La confirmation d’une hypersensibilité médicamenteuse est importante car la plupart des cas allégués ne sont pas confirmés. Le diagnostic repose sur l’interrogatoire et le bilan allergologique, ce dernier comprenant surtout des tests in vivo. Ces tests ne sont pas dénués de risque. Ce travail se propose de répondre avec une méthodologie originale (pour le domaine de l’hypersensibilité médicamenteuse), à des questions en suspens visant la nécessité, les modalités et l’utilité du bilan allergologique, en prenant principalement mais pas exclusivement le modèle des hypersensibilités aux ß-lactamines. J’ai utilisé plusieurs approches méthodologiques, appliquées à une large base de données d’hypersensibilités médicamenteuses. Dans un premier temps, j’ai exploité les données cliniques rétrospectives afin de construire 2 modèles de diagnostic d’hypersensibilité aux ß-lactamines et j’ai ensuite testé leurs performances diagnostiques sur un échantillon prospectif de patients. Les modèles atteignent globalement une sensibilité de 50%, ce qui est difficilement acceptable, dans un contexte iatrogénique. Secondairement, j’ai réalisé le passage des protocoles de tests de provocation aux ß-lactamines, d’une étape avec paliers purement empiriques, à un protocole basé sur des données issues d’une analyse de survie. Autres 3 articles ont suivi une méthodologie similaire : les patients ayant eu un bilan allergologique négatif pour un médicament donné ont été re-contactés et interrogés au moyen d’un questionnaire. Le service rendu au patient a été calculé par le taux de patients ayant repris (sans réaction) le médicament autorisé (plus de 90% pour 3 classes médicamenteuses analysées). / Most alleged cases of hypersensitivity reactions following drug administration are actually ruled out by drug allergy work up. The diagnosis is based on clinical history and allergy tests, mainly in vivo tests. These tests carry a considerable risk of iatrogeny. The purpose of this thesis was to address some unmet needs regarding the need, technical aspects and utility of the drug allergy work up, using an original methodology applied to the drug hypersensitivity field. It focuses mainly (but not only) on drug hypersensitivity reactions to ß-lactams. I used different statistical methods, applied to a large database, the Drug Allergy and Hypersensitivity Database. First (Article 1), I used retrospective clinical data to build 2 models for ß-lactam hypersensitivity diagnosis. I then tested these models on a prospective sample, in order to analyze their diagnostic performances. The overall sensitivity of the 2 models is around 50%, which is unacceptable in an iatrogenic context. Second (Article 2), I worked on empirical protocols of drug provocation tests and I identified steps for data-driven, evidence-based protocols by means of survival analysis. The Articles 3, 4 and 5 were conceived following a similar methodology: patients with a negative drug allergy work-up for a certain drug were called and questioned on whether they had been exposed to this same drug, following allergy tests. High negative predictive values of these tests, with more than 90% of patients tolerating subsequent administration without any hypersensitivity reaction, were obtained for 3 different drug classes.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La compréhension de la biomécanique des structures articulaires est inhérente à l'amélioration de l'évaluation clinique de l'articulation coxo-fémorale. Cette articulation possède une capsule articulaire qui contient du liquide synovial et composée de ligaments capsulaires. Premièrement, le volume du liquide synovial peut être modifié en présence d'un problème articulaire. La pression intracapsulaire sera donc modifiée par ce changement de volume et par les mouvements articulaires effectués. Deuxièmement, les ligaments capsulaires s’allongent en fonction des différentes amplitudes articulaires. Les six degrés de liberté de mouvement de l'articulation coxo-fémorale rendent plus complexes l'évaluation et l'interprétation des pressions intracapsulaires et des allongements ligamentaires. À ce jour, les informations sur les pressions intracapsulaires et les allongements ligamentaires pendant les mouvements de l'articulation sont incomplètes ou limitées. La première étude visait à présenter les fluctuations des pressions intracapsulaires lors de cinq mouvements classiques au sein des compartiments capsulaire (latéral) et acétabulaire (médial). Latéralement, la pression est liée à l’amplitude articulaire. Médialement, la pression est beaucoup plus réactive aux mouvements. Cette première étude montre une variabilité importante entre les mouvements et les compartiments dans lesquels la pression est évaluée. La deuxième étude visait à rapporter les pressions dans les tests de provocation de flexion-abduction-rotation externe (FABER) et de flexion-adduction-rotation interne (FADIR). Lors du test de FABER, la pression intracapsulaire est négative dans les deux compartiments