La mémoire de reconnaissance nous permet à la fois de détecter rapidement un stimulus précédemment perçu (familiarité), et de récupérer des informations relatives au contexte de notre rencontre avec ce stimulus (recollection). Les modèles neuro-anatomiques d'Aggleton et Brown (1999) puis d'Aggleton et al. (2011) postulent que le noyau antérieur (NA) du thalamus et le tractus mamillo-thalamique (TMT) du fait de leurs connexions avec l'hippocampe font partie du circuit de la recollection tandis que le noyau dorso-médian (DM) participerait à la familiarité en raison de ses connexions avec le cortex périrhinal. Dans cette thèse nous avons testé cette hypothèse d'indépendance. 12 patients avec un infarctus thalamique gauche ont été recrutés ainsi qu'un groupe de sujets contrôles appariés. Tous les participants ont été soumis à un bilan neuropsychologique, à trois tâches expérimentales de mémoire de reconnaissance et à un examen d'IRM morphologique et d'IRM fonctionnelle de repos. Selon les tâches nous avons estimé la contribution de la recollection et de la familiarité à la réponse sur la base de la verbalisation de la source, du degré de confiance dans la réponse ou de la catégorisation des réponses. Les lésions thalamiques ont été quantifiées et localisées automatiquement grâce à une nouvelle approche méthodologique que nous avons développée. Le profil neuropsychologique des patients a mis en évidence une amnésie antérograde verbale et un trouble exécutif modéré (Etude 1). Les lésions atteignaient principalement le DM alors que le NA était intact chez tous. Le TMT était lésé chez les 7 patients les plus amnésiques (Etudes 1 et 2). La recollection était altérée chez les patients quelle que soit la tâche alors que la familiarité était préservée. De plus l'indice de recollection corrélait avec la lésion du DM (Etude 2). Enfin, des corrélations ont été trouvées dans l'étude en connectivité fonctionnelle entre la disconnexion thalamo-frontale et la recollection (Etude 3). En somme, ces résultats signifient i\ qu'une lésion du NA n'est pas nécessaire pour causer une amnésie ii\ qu'une lésion du DM est suffisante pour causer un défaut de recollection mais pas nécessaire pour atteindre la familiarité iii\ qu'une lésion du TMT prédit une amnésie sévère, enfin iv\ que le réseau reliant fonctionnellement le DM au cortex préfrontal semble être impliqué dans l'expérience subjective de la mémoire de reconnaissance plutôt que dans ses contenus. Ils suggèrent de plus que le modèle d'Aggleton et al (2011) devrait être révisé en ce qui concerne la relation familiarité / DM. / Recognition memory allows determining whether a stimulus has been previously encountered based on either a rapid detection process (familiarity) or a longer retrieval of the context associated with the stimulus (recollection). Aggleton and Brown's model (1999) and Aggleton and colleagues (2011) postulated that recollection and familiarity are anatomically and functionally independent. They hypothesized that the anterior nucleus (AN) / mamillothalamic tract (MTT) complex of the thalamus would be critical for recollection due to its connections with the hippocampus. The Mediodorsal (MD) nucleus would support familiarity owing to its links with the perirhinal cortex. In this thesis we tested this independence hypothesis. The 12 subjects with a pure left thalamic infarction were included along with a healthy matched control group. Every subject underwent a neuropsychological assessment, three experimental verbal recognition memory tasks, a high-resolution structural volumetric MRI scan and resting state functional imaging. Recollection and familiarity estimations were derived from subjective reports or responses categorization. We specifically developed the methods used to automatically analyse the volume and localization of the lesions. Patients performed worse than controls on verbal memory and to a lesser extent on executive tasks (Study 1). Most of the lesions were located in the MD while no lesion of the AN was found. The seven patients exhibiting MTT damage had the lowest memory performance (Studies 1 and 2). Recollection was lower in patients than in controls in all the three tasks whereas familiarity was systematically normal. In addition we found a significant correlation between the recollection index and the DM damage, suggesting that DM is directly involved in recollection (Article 2). Finally the functional connectivity results showed a correlation between recollection and a pattern of thalamofrontal disconnection in the patients, helping to understand the DM-recollection relationship. Overall, the findings of the different studies mean that i\ AN damage is rare and is not necessary to cause an amnesia, ii\ MD damage is sufficient to cause a recollection impairment but not necessary to impair familiarity, iii\ MTT damage predicts the severity of the amnesia, iv\ the network linking functionally the MD with the prefrontal cortex seems to be involved in the subjective experience associated with recognition memory.

