Le but de ce travail était d'étudier le comportement des cristaux de théophylline lors de la déshydratation statique en monocouche dans différentes conditions hygrothermiques et le comportement du même produit lors de la déshydratation séchage en lit agité dans un séchoir par contact sous vide dans des conditions hygrothermiques semblables. Tout d'abord, la forme hydratée et les formes déshydratées de la théophylline ont été identifiées par DSC, ATG et DRXP. Ensuite, des essais gravimétriques statiques à température et humidité relative constantes ont été effectués et les évolutions de teneur en eau au cours du temps ont été enregistrées à des températures de 20 à 80 °C et des humidités relatives de 4 à 50%. Les données à l'équilibre thermodynamique ont été utilisées pour tracer les isothermes de désorption et établir le diagramme de phase solide-solide de la théophylline. Enfin, les cinétiques de déshydratation ont été étudiées. Il a été constaté que la constante de vitesse de déshydratation augmente exponentiellement avec la température et diminue de façon exponentielle avec l'humidité relative. Un modèle semi-empirique permettant la prédiction de l'évolution dans le temps de la teneur en eau du produit pour différentes conditions opératoires a été développé. Dans la seconde partie du travail, il a été d'abord démontré que la SPIR couplée avec la régression PLS permet de suivre en ligne et in situ la composition exacte du mélange des différentes formes de la théophylline (et d'eau) pendant le séchage. Ensuite, l'influence des paramètres de fonctionnement (température et l'activité de l'eau) sur les cinétiques de transformation de l'état solide a été étudiée. Il a été observé que la déshydratation commence d'abord par la formation de la forme anhydre métastable puis, après un temps de latence, continue par la formation de la forme anhydre stable. Il s'est avéré aussi que la température a été le principal facteur contrôlant la vitesse globale du procédé, mais aussi la teneur finale de la forme anhydre stable et de la forme métastable, ceci étant valable pour le séchoir étudié et pour les conditions opératoires considérées. Finalement, un modèle semi-empirique permettant la simulation de l'état du produit (température, teneur en eau, teneur en forme hydratée, anhydre métastable et stable) au cours du temps pour différentes conditions opératoires du séchage (pression dans la cuve et température du fluide caloporteur) a été proposé / The aim of this work was to investigate the dehydration process of a single static layer of theophylline's crystals under different hygrothermal conditions and the dehydration-drying process of a stirred bed of theophylline in a vacuum contact dryer in nearly the same hygrothermal conditions. First of all, the hydrated and dehydrated forms of theophylline were identified using DSC, TGA and PXRD devices. Next, the static gravimetric experiments at constant temperature and relative humidity were carried out and the water content evolutions with time were recorded at temperatures from 20 to 80°C and humidities from 4 to 50%. Then, the thermodynamic equilibrium data were reported as desorption isotherms and solid-solid phase diagrams. Finally, the dehydration kinetics were analyzed. The dehydration rate constant was found to increase exponentially with temperature and to decrease exponentially with relative humidity. A simple semi-empirical model allowing for prediction of the product water content time evolution time for different processing parameters was developed. In the second part of the work, it was first proven that NIRS coupled with PLS regression enabled to monitor inline and in-situ the exact composition of the mixture of different forms of theophylline (and of water) during drying. Second, the influence of operating parameters (temperature and water activity) on the kinetics of solid state transformations was investigated. It was observed that the dehydration begun by the formation of the metastable anhydrate and, after a time delay, continued by the formation of the stable one. It was also pointed out that the temperature was the main process factor controlling not only the overall process rate but also the final contents of the stable and metastable anhydrates, this observation being valid for the considered dryer and for the considered operating conditions. Finally, a semi-empirical model allowing for simulation of the product state (temperature, hydrate content, metastable and stable anhydrate contents and water content) time evolution for different processing parameters (pressure in the vessel and temperature of the heating fluid) was proposed

L’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se classent au premier rang parmi les maladies respiratoires les plus fréquentes au Québec. Une mauvaise maîtrise de l’asthme et de la MPOC entraîne d’importantes répercussions sur la santé et la qualité de vie des patients et sur les coûts associés au système de santé canadien, dues à de fréquentes consultations médicales, des visites à l’urgence, des hospitalisations et des décès précoces. Il est donc très important d’évaluer l’usage optimal des médicaments dans le traitement de ces maladies afin de réduire la morbidité et la mortalité Cette thèse vise à comparer dans un premier temps l’efficacité des médicaments en situation réelle dans le traitement de la MPOC sur le taux d’exacerbations et la mortalité puisque les études observationnelles publiées à ce sujet comportaient des biais majeurs dus à une mauvaise mesure de l’exposition au traitement. Ainsi, dans le cadre de cette thèse, deux banques de données administratives québécoises ont été appariées pour créer une cohorte de 36 492 patients âgés de 50 ans ou plus atteints de MPOC (1995-1999) Dans cette cohorte, la théophylline diminuait davantage les exacerbations que les β2-agonistes à longue durée d’action (BALA, RR = 0,89; IC 95 % : 0,84-0,95), mais elle était moins efficace en situation réelle que les corticostéroïdes inhalés (CSI, RR = 1,07; IC 95 % : 1,04-1,10). Un devis cas-témoins niché dans cette cohorte a permis de vérifier que les CSI seuls ou combinés avec un BALA étaient plus efficients pour réduire la mortalité comparativement aux BALA seuls (RR = 0,69; IC 95 % : 0,53-0,88 et RR = 0,73; IC 95 % : 0,56-0,96, respectivement). L’efficacité des CSI dans le traitement de l’asthme pour réduire les exacerbations et la mortalité n’est plus à