor copolímero para encapsulamento de fármaco.

MOURA, Carolina de Lima e. Estudo da Solubilização da Griseofulvina em Micelas dos Brijs 78, 98, 700. 2013. 74 f. Dissertação (Mestrado em Química)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013. / Submitted by Anderson Silva Pereira (anderson.pereiraaa@gmail.com) on 2017-04-19T18:56:31Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_clmoura.pdf: 1755226 bytes, checksum: 6ce2cc79a9e05f85d842d0251210cef5 (MD5) / Approved for entry into archive by Jairo Viana (jairo@ufc.br) on 2017-04-19T19:27:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_clmoura.pdf: 1755226 bytes, checksum: 6ce2cc79a9e05f85d842d0251210cef5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-19T19:27:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_clmoura.pdf: 1755226 bytes, checksum: 6ce2cc79a9e05f85d842d0251210cef5 (MD5) Previous issue date: 2013 / The preparation of drug solutions with low solubility in water is one of the main problems found in the preparation of such medicines in aqueous medium. The study about the use of surfactant micellar solutions in the solubilisation of drugs with low solubility in water has been increasingly practiced, mainly due to the low toxicity of these carriers, to the efficiency of the dissolution process and to the additional protection provided to the drug. The objective of this work is to encapsulate the antifungic griseofulvin in poly(ethylene oxide) (Em) hydrophilic block copolymers and poly(methylene) (Cn) hydrophobic block. The copolymers (Brij® 700, Brij® 78, Brij® 98) and the griseofulvin were obtained from Aldrich. The Brijs critical micelle concentration (cmc) was reached through dye solubilisation method (fluorescence). The griseofulvin encapsulates were obtained through the method of direct dissolution and quantified by UV/Vis and 1H NMR and characterized by particle size through light scattering and X-Ray. The controlled release of the drug was carried out. The cmc values found for Brij® 78 and 98 are lower than those for Brij® 700. The size of the Brij® 700 particle, provided by the hydrodynamic radius (rh) is higher than those from Brijs® 78 e 98. The reason is that the hydrophilic portion of the Brij® 700 has 80 units more than Brijs® 78 e 98. The drug did not affect the size of the particle of the polymers. The solubilisation results for griseofulvin obtained through 1H NMR confirm the values obtained through UV/Vis. The griseofulvin had an increase in solubility up to 6.9 times, which makes the use of Brijs® feasible in the encapsulation of this drug. / A preparação de soluções de fármacos pouco solúveis em água é um dos principais problemas encontrados na formulação de tais medicamentos em formas farmacêuticas líquidas. O estudo sobre a utilização de soluções micelares de surfactantes na dissolução de fármacos pouco solúveis em água vem sendo cada vez mais praticado, devido, principalmente, à baixa toxicidade desses carreadores, da eficiência no processo de dissolução e da proteção adicional fornecida ao fármaco. Este trabalho visou encapsular o antifúngico griseofulvina em copolímeros de bloco hidrofílico de poli(óxido de etileno) (Em) e bloco hidrofóbico de poli(metileno)(Cn). Os surfactantes (Brij® 700, Brij® 78, Brij® 98) e a griseofulvina foram obtidos da Aldrich. A concentração micelar crítica (cmc) dos Brijs foi obtida pelo método de solubilização do corante (fluorescência). Os encapsulados da griseofulvina foram obtidos pelo método de dissolução direta e quantificados por UV/Vis e RMN de 1H e caracterizados por tamanho de partícula, espalhamento de luz e raio – X. Foi realizada a liberação controlada de fármaco. Os valores das cmc´s encontrados para o Brij® 78 e 98 são menores que os cmc do Brij® 700. O tamanho de partícula do Brij® 700, fornecido pelo raio hidrodinâmico (rh), é maior que o dos Brijs® 78 e 98, uma vez que o Brij® 700 possui uma porção hidrofílica com 80 unidades a mais que os outros Brijs®. O fármaco não afetou o tamanho de partícula dos polímeros estudados. Os resultados de solubilização da griseofulvina obtidos por RMN de 1H corroboram com os obtidos por UV/Vis. A griseofulvina teve um aumento da solubilidade de até 6,9 vezes o que viabiliza o uso dos Brijs® na encapsulação deste fármaco.