Trois états de vigilance, caractérisés par une activité cérébrale spécifique, sont habituellement décrits chez l'Homme: la veille, le sommeil lent et le sommeil paradoxal. Cependant, certaines situations cliniques comme les parasomnies ou l'inertie de sommeil, ainsi que des travaux expérimentaux récents chez l'animal et chez l'homme, suggèrent la possibilité d'états intermédiaires ou transitionnels. L'étude des micro- éveils apparait pertinente pour appréhender les phénomènes de transition entre états de vigilance. Pour caractériser les micro-éveils chez l'Homme, nous avons enregistré l'activité EEG au cours de micro-éveils "spontanés" ou déclenchés par des stimulations nociceptives, en sommeil lent et en sommeil paradoxal, chez 8 patients épileptiques pharmaco-résistants bénéficiant d'un bilan pré-chirurgical invasif stéréo-électro- encéphalographique. Les puissances spectrales dans différentes bandes de fréquence au cours des micro-éveils ont été comparées à celles déterminées sur le signal précèdant le micro-éveil. Le thalamus (pulvinar médian), le cortex sensorimoteur primaire et plusieurs aires corticales associatives ont été étudiés. Nous avons observé 1) une grande reproductibilité intra et interindividuelle des modifications d'activité EEG associées aux micro-éveils dans le thalamus, et qui correspondent à un état intermédiaire entre la veille et le sommeil. 2) une importante hétérogénéité des modes d'activation corticale au cours des micro-éveils, quand bien même l'activation sous- corticale est stéréotypée. Différents facteurs participent à cette variabilité : le cortex considéré, le stade de sommeil au cours duquel le micro-éveil survient, la nature du stimulus à l'origine du micro-éveil, ou encore des phénomènes homéostatiques. 3) que la composition spectrale du signal au cours des micro-éveils dansle cortex était différente de l'état de veille, ce qui situe les micro-éveils hors du spectre des états de vigilance classiquement différenciés et constitue un argument en faveur du fait que la transition entre le sommeil et la veille au niveau cortical ne se fait pas de façon abrupte et binaire. Ainsi, les micro-éveils apparaissent comme des états d'activation cérébrale régulés au moins en partie localement par des mécanismes impliqués dans la gestion d'une double nécessité théoriquement contradictoire : permettre au dormeur de réagir à des stimulations pertinentes, tout en préservant la continuité du sommeil / Wakefulness, non rapid eye movement (NREM) and rapid eye movement (REM) sleep are characterized by specific brain activities. However, recent experimental findings as well as various clinical conditions (parasomnia, sleep inertia) have revealed the presence of transitional states. Brief intrusions of wakefulness into sleep, namely arousals, appear as relevant phenomena to characterize how brain commutes from sleep to wakefulness. Using intra-cerebral recordings in 8 drug-resistant epileptic patients we analyzed electroencephalographic (EEG) activity during spontaneous or nociceptive-induced arousals in NREM and REM sleep. Wavelet spectral analyses were performed to compare EEG signals during arousals, sleep and wakefulness, simultaneously in the thalamus, and primary, associative or high order cortical areas. We observed that: 1) thalamic activity during arousals is stereotyped and its spectral composition corresponds to a state in-between wakefulness and sleep 2) patterns of cortical activity during arousals are heterogeneous, their manifold spectral composition being related to several factors such as sleep stages, cortical areas, arousal modality ("spontaneous" vs nociceptive-induced) and