prouver, cependant la non-adhésion et la non-persistance aux CSI sont grandement problématiques. À notre connaissance, aucune étude n’a évalué l’impact du type d’assurance médicaments sur l'adhésion et la persistance des Québécois aux CSI en raison de l’absence des personnes qui ont une assurance médicaments privée dans la banque de données des services pharmaceutiques de la Régie de l’assurance maladie du Québec. Afin de combler ce manque, une des parties intégrantes de cette thèse a été de développer le registre reMed. Par la suite, une cohorte d’utilisateurs de CSI âgés de 20 à 64 ans a été sélectionnée à partir de reMed (2008-2010) et ces sujets ont été appariés à des utilisateurs de CSI sélectionnés à partir de la banque de données des services pharmaceutiques de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). Les résultats de cette dernière étude indiquent que même si l’adhésion était faible dans les deux cohortes, les patients ayant une assurance médicaments privée étaient moins adhérant que les patients couverts par l’assurance médicaments publique de la RAMQ (différence moyenne d’adhésion de -9,7 %; IC 95 % : -13,2 % à -6,5 %). De plus, ces patients couverts par une assurance médicaments privée étaient aussi 52 % plus susceptibles d'arrêter leur traitement de CSI au cours d’une année (HR = 1,52; IC 95 % : 1,16-2,00). En conclusion, selon les travaux de cette thèse, la théophylline peut être considérée comme une thérapie efficace en situation réelle pour prévenir les exacerbations aiguës de la MPOC d’autant plus qu’elle est moins dispendieuse que les traitements en inhalations et que sa formulation orale procurerait, selon la littérature, une meilleure adhésion que les médicaments en inhalation. Quant aux CSI, ils ont un rôle important dans le traitement de l’asthme, mais aussi dans le traitement de la MPOC, puisque selon les résultats de cette thèse, ils procureraient une plus grande diminution du risque d’exacerbations aiguës de la MPOC et de la mortalité par rapport aux autres traitements. Par contre, il a aussi été démontré que l'adhésion et la persistance aux CSI étaient très faibles, particulièrement dans le traitement de l’asthme. Le type d’assurance médicaments serait un facteur déterminant de l’adhésion et de la persistance aux CSI. D’autres études seront nécessaires pour évaluer si les différences d’adhésion et de persistance observées dans cette étude se traduisent par des différences sur l’utilisation et les coûts des soins de santé. De plus, il sera nécessaire d’étudier si les différences observées se limitent aux CSI ou si le type d’assurance médicaments a impact sur la prise d’autres médicaments indiqués dans le traitement des maladies chroniques. / Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are the most prevalent respiratory diseases in Quebec. Poor control of asthma and COPD has a significant economic impact on the health care system, but also on patient’s quality of life, due to frequent medical visits, emergency department visits, hospitalizations and early death. Therefore, it is very important to assess the optimal usage of medications in the treatment of these diseases in order to reduce morbidity and mortality. The first aim of the present thesis was to compare the effectiveness of medications in the treatment of COPD on the rate of exacerbations and mortality because observational studies published on this subject included major bias due to inaccuracy in the treatment exposure measurement. Thus, in the context of this thesis, two Québec administrative databases were matched to select a cohort of 36 492 COPD patients aged 50 years or older (1995-1999). In this cohort, the rate of exacerbations was lower among theophylline users than long-acting β2-agonists (LABA) users (RR = 0.89, 95% CI: 0.84 -0.95), but theophylline was less effective than inhaled corticosteroids (ICS, RR=1.07, 95% CI: 1.04 -1.10). From this cohort, a nested case-control found that ICS alone or in combination with LABA were more effective in reducing mortality compared with LABA alone (RR = 0.69, 95% CI: 0.53-0.88 and RR = 0.73, 95% CI: 0.56 to 0.96, respectively). The efficacy of ICS in the treatment of asthma to reduce exacerbations and mortality is well proven, however, non-adherence and non-persistence with ICS are highly problematic. To our knowledge, no study has evaluated the impact of the type of drug plan insurance on the adherence and persistence with ICS among Quebecers due to the lack of information on prescribed medications for people with private drug insurance in the Régie de l' assurance maladie du Québec (RAMQ) pharmaceutical database. In order to circumvent the lack, the reMed registry was developed as part of this thesis. Thereafter, a cohort users of ICS aged between 20-64 years was selected from reMed (2008-2010) and then matched to users of ICS selected from the RAMQ pharmaceutical database. The results of this study suggest that although adherence was low in both cohorts, patients privately insured were less adherent than patients publicly with the RAMQ (mean difference of adherence -9.7%; 95% CI: -13% to -6.5%). Moreover, patients privately insured were also found to be 52% more likely to stop their ICS during the first year (HR = 1.52; 95% CI: 1.16 to 2.00). In conclusion, based on the work of this thesis, theophylline may be considered as an effective therapy to prevent acute COPD exacerbations. Furthermore, theophyllines are less expensive than inhaled medications and its oral formulation would provide, according to the literature, better adhesion than inhaled medications. ICS are important in the treatment of asthma, but also in the treatment of COPD, since according to the results of this thesis, they would provide a greater reduction on the rate of acute COPD exacerbations and mortality compared to other treatments. However, it was also demonstrated that adherence and persistence with ICS were very low in the treatment of asthma particularly. The type of drug insurance plan is a determinant of adherence and persistence with ICS. Further studies are needed to assess whether differences in adherence and persistence observed in this study result in differences in the use of health services and health care costs. In addition, it will be necessary to investigate whether the observed differences are limited to ICS or if the type of drug insurance has an impact on medications for other chronic diseases.