ROCHA, Thays Nogueira. Solubilização do fármaco Griseofulvina e da droga Oncocalixona A utilizando misturas dos copolímeros F127/P123/PEG35K como aditivo. 2015. 76 f. Dissertação (Mestrado em Química)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Celia Sena (celiasena@dqoi.ufc.br) on 2017-07-20T17:06:43Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_tnrocha.pdf: 1233446 bytes, checksum: 2d595df0b79e6ef007f1edceda88db7f (MD5) / Approved for entry into archive by Jairo Viana (jairo@ufc.br) on 2017-11-06T22:27:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_tnrocha.pdf: 1233446 bytes, checksum: 2d595df0b79e6ef007f1edceda88db7f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-06T22:27:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_tnrocha.pdf: 1233446 bytes, checksum: 2d595df0b79e6ef007f1edceda88db7f (MD5) Previous issue date: 2015 / A continuing challenge of the health sciences and pharmaceutical industry is to improve the performance of drugs in the human body, reducing administration doses, toxicity levels and side effects, improving their efficiency. Thus, the objective of this work was to investigate the solubilization of the micellar solutions composed of the copolymer E98P67E98 (F127)/P123, as well as their mixtures, using the polymer PEG 35K as additive against the aromatic drug griseofulvin and the bioactive oncocalixone A, combining characteristics of gelification of F127 and solubilization. The methodology used in the solubilization of the drug griseofulvin was the direct dissolution method and, due to the fact that the bioactive oncocalixone A presented instability in this resource, it was studied through the solvent evaporation (Film) method. For the characterization of the copolymers and their mixtures the rheology was used and for the study of the gelling properties, the technique of tube inversion. In order to characterize the systems that presented the best solubilization results for oncocalixone A, infrared spectroscopy (FT-IR), rheology and in vitro release experiments were performed. Solubilization was measured by UV-Vis spectrophotometry and particle size by dynamic light scattering (Zetasizer). The copolymers P123 and F127 as well as their mixtures in the PEG 35K additive showed promising vehicles in the administration of the hydrophobic drug griseofulvin, the concentration of surfactant being 1% which provided the best solubilization result. The bioactive oncocalixone A presented a high solubility value, both in aqueous medium and in the presence of PEG 35K, when compared to the drug griseofulvin, the PF 50 mixture being in aqueous medium and in the presence of the additive, which proposed better values in the solubilization for this drug. It is seen from the particle size data in the presence and absence of the oncocalixone A drug that the mixtures as well as the compositions composed of the copolymers isolated in PEG 35K presented sizes below 200 nm, avoiding that there is a prior uptake and elimination by the phagocytic mononuclear system. / Um desafio contínuo das ciências da saúde e da indústria farmacêutica é aperfeiçoar o desempenho dos fármacos no organismo humano, reduzindo as doses de administração, o nível de toxicidade e os efeitos colaterais, melhorando a sua eficiência. Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi investigar a solubilização das soluções micelares compostas pelo copolímero E98P67E98 (F127) e P123, bem como suas misturas, utilizando o polímero PEG 35K como aditivo frente ao fármaco aromático griseofulvina e da droga oncocalixona A, combinando as características desejáveis de geleificação (F127) e solubilização. A metodologia utilizada na solubilização do fármaco griseofulvina foi o método da dissolução direta e, devido ao fato do bioativo oncocalixona A apresentar instabilidade nesse recurso, o mesmo foi estudado através do método da evaporação do solvente (Filme). Para a caracterização dos copolímeros e suas misturas fez-se o uso da reologia e para o estudo das propriedades geleificantes, a técnica de inversão de tubo. Visando ainda a caracterização dos sistemas que apresentaram os melhores resultados de solubilização para a oncocalixona A foi realizado o estudo desses pelas técnicas de espectroscopia na região do infravermelho (FT-IR), reologia e experimentos de liberação in vitro. A solubilização foi medida através da espectrofotometria UV-Vis e o tamanho de partícula por espalhamento de luz dinâmico (Zetasizer). Os copolímeros P123 e F127 bem como suas misturas no aditivo PEG 35K mostraram-se promissores veículos na administração do fármaco hidrofóbico griseofulvina, sendo a concentração do surfactante a 1 % a que proporcionou o melhor resultado de solubilização. O bioativo oncocalixona A apresentou, tanto em meio aquoso como na presença do PEG 35K, um elevado valor de solubilidade, quando comparado ao fármaco griseofulvina, sendo a mistura PF 50, em meio aquoso e na presença do aditivo, a que propôs melhor valores na solubilização para essa droga. Vê-se, a partir dos dados de tamanho de partícula, na presença e ausência da droga oncocalixona A, que as misturas bem como as composições compostas pelos copolímeros isolados em PEG 35K, apresentaram tamanhos abaixo de 200 nm, evitando com que haja uma prévia captação e eliminação pelo sistema mononuclear fagocitário.