homeostasis; 3) spectral compositions of EEG signals during arousal and wakefulness differ from each other. Thus, stereotyped arousals at the thalamic level seem to be associated with different patterns of cortical arousals due to various regulation factors. These results suggest that human cortex does not shift from sleep to wake in an abrupt binary way. Arousals may be considered more as different states of the brain than as "short awakenings". This phenomenon may reflect the mechanisms involved in the compromise needed to be found between two main contradictory functional necessities, preserving the continuity of sleep and maintaining the possibility to react

Le thalamus, via les neurones glutamatergiques thalamocorticaux (TC), est le dernier relai dans le cheminement des informations de la périphérie vers le cortex. Le réseau intrathalamique repose sur les interactions entre ces neurones TC et des neurones GABAergiques regroupés dans le Noyau Réticulé Thalamique (NRT). Ces deux types de neurones contribuent au traitement des informations issues de la périphérie et à la genèse des activités oscillantes pendant le sommeil. Pendant les phases de sommeil à ondes lentes les neurones TC et NRT émettent de manière périodique et synchrone des bouffées de potentiels d'action à haute fréquence associées à de forts influx de calcium dus à l'activation des canaux calciques de type T. Au cours de ma thèse, j'ai cherché à déterminer si ces activités étaient susceptibles de modifier la force synaptique. En utilisant un protocole d'induction mimant l'excitabilité des neurones thalamiques durant le sommeil à ondes lentes, j'ai mis en évidence une dépression à long terme (LTD) de la synapse GABAergique entre les neurones NRT et TC. J'ai montré que cette LTD était d'origine post-synaptique et nécessitait en synergie 1) l'activation des récepteurs GABAA présents à la synapse, 2) une forte entrée de calcium dans les neurones TC spécifiquement par les canaux calciques de type T, 3) l'activation des récepteurs métabotropiques du glutamate. L'exigence d'une entrée massive de calcium par les canaux calciques de type T suggère que seules les activités thalamocorticales associées au sommeil à ondes lentes sont susceptibles de déclencher cette LTD. / Thalamocortical (TC) glutamatergic neurons from the thalamus are the last relay in the flow of information from the periphery to the cortex. Intrathalamic network is based on the interactions between these TC neurons and the GABAergic neurons located in the Thalamic Reticularis Nucleus (TRN). These two types of neurons contribute to the processing of information arising from the periphery and to the generation of oscillatory activities during sleep. During slow-waves-sleep, NRT and TC neurons discharge rhythmically and synchronously high frequency bursts of action potentials associated with calcium influx occurring through T-type calcium channels. During my thesis, I sought to determine whether these activities were capable of changing synaptic strength. Using an induction protocol mimicking the excitability of thalamic neurons during slow-wave sleep, I highlighted a long-term depression (LTD) of the synapse between NRT GABAergic neurons and TC neurons. I showed that LTD induction had a postsynaptic origin and required synergistically 1) the synaptic activation of GABAA receptors, 2) a high calcium entry in TC neurons specifically through T-type calcium channels 3) the activation of metabotropic glutamate receptors. The requirement of calcium influx through the T-type calcium channels suggests that only thalamocortical activities associated with slow wave sleep may trigger this LTD.