capsulaires. Pour le test de FADIR, la pression intracapsulaire est très élevée dans le compartiment latéral. Cette augmentation significative pourrait présenter une explication des problèmes de sensibilité et de spécificité du test de FADIR face à des modifications ostéologiques qui sont habituellement évaluées lors de son exécution. La troisième étude visait à présenter les allongements longitudinaux et transversaux du ligament iliofémoral lors de quatre mouvements articulaires soient l’abduction, la rotation externe et interne en extension et l’extension seule. Nos résultats montrent une hétérogénéité importante au sein des deux faisceaux du ligament iliofémoral lors de ces mouvements articulaires. La quatrième étude portait sur les allongements ligamentaires au sein du ligament iliofémoral lors du test de FABER. D’après nos résultats, il est possible d’observer des allongements significativement différents entre les faisceaux médial et latéral du ligament iliofémoral. Le faisceau latéral s’allonge dans sa globalité. L’allongement le plus important est observé dans la portion distale de ce faisceau. Médialement, le faisceau rétrécissait. Au regard de ces différents résultats entre les deux faisceaux, une distinction est nécessaire lors du test de FABER. En fait, ils auront des comportements complètement différents. En conclusion, ces quatre études portent sur l’analyse des pressions intracapsulaires et des allongements ligamentaires lors des mouvements classiques et des tests de provocation. Les différentes études montrent que la pression est dépendante du mouvement et du compartiment dans lequel elle est évaluée. Quant aux allongements, ceux-ci varient en regard du mouvement, de la portion et du faisceau dans lesquels ils sont évalués. Ces résultats soulignent l’importance de prendre en considération ces variations lors de l’évaluation clinique de la hanche. / Understanding tissue and joint biomechanics are inherent to improving the clinical evaluation of the coxofemoral joint. The coxofemoral joint has a joint capsule that contains synovial fluid and is composed of capsular ligaments. Firstly, the volume of synovial fluid can increase in the presence of a joint problem. The intra-articular pressure will therefore be modified by this change in volume and by the joint movements performed. Secondly, the capsular ligaments increase or decrease in length depending on the movement performed. The six degrees of freedom of movement of the coxofemoral joint make the assessment and interpretation of intra-articular pressures and ligament strains more complex. To date, information on intra-articular pressure and ligament strains during joint range of motion are incomplete or limited. The first study intended to present the fluctuations of intra-articular pressures during five classical movements within the capsular (lateral) and acetabular (medial) compartments. Laterally, the pressure is related to joint range of motion. Medially, the pressure is much more reactive. This study shows significant variability between movements and compartments in which the pressure is assessed. The second study aimed to report pressures in the flexion-abduction-external rotation (FABER) and flexion-adduction-internal rotation (FADIR) provocation tests. In the FABER test, the intra-articular pressure was negative in both capsular compartments. For the FADIR test, the intra-articular pressure was very high in the lateral compartment. This significant increase could present an explanation for the sensitivity and specificity problems of the FADIR test in the face of osteological changes. The third study aimed to present the longitudinal and transverse strains of the iliofemoral ligament during four joint movements, namely abduction, external and internal rotation in extension and extension alone. Our results show significant heterogenity within the two bands of the iliofemoral ligament during these joint movements. The fourth study looked at ligament strains within the iliofemoral ligament during the FABER test. According to our results, it is possible to observe significantly different strains between the medial and lateral bands of the iliofemoral ligament. The lateral band increase in length globally. The largest strain was observed in the distal portion of this band. Medially, the band decreases in length. In view of these different results between the two bands, it is important to distinguish them when performing the FABER test as they will have completely different behaviors. In conclusion, these four studies describe the analysis of intra-articular pressures and ligament strains during the classical movement and provocation test. They show that the pressure is dependent on the movement and the compartment in which it is assessed. As for ligament strains, they vary according to the movement, the portion, and the band in which they are evaluated. These results underline the importance of taking these variations into consideration during the clinical evaluation of the hip.