As dermatofitoses dos carnívoros domésticos são infecções fúngicas superficiais, causadas habitualmente por dois gêneros fúngicos: Microsporum sp e Trichophyton sp. Trata-se de uma antropozoonose, com importância na saúde pública Objetivou-se: caracterizar a população de cães e gatos acometidos por dermatofitose atendidos no Serviço de Dermatologia do HOVET /USP num período de 27 meses; determinar a valia do exame histopatológico como metodologia diagnóstica; e comparar a eficácia da griseofulvina e da terbinafina na terapia das dermatofitoses. Foram atendidos 76 animais com diagnóstico de dermatofitose, 47,3% pertenciam à espécie fetina e 52,7% à canina O agente etiológico isolado com maior freqüência em caninos e felinos foi Microsporum canis. Não se observou distribuição sazonal. Os cães de raça definida foram os mais acometidos (75,0%), dentre estes, aqueles da raça Yorkshire Temer (23,3%). Os felinos com e sem definição racial igualmente acometidos, porém os Persas (93,7%) foram os mais acometidos dentre aqueles com plena definição. Observou-se que a maioria dos animais infectados apresentava menos de um ano de idade (65,8%). As lesões mais observadas foram: alopecia, eritema, escamas e crostas. A maioria das lesões apresentava configuração circular e estavam localizadas nas regiões cefálicas, de tronco e de membros. O prurido esteve ausente em 50,0% dos caninos e em 88,8% dos felinos. As lesões dos cães tinham caráter mais inflamatório. O exame histopatológico mostrou-se pouco sensível (28,6%) e com alto número de falsos negativos (71,4%). A griseofulvina (5Omg/kg/dia) foi eficaz em l00,0% dos casos, sem acarretar efeitos colaterais, com média de tempo para cura de 41 dias. Já a terbinafina na dose de cinco mg/kg/dia, apresentou eficácia de 81,8%, sem induzir efeitos colaterais e com êxito terapêutico em 21 dias. Demonstrou-se assim, que a dose de 20 mg/kg/dia demonstrou a mesma eficácia que a dose de cinco, porém, com efeitos colaterais em 16,6% dos animais tratados, com tempo médio para cura de 33 dias. Demonstrou-se que a terbinafina é uma boa alternativa terapêutica, porém, a griseofulvina ainda se constitui na droga de eleição para o tratamento das dermatofitoses de caninos e felinos. / Dermatophytosis in domestic carnivorous are superficial infections caused mainly by two genus of fungus: Microsporum sp and Trichophyton sp. This disease is an anthropozoonosis important for public health. The goals of this study were: characterize the population of cats and dogs with dermatophytosis treated in the Dermatology Service of HOVET FMVZ/USP in a period of 27 months; evaluate the validity of the histopathological exam as a methodology of diagnosis; and compare the efficacy of griseofulvin and terbinafine in the therapy of the dermatophytosis. Seventy six animals (47,3% were felines and 52,7% were canines) were evaluated in this study. The more frequent isolated etiological agent in canines and felines was Microsporum canis. Seasonality was not observed. The dogs with a defined breed were more predisposed (75,0%) and the Yorkshire Terrier dogs had a higher proportion of positive cultures (23,3%). The felines with or without breed definition got the same frequency, however, the Persians (93,7%) were more predisposed among those of pure breed. It was noticed that the majority of infected animals were under one year of age (65,8%). The most observed lesions were: alopecia, crusts, erythema and scales. The majority of the lesions had a circular form and were found in the cephalic, trunk and limb regions. There was no pruritus in 50,0% of the canines and 88,8% of the felines. The lesions were more inflammatory in dogs. The histopathological exam had a low