La douleur chronique est une pathologie invalidante de longue durée notamment caractériséepar trois symptômes : l’allodynie (un stimulus non douloureux est perçu comme douloureux),l’hyperalgésie (un stimulus douloureux est perçu comme encore plus douloureux) et desdouleurs ambulatoires. Quand cette douleur est due à une lésion ou une dysfonction du systèmenerveux on parle de douleur neuropathique. Chez les patients et les modèles animaux dedouleurs neuropathiques, les études ont montré que les neurones thalamiques étaienthyperexcitables. Les cellules gliales, astrocytes et microglies, sont des partenaires synaptiquesimpliqués dans la transmission et la plasticité synaptique et pourraient être impliqués dans cephénomène. En effet, ces cellules peuvent modifier leur phénotype lorsque le système nerveuxest affecté, elles sont réactives : leur morphologie est hypertrophiée, l’expression d’ARNm et deprotéines comme iba-1 (ionized binding-adaptor molecule 1) et CD11b/c (cluster ofdifferentiation 11b/c) pour les cellules microgliales et GFAP (glial fibrillary acidic protein) etS100β (S100 calcium binding protein β) pour les cellules astrocytaires est augmentée. Ellespeuvent également libérer des molécules pro-inflammatoires. Tout ceci pourrait générer ouamplifier l’hyperexcitabilité des neurones présents dans le thalamus.Mon travail de thèse a consisté en l’étude des astrocytes et de la microglie thalamique dans lemodèle de douleurs neuropathiques de ligature des nerfs spinaux L5-L6 du nerf sciatique (spinalnerve ligation, SNL). Les symptômes d’allodynie et d’hyperalgésie mécaniques ont étécaractérisés par le test des filaments de von Frey et les douleurs ambulatoires par le test dedistribution pondéral dynamique. L’expression des ARNm de marqueurs gliaux a été étudiée parune approche de qRT-PCR sur des prélèvements thalamiques et sur des noyaux thalamiquesobtenus par microdissection au laser. L’expression neurochimique des marqueurs iba-1,CD11b/c, Cathepsine S, GFAP et S100β a été étudié par immunohistofluorescence en quantifiantle nombre de cellules immunopositives et la surface occupée par les marqueurs. Toutes cesexpériences ont été réalisées à J14 et J28 après la chirurgie.A J14, les animaux SNL développent des symptômes d’allodynie et d’hyperalgésie mécaniqueainsi que des douleurs ambulatoires. Chez ces animaux, les cellules microgliales thalamiquesprésentent des signes de réactivité avec l’augmentation de l’expression des ARNm desmarqueurs CTSS et CX3CR1, le récepteur de la fractalkine, marqueurs connus pour leursimplications dans l’hyperexcitabilité neuronale spinale en conditions de douleursneuropathiques. De plus, l’expression neurochimique des marqueurs gliaux étudiés est diminuéece qui se traduit notamment par une diminution du nombre de cellules immunopositives pources marqueurs chez les animaux SNL. A J28, les symptômes douloureux sont maintenus. De plus,la réactivité microgliale décelée à J14 par qRT-PCR est toujours présente avec l’augmentation del’expression de l’ARNm codant pour la fractalkine (CX3CL1), partenaire de la voieCTSS/CX3CR1/CX3CL1. La diminution de l’expression neurochimique thalamique desmarqueurs gliaux chez les animaux SNL était transitoire et n’est plus présente à J28. Enrevanche, des signes de réactivité astrocytaire thalamique ont été mis en évidence chez lesanimaux SNL.Ainsi, ce travail dévoile une ambivalence au niveau des altérations de la glie thalamique dans cemodèle SNL: une diminution précoce de l’expression des marqueurs gliaux thalamiques suivied’une réactivité astrocytaire plus tardive concomitante à des signes de réactivité microgliale. Denombreuses expériences sont encore nécessaires pour appréhender l’impact de cetteambivalence gliale thalamique inédite dans un contexte de douleur neuropathique. / Chronic pain is an incapacitating and long lasting pathology mainly characterized by threesymptoms: allodynia (a non painful stimulus is perceived as painful), hyperalgesia (a painfulstimulus is perceived as more painful) and ambulatory pains. When chronic pain is due to alesion or dysfunction of nervous system it is called neuropathic pain. In both patients and animalmodels of neuropathic pain, researchers found that thalamic neurons are hyperexcitable. Glialcells, astrocytes and microglia, are strong synaptic partners involved in synaptic transmissionand plasticity and therefore could be involved in this phenomenon. Indeed, these