La première partie de la thèse traite de la recherche de biomarqueurs du cancer. Lors de la transcription, il apparaît que certains nucléotides peuvent être remplacés par un autre nucléotide. On s'intéresse alors à la comparaison des probabilités de survenue de ces infidélités de transcription dans des ARNm cancéreux et dans des ARNm sains. Pour cela, une procédure de tests multiples menée sur les positions des séquences de référence de 17 gènes est réalisée via les EST (Expressed Sequence Tag). On constate alors que ces erreurs de transcription sont majoritairement plus fréquentes dans les tissus cancéreux que dans les tissus sains. Ce phénomène conduirait ainsi à la production de protéines dites aberrantes, dont la mesure permettrait par la suite de détecter les patients atteints de formes précoces de cancer. La deuxième partie de la thèse s'attache à l'étude de l'allergie à l'arachide. Afin de diagnostiquer l'allergie à l'arachide et de mesurer la sévérité des symptômes, un TPO (Test de Provocation Orale) est réalisé en clinique. Le protocole consiste à faire ingérer des doses croissantes d'arachide au patient jusqu'à l'apparition de symptômes objectifs. Le TPO pouvant se révéler dangereux pour le patient, des analyses discriminantes de l'allergie à l'arachide, du score du TPO, du score du premier accident et de la dose réactogène sont menées à partir d'un échantillon de 243 patients, recrutés dans deux centres différents, et sur lesquels sont mesurés 6 dosages immunologiques et 30 tests cutanés. Les facteurs issus d'une Analyse Factorielle Multiple sont également utilisés comme prédicteurs. De plus, un algorithme regroupant simultanément en classes des intervalles comprenant les doses réactogènes et sélectionnant des variables explicatives est proposé, afin de mettre ensuite en compétition des règles de classement. La principale conclusion de cette étude est que les mesures de certains anticorps peuvent apporter de l'information sur l'allergie à l'arachide et sa sévérité, en particulier ceux dirigés contre rAra-h1, rAra-h2 et rAra-h3.

Introduction : L’asthme professionnel (AP) est diagnostiqué au Québec avec le test de provocation bronchique spécifique (TPS). Le TPS consiste à exposer le patient à un agent causal suspecté en vue de provoquer une réaction asthmatique. Un TPS négatif est possible quand un agent causal a été omis de l’histoire professionnelle du patient. L’évaluation des expositions professionnelles par une expertise en hygiène en santé du travail est considérée comme une méthode précise, lorsque des données de mesure ne sont pas disponibles. Cependant, l'apport de cette méthode dans le diagnostic de l’AP n'a jamais été examiné dans un contexte clinique. Objectifs : Déterminer l'apport de l'évaluation des expositions professionnelles par une expertise en hygiène du travail dans l'investigation de l'AP. Comparer les expositions professionnelles détectées par un clinicien et par un hygiéniste chez 1) des sujets avec de l’AP prouvé par des TPS positifs, 2) chez des sujets avec des TPS négatifs. Méthodes : Une analyse des expositions potentielles par le clinicien a précédé la réalisation du TPS. Une évaluation des expositions professionnelles a été réalisée par un hygiéniste. L’hygiéniste n’avait pas connaissance du diagnostic du patient. Résultats : 120 sujets (TPS positifs : 67 négatifs :53) ont été enrôlés dans l’étude. L’hygiéniste a identifié l’agent causal dans la très grande majorité des TPS positifs. Dans 33 TPS négatifs, l’hygiéniste a détecté des agents sensibilisants non identifiés par le médecin. Conclusion : L’évaluation des expositions professionnelles par une expertise en hygiène du travail est une méthode pouvant compléter l'évaluation clinique pour la détection d’agents sensibilisants associés à l’AP. L’inclusion de cette approche dans l’évaluation clinique de l’AP aurait comme effet de réduire la survenance d’un diagnostic erroné. / Introduction: Occupational asthma (OA) is diagnosed in the province of Quebec with the specific inhalation challenge (SIC) test. The SIC test consists of exposing the patient to a suspected causal agent in order to induce an asthmatic reaction. When a causal agent has been omitted from the occupational history, the SIC test can be negative. An expert assessment of occupational exposures by an occupational hygienist is considered an accurate method when quantitative measurements are not available. However, its contribution has never been evaluated in the diagnosis of OA. Objective: Evaluate the contribution of an occupational exposure assessment by an expert industrial hygienist to the diagnosis of OA. Compare the occupational exposures detected by an occupational hygienist and a clinician in: 1) OA subjects with a positive SIC, 2) Subjects with a negative SIC. Methods: The clinician assessed the workplace exposures during a routine clinical evaluation preceding the performance of the SIC. An expert assessment of work histories was performed by an occupational hygienist blind to the diagnostic status of the patient. Results: 120 subjects (Positive SIC: 67 Negative SIC: 53) were enrolled in this study. The occupational hygienist detected the causal agent in almost all cases of OA. In 33 negative SIC, the occupational hygienist identified sensitizing agents which were not detected by the clinician. Conclusions: An expert assessment of occupational exposures by an occupational hygienist is a method which could complement the clinical assessment for the detection of sensitizing agents associated with OA. This method could be included in the clinical evaluation of OA in order to decrease the probability of misdiagnosis.