sensitivity (28,6%) and a high number of false negatives (71,4%).Griseofulvin (50 mg/kg/day) was effective in 100,0% of the cases, with no side effects, the average time for cure was 41 days. The terbinafine used at the dosage of 5 mg/kg/day showed an efficacy of 81,3%, no side effects were observed as well and average time for cure was 21 days. The same efficacy using the dosage of 20 mg/kg/day of terbinafine was observed, although side effects were observed in 16,6% of the animals treated with an average time for cure of 33 days. The present study demonstrated that terbinafine is a good therapeutical alternative, although griseofulvin is still the first choice drug for the treatment of dermatophytosis in dogs and cats.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A solubilidade do fÃrmaco em Ãgua à um fator importante para sua eficÃcia. Entretanto, a maioria dos fÃrmacos apresenta baixa solubilidade em Ãgua. Para resolver este problema, copolÃmeros em bloco com propriedades surfactantes tÃm sido bastante investigados. O objetivo deste trabalho à investigar os copolÃmeros F87 (E62P39E62), E43B14E43 e suas misturas 50/50 a 90/10, com proporÃÃo crescente do copolÃmero mais hidrofÃbico (E43B14E43), a sÃrie de diblocos EmBn para carrear o fÃrmaco modelo griseofulvina atravÃs de diferentes mÃtodos de solubilizaÃÃo e estudar a sua liberaÃÃo, bem como o estudo da solubilizaÃÃo dos fÃrmacos quercetina e mangiferina nos copolÃmeros E65G5 e E65G7E65 visando suas aplicaÃÃes no carreamento e liberaÃÃo controlada de fÃrmacos. Utilizou-se a tÃcnica de inversÃo de tubo para o estudo das propriedades geleificantes dos copolÃmeros F87, E43B14E43 e suas misturas 50/50 a 90/10. Para a determinaÃÃo da concentraÃÃo micelar crÃtica (CMC) utilizou-se o mÃtodo de solubilizaÃÃo de corante medida por fluorescÃncia. A solubilidade dos fÃrmacos griseofulvina, quercetina e mangiferina nos sistemas micelares foi medida por espectrofotometria UV-Vis e para os sistemas dos copolÃmeros E65G5 e E65G7E65 utilizou-se a cromatografia lÃquida de alta eficiÃncia (HPLC). Os copolÃmeros puros e os sistemas contendo os fÃrmacos foram caracterizados por tÃcnicas de espectroscopia de absorÃÃo na regiÃo do infravermelho (FT-IR), espectroscopia RAMAN (FT-RAMAN), raios-X, tamanho de partÃcula por espalhamento de luz dinÃmico (Zetasizer), e experimentos de liberaÃÃo in vitro foram realizados para alguns dos sistemas. Os copolÃmeros F87, E43B14E43, suas misturas, os diblocos da sÃrie EmBn e os copolÃmeros E65G5 e E65G7E65 sÃo promissores para administraÃÃo de fÃrmacos hidrofÃbicos, pois apresentaram bons valores de capacidade de solubilizaÃÃo (Scp). Os copolÃmeros E65G5 e E65G7E65 foram os que mais se destacaram na solubilizaÃÃo da quercetina (HPLC): seu sistema micelar aumentou a solubilidade aquosa da quercetina em 264 vezes a 25 ÂC em ambos os copolÃmeros e 118 e 135 vezes a 37ÂC, no dibloco e tribloco, respectivamente, e suas partÃculas apresentaram total eficiÃncia de encapsulaÃÃo da quercetina. Portanto, o dibloco de glicidil (E65G5) à o melhor copolÃmero para encapsulamento de fÃrmaco. / Most drug candidates fail to progress in their formulations due to its low solubility in water. To resolve this issue, block copolymers with surfactant properties have been well investigated. The objective of this study was to investigate the copolymers F87 (E62P39E62), and mixtures thereof E43B14E43 50/50 to 90/10, with increasing proportion of the more hydrophobic copolymer (E43B14E43), the series of diblock EmBn to carry the model drug through different griseofulvin solubilization methods and study their release, and the study of drug solubilization of quercetin and mangiferin E65G5 the copolymers and their