cells canmodify their phenotype when nervous system is damaged. They become reactive: theirmorphology is hypertrophied, mRNA and protein expression of iba-1 (ionized binding-adaptormolecule 1) and CD11b/c (cluster of differentiation 11b/c) for microglia and GFAP (glialfibrillary acidic protein) and S100β (S100 calcium binding protein β) for astrocytes is increased.They could also release pro-inflammatory molecules. All of these could contribute to generate oramplify the thalamic neuronal hyperexcitability.In my PhD work I studied thalamic astrocytes and microglia in a rat neuropathic pain model ofL5-L6 spinal nerves ligation (SNL). Mechanical allodynia and hyperalgesia were characterizedwith von Frey filament test and ambulatory pain with dynamic weight bearing apparatus. mRNAexpression of glial markers were studied with qRT-PCR technique on thalamic punches andlaser-microdissected nuclei. Neurochemical expressions of iba-1, CD11b/c, cathepsin S, GFAPand S100β markers were quantified using an immunohistofluorescence approach to count thenumber of immunopositive cells and surface stained by these markers. All these experimentswere done at D14 and D28 after surgery.At D14, SNL animals develop mechanical allodynia and hyperalgesia as well as ambulatory pain..For these animals, thalamic microglial cells showed signs of reactivity with the increase mRNAexpression of CTSS and CX3CR1, fractalkine receptor, well known markers involved in spinalneuronal hyperexcitability under neuropathic pain conditions. In addition, the number ofimmunopositive cells for the glial markers is decreased in SNL animals. At D28, the neuropathicpain symptoms are still present. Furthermore, thalamic microglial reactivity found at D14 withqRT-PCRm method is still present with the increased mRNA expression of fractalkine (CX3CL1),partner of CTSS/CX3CR1/CX3CL1 pathway. The decreased neurochemical expression of glialmarkers found at D14 was transient as I didn’t find this result at D28. However, thalamicastrocytic reactivity was found at D28 in SNL animals.So, this work reveal a new glial process at thalamic level in this SNL model of neuropathic pain :an early decreased expression of glial markers and then a later thalamic astrocytic reactivityconcomitant with signs of thalamic microglial reactivity. Numerous studies are required toexplore the role of such novel ambivalent glial alterations in the context of neuropathic pain.

Für das zielgerichtete Verhalten des Menschen ist ein funktionierendes Handlungsüberwachungssystem eine wichtige Voraussetzung. Somit können Fehlhandlungen registriert und verarbeitet werden, um dann anschließend das Verhalten an die entsprechende Situation besser anzupassen. Ein wichtiges neuroanatomisches Korrelat dieses Handlungsüberwachungssystems ist der anteriore Anteil des mittleren cingulären Cortex (anterior midcingulate cortex, aMCC), der in der Funktion der Fehlerverarbeitung eng mit den Basalganglien und dem lateralen präfrontalen Cortex verknüpft ist. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung des Thalamus im Netzwerk der Fehlerverarbeitung genauer untersucht. Es konnte mittels diffusionsgewichteter Traktografie bei 16 gesunden Probanden gezeigt werden, dass speziell der Nucleus ventralis anterior (VA) und der Nucleus ventralis lateralis anterior (VLa) quantitativ stärkere Faserverbindungen mit dem aMCC aufweisen, als die restlichen Thalamuskerne. Desweiteren zeigten 15 Patienten mit Läsionen im Thalamus im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe im Eriksen Flanker Task fehlerspezifische Verhaltensunterschiede. Obwohl die Fehlerrate zwischen diesen Patienten und den Kontrollprobanden nahezu identisch war, konnten die Patienten ihre Fehler als solche signifikant schlechter detektieren und ihr Verhalten nach einem Fehler daher auch schlechter anpassen. Die EEG Daten zeigten für die Patientengruppe eine in der Amplitude signifikant verminderte error-related negativity (ERN – ein ereignis-korreliertes Hirnpotential, ausgelöst durch Fehlhandlungen, z.B. in Flankierreizaufgaben) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei 6 Patienten mit Läsionen der VA und VLa Kerngruppe war die ERN nahezu komplett erloschen, wohingegen bei den 9 Patienten, deren Läsionen nicht VA und VLa betrafen, die ERN lediglich vermindert war. / Performance monitoring is an essential prerequisite of successful goal-directed behavior. Research