applications in order E65G7E65 Entrainment and controlled release of drugs. We used the technique of inversion of the tube for the study of gelling properties of copolymers F87, and mixtures thereof E43B14E43 50/50 to 90/10. To determine the critical micelle concentration (CMC) used the dye solubilization method measured by fluorescence. The solubility of drugs griseofulvin, quercetin and mangiferin in micellar systems was measured by UV-Vis spectrophotometry and systems of copolymers E65G5 E65G7E65 and used the high performance liquid chromatography (HPLC). The pure copolymers and the systems containing the drugs were characterized by infrared spectroscopy (FT-IR), Raman spectroscopy (FT-Raman), X-rays, particle size by dynamic light scattering (Zetasizer), and experiments in vitro release were carried out for some systems. The copolymers F87, E43B14E43, their mixtures, the number of diblock copolymers and EmBn E65G5 E65G7E65 and are promising for administration of hydrophobic drugs, because they showed good solubilising capacity values ​​(Scp). The copolymers were E65G7E65 E65G5 and those who stood out in solubilization of quercetin (HPLC): its micellar system increased the aqueous solubility of quercetin in 253 times at 25  C for both copolymers and 124 and 142 times at 37  C for the diblock and triblock, respectively, and its particles showed complete encapsulation efficiency of quercetin

Submitted by Rafael Vieira (vieira.rafa1986@gmail.com) on 2016-01-06T18:57:51Z No. of bitstreams: 1 dissertacao final rafael.pdf: 11211535 bytes, checksum: e982b9dd12cb7bf43a451db3f5e30076 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-01-06T19:24:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 vieira_r_me_araiq_par.pdf: 1125273 bytes, checksum: 201f41df3c870e0118ce7d37d6eca396 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-06T19:24:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 vieira_r_me_araiq_par.pdf: 1125273 bytes, checksum: 201f41df3c870e0118ce7d37d6eca396 (MD5) Previous issue date: 2015-12-16 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Este trabalho de mestrado tem, como foco principal, analisar o comportamento do fungo Xylaria sp. perante variações físico-químicas, através da abordagem OSMAC (One Strain, Many Compounds). Para realizar tais induções e explorar a variabilidade da rede metabólica deste micro-organismo, um planejamento fatorial foi desenhado visando induzir a variabilidade (ou a potencialização) de metabólitos. Diante de respaldos quimiométricos, induções planejadas foram impostas ao micro-organismo e observou-se variações no perfil químico nos extratos brutos. Somado a isso, técnicas de desreplicação foram usadas a fim de estudar quimicamente as matrizes complexas produzidas por este fungo visando a produção de metabólitos de alto valor agregado e determinou-se condições específicas para produção de moléculas de citocalasina D e de griseofulvina. / This work has as its main focus, analyze the behavior of the fungus Xylaria sp. before physicochemical variations via the OSMAC approach (One Strain, Compounds Many). To achieve such induction and exploit the variability of the metabolic network of this micro-organism, a factorial design was designed to induce variability (or potentiating) metabolites. Before chemometric backrests, planned inductions were imposed on the micro-organism and it was observed variations in the chemical profile in crude extracts. Added to this, dereplication techniques were used to study the chemically complex matrices produced by this fungus aimed at producing high added value and metabolites was determined specific conditions for the production of molecules cytochalasin D and griseofulvin.

Submitted by Izabel Franco (izabel-franco@ufscar.br) on 2016-09-20T13:59:34Z No. of bitstreams: 1 DissAIR.pdf: 2674916 bytes, checksum: ce7235eb0ec52019719941436fc35728 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-21T12:34:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissAIR.pdf: 2674916 bytes, checksum: ce7235eb0ec52019719941436fc35728 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-21T12:34:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissAIR.pdf: 2674916 bytes, checksum: ce7235eb0ec52019719941436fc35728 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-21T12:34:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissAIR.pdf: 2674916 bytes, checksum: ce7235eb0ec52019719941436fc35728 (MD5) Previous issue date: 2015-03-19 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Among the various diseases which attack citrus worldwide, the gummosis is caused by species of the genus Phytophthora. The various species present in the literature, the most severe in Brazil is P. nicotianae. This pathogen produces resistance’s structures in the soil, thus the best control method is the exclusion. There are other ways to preventive, as is the case of the use of synthetic fungicides which help in the combat, however , the widespread use thereof, can favor the emergence of resistant strains to the active ingredient , as well as being damaging to the environment. In this context, one of saprobes fungi (Memnoniella levispora) found in the Brazilian semi -arid region, has received special attention as a biological control agent that proves to be an alternative and effective method. Thus, the objective of this study was to evaluate the effect of the growth of this fungus in solid and liquid, through five different culture media (PD, PDY, PDM, CZA, CC), perform isolation and identification of metabolites from the most suitable means and then submit them to the mycelial growth tests of the P. nicotianae. After a comparative by HPLC-DAD, HPLC-UV and NMR of this media, the CC proved to be the most productive. For showing good results this medium was reproduced on a large scale in liquid medium. After partitioning and fragmentation of the material, the extracts were analyzed and biologically tested against mycelial growth of P. nicotianae, in order to realize a biomonitored study. The fraction of ethyl acetate liquid of the carrot and corn medium, was considerably inhibited the pathogen growth. Therefore, by the technique LC-SPE-NMR along with the other techniques mentioned, it was possible to identify and isolate eight structures of this fraction, which griseofulvina and analogues, 3 of which purports to be unpublished yet. The Griseofulvin was tested and showed about 72% of the inhibition of mycelial growth of Phythophtora, which leads us to research on the antifungal activity of this and other secondary metabolites in the fight against P. nicotianae and other pathogens. / Dentre as várias doenças que atacam os citros em todo o mundo, a gomose, causada por espécies do gênero Phytophthora se encontra entre as mais importantes. Dentre as espécies, a que se destaca é a Phytophtora nicotianae, mais severa aqui no Brasil. Devido ao fato do patógeno produzir estruturas resistentes no solo, a exclusão é o melhor método de controle. Existem outras maneiras preventivas, como é o exemplo do uso de fungicidas sintéticos que auxiliam nesse combate, no entanto, o uso indiscriminado do mesmo, pode favorecer o surgimento de linhagens resistentes ao principio ativo, além de ser prejudicial ao meio ambiente. Neste contexto, um dos fungos sapróbios (Memnoniella levispora) encontrado no semi-árido brasileiro tem recebido atenção especial como agente de controle biológico que demonstra ser um método alternativo e eficaz. Sendo assim, o objetivo deste trabalho consistiu em avaliar o efeito do crescimento do fungo em meio sólido e líquido em cinco diferentes meios de cultivo, realizar isolamento e identificação de metabólitos provenientes do meio mais propício e posteriormente submetê-los a testes do crescimento micelial da P. nicotianae. Para isso, foi feito o crescimento de M. levispora no meios de Batata Dextrose (BD), BD suplementada com 1% de extrato de levedura (BDL), BD suplementado com 1% de extrato de malte (BDM), Czapeck (CZA), e cenoura e milho (CM). Após um comparativo por HPLC-DAD, HPLC-UV e RMN desses extratos, o CM demonstrou ser o mais produtivo. Por apresentar bons resultados este extrato foi reproduzido em escala ampliada em meio líquido. Após partição e fracionamento desse material, os extratos foram analisados e testados biologicamente frente ao crescimento micelial da Phytophtora, afim de se realizar um estudo biomonitorado. O fração acetato de etila do meio líquido de cenoura e milho, foi o que inibiu consideravelmente o crescimento do patógeno. Assim, através da técnica LC-SPE-NMR em conjunto com as demais técnicas citadas, foi possível identificar e isolar 8 metabólitos secundários dessa fração, sendo eles griseofulvina e análogos, dos quais 3 propõe-se ser inéditas. O teste de inibição do crescimento micelial da Phythophtora nicotianae foi refeito e a griseofulvina apresentou resultado satisfatório de 72% de inibição que nos leva à pesquisar sobre a atividade antifúngica desta e dos outros metabólitos secundários no combate à P. nicotianae e a outros patógenos.