of the last two decades implicates the anterior midcingulate cortex (aMCC) in the human medial frontal cortex and frontostriatal basal ganglia circuits in this function. Here, we addressed the function of the thalamus in detecting errors and adjusting behavior accordingly. Using diffusion-based tractography we found that, among the thalamic nuclei, the ventral anterior and ventral lateral anterior nuclei (VA, VLa) have the relatively strongest connectivity with the RCZ. Patients with focal thalamic lesions showed diminished error-related negativity, behavioral error detection, and post-error adjustments. When the lesions specifically affected the thalamic VA/VLa nuclei these effects were significantly pronounced, which was reflected by complete absence of the error-related negativity. These results reveal that the thalamus, particularly its VA/VLa region, is a necessary constituent of the performance-monitoring network, anatomically well connected and functionally closely interacting with the aMCC.

Die Fähigkeit, eine interne Repräsentation der Außenwelt zu schaffen, ist ein grundlegender Aspekt, der alle lebenden Organismen höherer Ordnung verbindet und ihr Überleben sichert. Bei diesem Prozess kodiert der Thalamus sensorische Informationen, die er von der sensorischen Peripherie erhält, und leitet sie zur weiteren Verarbeitung an kortikale Zentren weiter. Dieses Wissen beruht auf der Untersuchung der Verarbeitung der meisten Sinnesmodalitäten. Die physiologische Funktion des Thalamus bei der Verarbeitung nicht schmerzhafter Temperaturen und dessen Wahrnehmungsrelevanz sind jedoch nach wie vor wenig untersucht, da der Schwerpunkt bereits veröffentlichter Arbeiten oft auf der homöostatischen Regulierung der Körpertemperatur und der Verarbeitung schmerzhafter Temperaturen lag. Darüber hinaus konzentrierten sich diese Studien in der Regel auf die Identifizierung eines zentralen thalamischen Verarbeitungszentrums und ließen außer Acht, dass Temperatur parallel von verschiedenen thalamischen Kernen verarbeitet wird. Die vorliegende Studie versucht, diese Einschränkungen zu überwinden, indem sie eine detaillierte und groß angelegte Untersuchung der Thalamus spezifischen thermischen Verarbeitung, der Konnektivität zu kortikalen Bereichen und des Einflusses auf das Verhalten der drei somatosensorisch assoziierten Thalamuskerne vornimmt. Diese beispiellose Untersuchung der Temperaturverarbeitung im Thalamus hat eine vielschichtige thermische Darstellung mit ortsspezifischen Unterschieden in der Temperaturkodierung und der Konnektivität mit temperaturempfindlichen kortikalen Regionen aufgedeckt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass der Thalamus für die Temperaturwahrnehmung von wesentlicher Bedeutung ist, was die Relevanz des Thalamus bei der Verarbeitung von Temperatur unterstreicht. / The capability to create an internal representation of the external world is a fundamental aspect that unites all living higher-order organisms and ensures their survival. In this process, the thalamus encodes sensory information, which it receives from the sensory periphery and relays to cortical centers for subsequent processing. This knowledge is built upon the investigation of the processing of most sensory modalities. However, the physiological thalamic function in processing innocuous temperature and its perceptual relevance remains elusive due to a focus on the homeostatic regulation of body temperature as well as the processing of painful temperatures of already published work. In addition, these studies usually focused on identifying a central thalamic processing hub and failed to recognize that temperature is processed in a parallel manner by various thalamic nuclei. This study will attempt to overcome these limitations by undertaking a detailed and large-scale exploration of thermal processing, connectivity to cortical areas, and the influence on the behavior of three somatosensory-associated thalamic nuclei. This unprecedented study of thermal processing in the thalamus has uncovered a multi-faceted thermal representation with location-specific differences in temperature encoding and connectivity with temperature-sensitive cortical regions. Moreover, it is demonstrated that the thalamus is essential for temperature perception, which emphasizes the relevant roles of multiple thalamic nuclei in the physiological processing of temperature and perception.