As dermatofitoses dos carnívoros domésticos são infecções fúngicas superficiais, causadas habitualmente por dois gêneros fúngicos: Microsporum sp e Trichophyton sp. Trata-se de uma antropozoonose, com importância na saúde pública Objetivou-se: caracterizar a população de cães e gatos acometidos por dermatofitose atendidos no Serviço de Dermatologia do HOVET /USP num período de 27 meses; determinar a valia do exame histopatológico como metodologia diagnóstica; e comparar a eficácia da griseofulvina e da terbinafina na terapia das dermatofitoses. Foram atendidos 76 animais com diagnóstico de dermatofitose, 47,3% pertenciam à espécie fetina e 52,7% à canina O agente etiológico isolado com maior freqüência em caninos e felinos foi Microsporum canis. Não se observou distribuição sazonal. Os cães de raça definida foram os mais acometidos (75,0%), dentre estes, aqueles da raça Yorkshire Temer (23,3%). Os felinos com e sem definição racial igualmente acometidos, porém os Persas (93,7%) foram os mais acometidos dentre aqueles com plena definição. Observou-se que a maioria dos animais infectados apresentava menos de um ano de idade (65,8%). As lesões mais observadas foram: alopecia, eritema, escamas e crostas. A maioria das lesões apresentava configuração circular e estavam localizadas nas regiões cefálicas, de tronco e de membros. O prurido esteve ausente em 50,0% dos caninos e em 88,8% dos felinos. As lesões dos cães tinham caráter mais inflamatório. O exame histopatológico mostrou-se pouco sensível (28,6%) e com alto número de falsos negativos (71,4%). A griseofulvina (5Omg/kg/dia) foi eficaz em l00,0% dos casos, sem acarretar efeitos colaterais, com média de tempo para cura de 41 dias. Já a terbinafina na dose de cinco mg/kg/dia, apresentou eficácia de 81,8%, sem induzir efeitos colaterais e com êxito terapêutico em 21 dias. Demonstrou-se assim, que a dose de 20 mg/kg/dia demonstrou a mesma eficácia que a dose de cinco, porém, com efeitos colaterais em 16,6% dos animais tratados, com tempo médio para cura de 33 dias. Demonstrou-se que a terbinafina é uma boa alternativa terapêutica, porém, a griseofulvina ainda se constitui na droga de eleição para o tratamento das dermatofitoses de caninos e felinos. / Dermatophytosis in domestic carnivorous are superficial infections caused mainly by two genus of fungus: Microsporum sp and Trichophyton sp. This disease is an anthropozoonosis important for public health. The goals of this study were: characterize the population of cats and dogs with dermatophytosis treated in the Dermatology Service of HOVET FMVZ/USP in a period of 27 months; evaluate the validity of the histopathological exam as a methodology of diagnosis; and compare the efficacy of griseofulvin and terbinafine in the therapy of the dermatophytosis. Seventy six animals (47,3% were felines and 52,7% were canines) were evaluated in this study. The more frequent isolated etiological agent in canines and felines was Microsporum canis. Seasonality was not observed. The dogs with a defined breed were more predisposed (75,0%) and the Yorkshire Terrier dogs had a higher proportion of positive cultures (23,3%). The felines with or without breed definition got the same frequency, however, the Persians (93,7%) were more predisposed among those of pure breed. It was noticed that the majority of infected animals were under one year of age (65,8%). The most observed lesions were: alopecia, crusts, erythema and scales. The majority of the lesions had a circular form and were found in the cephalic, trunk and limb regions. There was no pruritus in 50,0% of the canines and 88,8% of the felines. The lesions were more inflammatory in dogs. The histopathological exam had a low sensitivity (28,6%) and a high number of false negatives (71,4%).Griseofulvin (50 mg/kg/day) was effective in 100,0% of the cases, with no side effects, the average time for cure was 41 days. The terbinafine used at the dosage of 5 mg/kg/day showed an efficacy of 81,3%, no side effects were observed as well and average time for cure was 21 days. The same efficacy using the dosage of 20 mg/kg/day of terbinafine was observed, although side effects were observed in 16,6% of the animals treated with an average time for cure of 33 days. The present study demonstrated that terbinafine is a good therapeutical alternative, although griseofulvin is still the first choice drug for the treatment of dermatophytosis in dogs and cats.