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The basal ganglia are a collection of sub-cortical nuclei involved in the execution of a range of motor and cognitive behaviours. The striatum is the input nucleus of the basal ganglia, receiving major excitatory innervation from the cerebral cortex and intralaminar thalamic nuclei. The main target of these two pathways are the principal striatal neurons, the medium-sized spiny neurons (MSNs), which are subdivided based on their axonal targets and the expression of molecular markers. Direct pathway neurons project to the output nuclei of the basal ganglia and express the D, dopamine receptor subtype, whereas indirect pathway MSNs project to the output nuclei via the globus pallidus, and express the D2 receptor. The striatum also contains interneurons that are essential in processing information within striatum; the cholinergic interneuron is of particular interest due to its role in reward-related behaviour. The aim of this study was to examine the cortical and thalamic innervation of subtypes of striatal neurons. To examine whether the cortical or thalamic afferents selectively innervate direct or indirect pathway neurons, transgenic mice expressing GFP under either the D, or D2 receptor promoter were used. Striatal sections from these mice were immunostained to reveal the GFP and selective markers of the cortical and thalamic afferents, VGluTI and VGluT2, respectively. A quantitative electron microscopic examination ofsynaptic connectivity was carried out. The results indicate that there is no selectivity of either the cortical or thalamic pathway for D, or D2 expressing MSNs. Thus both direct and indirect pathway MSNs are involved in the processing of both cortical and thalamic information The cortical and thalamic innervation to cholinergic interneurons was also examined. Stimulation of cortex and thalamus in vivo in anaesthetised rats resulted in short-latency excitatory responses in identified cholinergic interneurons, indicative of monosynaptic connections. After recording, cholinergic interneurons were filled with neurobiotin. The synaptic innervation from cortex and thalamus was then examined in two individual, electrophysiologically characterised, and neurochemically identified cholinergic interneurons. One neuron received input from both cortex and thalamus, whereas the other neuron received input from the thalamus only. These results provide anatomical and physiological data illustrating how the excitatory inputs to striatum innervate cholinergic interneurons.

A hallmark of intelligence in humans and other animals is the ability to engage in complex behaviors geared towards achieving far-removed goals. Such behavior relies on a set of diverse and sophisticated mental processes that are collectively referred to as cognitive or executive in nature. The prefrontal cortex (PFC) has long been considered the primary neural locus for such processes. From humans down to rodents, damage to the PFC has been shown to impair cognition and executive function. In neuropsychiatric disorders such as schizophrenia, dysfunction of the PFC has been strongly linked to cognitive dysfunction. PFC functioning however, necessarily relies on interactions within and between networks of interconnected neurons. Across species, the PFC has been anatomically defined as the region of cortex reciprocally connected with the mediodorsal thalamus (MD), a definition that suggests PFC functioning cannot be divorced from that of its main thalamic counterpart. Indeed, an increasing number of studies have demonstrated the involvement of MD in cognitive behaviors. Schizophrenia patients performing cognitive tasks also exhibit decreased MD activity, with growing evidence for decreased functional connectivity with the PFC. The studies presented here seek to build on this literature using the mouse as a model organism. Taking advantage of recent tools for temporally- and spatially-restricted manipulations of neural activity we show that a relatively mild and reversible decrease in MD activity is capable of impairing two cognitive behaviors classically shown to be PFC-dependent – behavioral flexibility and working memory. Simultaneously recording MD and PFC activity while mice perform a spatial working memory task, we show task modulations of synchronous MD-PFC activity that are disrupted by a primary decrease in MD activity. Following up on this finding using pathway-specific manipulations of MD-to-PFC and PFC-to-MD neural connections, we provide behavioral and neurophysiological evidence that these circuits serve as distinct neural substrates for working memory maintenance and retrieval. Together, these findings provide causal evidence in support of an association between thalamo-prefrontal dysfunction and cognitive impairment, and may enable the development of more selective therapeutic strategies for cognitive disorders such as schizophrenia.

<p>Deep brain stimulation (DBS) is an established treatment for movement disorders that has been implanted in more than 40,000 patients worldwide. Despite the successes of DBS, its mechanisms of action are not well understood. Early descriptions of the mechanisms of DBS focused on whether DBS excited or inhibited neurons in the stimulated nucleus. However, changes in the <italic>patterns</italic> of neuronal activity, and not just changes in the rate of neuronal activity, play a major role in the pathology of movement disorders. Therefore, we hypothesized that the temporal pattern of stimulation might be an important factor in determining the effectiveness of DBS. The purpose of this dissertation was to use temporally <italic>irregular</italic> patterns of stimulation (non-regular interpulse intervals) to probe the mechanisms of thalamic DBS in suppressing tremor. The clinical tremor measurements reported in this dissertation represent the first tremor data published during stimulation with temporally <italic>irregular</italic> stimulus trains in human subjects. First, we tested the effects of paired-pulse DBS on tremor suppression in human subjects with essential tremor and on the responses of a computational model of thalamic neurons. DBS was more effective at reducing tremor when pulses were evenly spaced than when there were large differences between intrapair and interpair pulse intervals, suggesting that tremor suppression is dependent on the <italic>pattern</italic> of DBS and not just the average rate of stimulation. Increasing the difference between the intrapair and interpair intervals in the computational model rendered model neurons more likely to fire synchronous bursts. Second, we quantified the effects of the degree of regularity of temporally random stimulus trains in human subjects with tremor. We pioneered an innovative preparation to conduct these experiments--during surgery to replace the implantable pulse generator--which allowed us to establish a direct connection to implanted DBS leads under stable conditions. Stimulus trains were less effective at relieving tremor as the temporal spacing between stimulus pulses in DBS trains became more irregular. However, the reasons for the decreased efficacy of the temporally irregular stimulus trains was not clear. Third, we evaluated the contributions of `<italic>pauses</italic>,' `<italic>bursts</italic>,' and `<italic>irregularity, per se</italic>' to the inability of irregular stimulus trains to suppress tremor. Stimulus trains with <italic>pauses</italic> were significantly less effective at suppressing tremor than stimulus trains without <italic>pauses</italic>, while there were no significant changes in tremor suppression between trains with <italic>bursts</italic> and those without <italic>bursts</italic>, or between trains that were <italic>irregular</italic> and those that were <italic>periodic</italic>. We also developed a computer-based biophysical model of a thalamic network to simulate the response of thalamic neurons to the same temporal patterns of DBS. Trains that effectively suppressed tremor in human subjects also suppressed fluctuations in transmembrane potential at the frequency associated with burst-driven cerebellar inputs to the thalamus. Both clinical and computational findings indicate that DBS suppresses tremor by masking cerebellar burst-driven input to the thalamus.</p><p>The work in this dissertation bridges an important gap between the hypothesis that high-frequency DBS masks pathological activity in the cerebello-thalamo-cortical circuit and the experimentally observed finding that DBS in the subthalamic area suppresses tremor more effectively than DBS in the Vim thalamus proper. We provided experimental and computational evidence that the mechanism of DBS is to mask the burst-driven cerebellar inputs to the thalamus. Hence, the most relevant neuronal targets for effective tremor suppression are the afferent cerebellar fibers that terminate in the thalamus.</p> / Dissertation