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / The low solubility of griseofulvin in water (1.4 and 1.95 mg/dL at 25 and 37 ÂC, respectively) is a limiting factor for its administration. Despite of this, micellar solutions prepared with copolymers are being used to increase the solubility of these drugs. In addition, these mixtures of surfactants have low toxicity, are efficient in the dilution process and present high potential as carriers of insoluble drugs. These factors are the main reason for the interest in the research of these copolymers. This project proposes the investigation of the use of copolymers P123 (E21P67E21), E45S8 (denominated S8) and E45S17 (denominated S17) and their mixtures to obtain higher solubility of the drug griseofulvin through the method of direct dilution. The project also aims to investigate of the potential of these systems as a drug carrier model for griseofulvin through the study of cytotoxicity of these carriers through human neutrophil, the study of the gelation properties of the two diblocks S8 and S17 and its mixtures with triblock P123 in the proportion of 50/50 and 30/70. To determine the critical micelle concentration (cmc) the method of dye solubilisation was used to measure the fluorescence. The solubility of the drug griseofulvin in the micellar systems was quantified by UV-Vis spectrophotometer and by 1H NMR. The systems with pure S17 and with encapsulated griseofulvin were characterised by infrared spectroscopy and through x-ray diffraction. Experiments of drug release in vitro were carried out with the best encapsulating systems or carriers. The copolymers S8 and S17 and their mixtures with the P123 showed to be promising for the administration of hydrophobic drugs as they presented low toxicity and excellent values for solubilisation capacity (Scp). The mixtures P50/S8 and P50/S17 at 37 oC were the ones that presented the best results of Scp with equally low values of cmc, therefore showing the efficiency of these micellar systems as carriers of the drug griseofulvin. / A baixa solubilidade da griseofulvina em meio aquoso (1,4 e 1,95 mg/dL a 25 e 37 ÂC, respectivamente) Ã fator limitante para sua administraÃÃo. No entanto, soluÃÃes micelares preparadas com copolÃmeros vÃm sendo utilizadas para aumentar a solubilidade desses fÃrmacos. AlÃm disso, essas misturas de copolÃmeros apresentam baixa toxicidade, eficiÃncia no processo de dissoluÃÃo como tambÃm apresentam elevado potencial como nanocarreadores de fÃrmacos poucos solÃveis, sendo estes fatores determinantes para despertar interesse nas pesquisas com copolÃmeros. Esse trabalho propÃe investigar o uso dos copolÃmeros P123 (E21P67E21), E45S8 (denominado S8) e E45S17 (denominado S17) e suas misturas para serem utilizados como carreadores do fÃrmaco modelo griseofulvina, desenvolvendo estudos de liberaÃÃo, solubilizaÃÃo e citotoxicidade em neutrÃfilo humano, com o objetivo de se obter capacidades mais elevadas de solubilizaÃÃo do fÃrmaco griseofulvina. Utilizou-se a tÃcnica de inversÃo de tubo para o estudo das propriedades geleificantes dos diblocos S8 e S17 e suas misturas com o tribloco P123 nas proporÃÃes 50/50 e 30/70. A mistura P50/S8 foi a que melhor conservou as propriedades termorresponsivas do P123. Os sistemas com o S17 puro e com a griseofulvina encapsulada foram caracterizados por tÃcnicas de espectroscopia de absorÃÃo na regiÃo do infravermelho (FT-IR) e por difraÃÃo de raios-X. Os resultados de FT-IR nÃo apresentaram mudanÃas significativas para S17 e ele encapsulado com a griseofulvina. Entretanto, os resultados de raios-x confirmaram que o fÃrmaco encontra-se encapsulado no sistema polimÃrico na forma amorfa. Experimentos de liberaÃÃo in vitro foram realizados para os melhores sistemas encapsulantes ou carreadores. A mistura P50/S17 foi a que apresentou maior porcentagem de liberaÃÃo do fÃrmaco que foi de 48%. A citotoxicidade foi investigada atravÃs da atividade da LDH em neutrÃfilo humano (5 x 106 cÃlulas/mL). Em geral, os copolÃmeros nÃo mostraram citotoxicidade. A solubilidade do fÃrmaco griseofulvina nos sistemas micelares foi quantificada por espectrofotometria UV-Vis e por RMN de 1H. Para a determinaÃÃo da concentraÃÃo micelar crÃtica (cmc) utilizou-se o mÃtodo de solubilizaÃÃo de corante medida por fluorescÃncia. As misturas P50/S8 e P50/S17 a 37 ÂC foram as que apresentaram melhores resultados de Scp como tambÃm baixos valores de cmc, mostrando, portanto, a eficiÃncia desses sistemas micelares como carreadores do fÃrmaco griseofulvina.