Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2017. / Made available in DSpace on 2018-01-30T03:18:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 349406.pdf: 6078070 bytes, checksum: 07258311b7215f933a4e13f8b55ec123 (MD5) Previous issue date: 2017 / No presente trabalho realizou-se a síntese e investigação de atividades biológicas e propriedades ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) de novos derivados quinolínicos contendo o núcleo pirazolina e tiazol. A obtenção dos compostos se deu seguindo a rota sintética que parte do composto 6-metilquinolina, o mesmo foi submetido a reação de oxidação utilizando dióxido de selênio como agente oxidante, levando a formação do precursor 6-carbaldeído quinolina. A próxima etapa foi a síntese dos derivados de 6-quinolinil chalconas 1 a-g, para esta adotou-se a metodologia de condensação de Claisen Schimitd, na qual o 6-carbaldeído quinolina reage com diferentes acetofenonas p-substituídas na presença de base, gerando os derivados de 6-quinolinil chalconas 1 a-g. Na sequência, as referidas chalconas foram oxidadas na presença de m-CPBA, para gerar os derivados de 6-quinolinil N-óxido chalcona 2 a-g, os quais foram utilizados para realização de ensaios antifúngicos in vivo. A sequência do trabalho se deu através da síntese de uma série de moléculas que apresenta na mesma estrutura os heterociclos pirazolina e quinolina. Para tal realizou-se a preparação de duas séries distintas. Na primeira, as 6-quinolinil chalconas reagiram com fenil hidrazina em etanol sob refluxo gerando os derivados de 6-(4,5-di-hidropirazolil)-quinolina 4 a-f. Para a segunda série de pirazolinas, as 6-quinolinil chalconas 1 a-g foram dissolvidas em etanol e submetidas à radiação ultrassônica na presença de NaOH, gerando os derivados de 6-(4,5-di-hidropirazolil-1-tiocarbamoil)-quinolina 5 a-f. Posteriormente, afim de unir na mesma molécula três heterociclos de importância biológica, tiazol, quinolina e pirazolina, os derivados de 6-(4,5-di-hidropirazolil-1-tiocarbamoil)-quinolina 5 a-f reagiram com brometo de fenacila em etanol sob energia ultrassônica, dando gerando os derivados de 5-fenil-2-(-3-fenil-5-(quinolin-6-il)tiazol 6 e 7a-e. Os compostos obtidos tiveram seus valores de log P calculados, e foi também realizado o teste de Permeabilidade Aparente em Membrana Paralela Artificial, para avaliar a capacidade das moléculas sintetizadas em atravessar a barreira gastrointestinal. Além disso, os compostos foram submetidos a ensaios para avaliação da atividade antifúngica, e ação inibidora da enzima acetilcolinesterase, para esta, os derivados 6b, 6e e 7c apresentaram valores de IC50 inferiores ao apresentado pela Galantamina. / Abstract : In this work was done the synthesis and investigation of biological activities and ADME parameters of new quinoline derivatives containing the clusters pyrazoline and thiazole. The obtaining of compounds was done following a synthetic route that starts from 6-methylquinoline, this one was oxidized using selenium dioxide, affording the precursor quinoline-6-carbaldehyde. The next step was the synthesis of 6-quinolinyl chalcones derivatives 1 a-g, for that was adopted the Claisen Schimitd condensation methodology, in which quinoline-6-carbaldehyde react with different p-substituted acetophenone in the presence of basis, giving the 6-quinolinyl chalcone derivatives 1 a-g. Then, the chalcones derivatives were oxidized in the presence of m-CPBA, to generate the 6-quinolinyl N-oxide chalcones 2 a-g, which have been used to continue the antifungal studies previously initiated by our research group. The sequence of the work took place through the synthesis of a molecules series that show in the same structure the heterocycles pyrazoline and quinoline. For this purpose two different series were prepared. For the first one, the 6-quinolinyl chalcones reacted with phenylhydrazine in ethanol under reflux to afford the 6-(4,5-dihydropyrazolyl)-quinoline 4 a-f. For the other pyrazoline series, the 6-quinolinyl chalcones 1 a-g were solubilized in ethanol and submitted to ultrasonic radiation in the presence of NaOH giving the 6-(4,5-dihydropyrazolyil-1-carbothioamide)-quinoline 5a-f. After that, in order to unit in a single molecule three important heterocycles, thiazole, quinoline and pyrazoline, the 6-(4,5-dihydropyrazolyil-1-carbothioamide)-quinoline 5 a-f reacted with phenacyl bromide derivatives in ethanol as solvent under ultrasonic energy, originating the 5-phenyl-2-(-3-phenyl-5-(quinolin-6-yl)thiazole 6 e 7 a-e. The compounds obtained had their Lop P values calculated, and was performed the PAMPA assay to investigated the hability of derivatives to across the grastointestinal barrier. Besides this, the compounds were submited to assay in order to evaluate the antifungal activity, and inibitory capacity of acetylcholinestarase enzyme. About the inhibitory assay of acethylcholinesterase, the compounds 6b, 6e e 7c showed goos results with IC50 valoues lower than Galantamine.

Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-05-24T15:25:37Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Shyrlene Meiry da Rocha Araujo.pdf: 3374779 bytes, checksum: d736bc0a12d3c919e547603eff502973 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-24T15:25:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Shyrlene Meiry da Rocha Araujo.pdf: 3374779 bytes, checksum: d736bc0a12d3c919e547603eff502973 (MD5) Previous issue date: 2015-07-29 / FACEPE / O sobrepeso e a obesidade têm sido identificados como os fatores de risco mais importantes para muitas doenças, incluindo doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e distúrbios lipídicos como a doença do fígado gorduroso não- alcoólica (NAFLD). Atualmente, a NAFLD é considerada como a manifestação hepática da síndrome metabólica, sendo uma das doenças hepáticas mais prevalentes em todo o mundo. Evidências crescentes sugerem que o AMPK e SREBP são reguladores críticos do metabolismo de lipídios no fígado. As tiazolidinadionas (TZDs) são comumente utilizadas para o tratamento de diabetes tipo 2 e outras condições que ofereçam resistência a insulina como a NAFLD. No presente estudo, foi avaliada a atividade biológica do derivado tiazolidínico (LPSF/GQ-02) sobre a via metabólica de lipídios na patogênese da NAFLD. Foram utilizados camundongos deficientes do receptor de LDL (LDLr-/-) dividido em três grupos: 1- Dieta hipercalórica (HFD); 2- HFD + Pioglitazona (20 mg/kg/dia); 3- HFD+LPSF/GQ-02 (30mg/kg/dia). O experimento foi realizado por 12 semanas sendo que nas ultimas 4 semanas as drogas em estudo (PIO e LPSF/GQ-02) foram administradas via gavagem. Os resultados obtidos indicaram que a LPSF/GQ-02 foi eficaz em melhorar a arquitetura hepática diminuindo a acumulação de gordura no fígado, através da inibição da via da lipogênese (LXR/SREBP-1C/ACC/FAS), bem como através da ativação da via lipolítica (AMPK/FoxO1/ATGL). Estes resultados sugerem uma ação direta da LPSF/GQ-02 sobre o metabolismo lipídico e consequentemente na esteatose hepática, devido à diminuição de gordura nos hepatócitos por meio da inativação da via de síntese de lipídios e aumento da β- oxidação dos ácidos graxos e lipólise. Sendo assim, esses dados apoiam os resultados anteriormente publicado pelo Laboratório de Ultraestrutura do Aggeu Magalhães, que mostraram a propriedade hipolipemiante da LPSF/GQ-02, ao reduzir o acúmulo de triglicerídeo no fígado, bem como confirma o potencial desta TZD para o tratamento na NAFLD. / Overweight and obesity have been identified as the more important risk factors for many diseases, including cardiovascular disease, type 2 diabetes and lipid disorders as the disease. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Actually, NAFLD is considered as the hepatic manifestation of metabolic syndrome is one of the most prevalent liver disease worldwide. Growing evidences suggests that AMPK and SREBP are critical regulators of lipid metabolism in the liver. The thiazolidinediones (TZDs) are commonly used for the treatment of type 2 diabetes and other conditions that provide insulin resistance and NAFLD. In the present study, we evaluated the biological activity of LPSF / GQ-02 on the metabolic pathway of lipids in the pathogenesis of NAFLD. We used mice deficient in LDL receptor (LDLr - / -) divided into three groups: 1 hypercaloric diet (HFD); 2- HFD + pioglitazone (20 mg / kg / day); 3- HFD + LPSF / GQ-02 (30mg / kg / day). The experiment was conducted for 12 weeks and in the last four weeks the drugs were administered daily by gavage. The results indicated that LPSF / GQ-02 was effective in improving liver architecture by decreased the accumulation of fat in the liver, by inhibiting the lipogenic via (LXR / SREBP-1C / ACC / FAS), as well as activating the lipolytic pathway (AMPK / FoxO1 / ATGL). These results suggest a direct action of LPSF / GQ-02 on lipid metabolism in hepatic steatosis and, consequently, due to the decrease of fat in hepatocytes through the inactivation of lipid synthesis pathway and increase the β-oxidation of fatty acids and lipolysis. Thus, these data support the results previously published by Ultrastructure Laboratory Aggeu Magalhães, who showed lipid-lowering property of LPSF / QA-02 by reducing triglyceride accumulation in the liver, and confirms the potential of this TZD for treatment in NAFLD.

Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-08-28T20:39:20Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Luiz Carlos Apolinário da Silva.pdf: 1267076 bytes, checksum: 4f3495c1e793d2180a0b00d0d471f3cc (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-09-06T22:40:50Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Luiz Carlos Apolinário da Silva.pdf: 1267076 bytes, checksum: 4f3495c1e793d2180a0b00d0d471f3cc (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-06T22:40:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Luiz Carlos Apolinário da Silva.pdf: 1267076 bytes, checksum: 4f3495c1e793d2180a0b00d0d471f3cc (MD5) Previous issue date: 2014-12-01 / FACEPE / A resposta inflamatória é uma reação estereotipada, homeostática e geralmente benéfica do organismo quando há uma lesão. Quando o processo inflamatório é excessivo, aberrante ou prolongado e quando causa destruição do tecido, surge a necessidade da utilização de fármacos anti-inflamatórios. No Brasil são 1,5 milhões os portadores de osteoartrite. Segundo dados do Ministério da Saúde atingem cerca de 80% das pessoas acima dos 70 anos de idade, afetando diretamente a qualidade de vida deste paciente. As imidazolidina-2,4-dionas e as tiazolidina-2,4-dionas são sistemas heterocíclicos que pertencem a uma classe de compostos que apresentam diversas atividades farmacológicas, como: antitumoral, antimicrobiana, antiinflamatória, antifúngica, antiparasitária, hipoglicemiante. Os novos derivados tiazolidinícos e imidazolidínicos foram sintetizados em três etapas que envolveram as reações de N-alquilação, condensação de Knowvenagel e adição de Michael. As estruturas químicas dos compostos obtidos foram devidamente comprovadas por espectroscopia de RMN¹H, RMN¹³C, IV, e espectrometria de MS. Foram realizados estudos de docking dos derivados tioxoimidazolidínicos e o derivado (8d )apresentou a mais alta afinidade (alto score) pelo receptor PPAR-γ. Com relação aos derivados tiazolidínicos tiveram sua atividade anti-inflamatória avaliada. E destacaram-se os derivados tiazolidínicos (5a), (5b), (5c), (5f) e (5d), os quais se mostraram eficazes em inibir a migração celular in vivo em teste de peritonite induzida por carragenina e os compostos (5a), (5c) e (5d) foram os mais ativos da série e mostraram-se significativamente eficientes. Os derivados tiazolidínicos reduziram significativamente os níveis de NO, sendo o composto e (5b) o mais eficiente da série. E o derivado (5a) apresentou-se eficaz no teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético. / The inflammatory response is stereotyped reaction, homeostatic in the body and generally beneficial when there is an injury. When the inflammatory process is excessive, abnormal or prolonged and cause tissue destruction, the necessity of the use of anti-inflammatory drugs. In Brazil there are 1.5 million people with osteoarthritis. According to Ministry of Health data reaches about 80% of people above 70 years of age, directly affecting the quality of life of this patient. The imidazolidine-2,4-diones and thiazolidine-2,4-diones are heterocyclic systems that belong to a class of compounds that exhibit diverse pharmacological activities such as antitumor, antimicrobial, antiinflammatory, antifungal, antiparasitic, hypoglycemics. The new derivatives imidazolidines and thiazolidines were synthesized in three steps involving the N-alkylation reactions, condensation Knowvenagel and Michael addition. The chemical structures of the compounds obtained were properly supported by ¹H NMR spectroscopy, ¹³C NMR, IR, and MS spectrometry. Were performed docking studies of tioxoimidazolidines derivatives and derivative (8d) had the highest affinity (high score) by PPAR-γ receptor. With regard to derivatives thiazolidines had their anti-inflammatory activity evaluated. And stood out derivatives thiazolidines (5a), (5b), (5c), (5f) and (5d), which proved effective in inhibiting cell migration in vivo test peritonitis induced by carrageenan and the compounds (5a), (5c) and (5d) were the most active of the series and were significantly effective. Thiazolidines derivatives significantly reduced the levels of NO, and the compound being (5b), the most efficient series. And derivative (5a) is made effective in the writhing test induced by acetic acid.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In the present work, a series of 2-alkyl/arylchalcogenide-N-(4-aryl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide was prepared via addition of aryl or alkyl chalcogenides. This methodology allowed the preparation of new derivatives of 2-amino-1,3-thiazoles in good yields. The compound synthesized is intended to evaluate the biological potential from the antioxidant activity by scavenging capacity of the assay by ABTS and DPPH. Was also developed a methodology for obtaining the compounds (S)-N-(alkyl-1-(3-aryl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(phenylchalcogenide)acetamide derived from (S)-2-(2-(phenylchalcogenide)acetamido)alkanoic acids and arylamidoximes employing microwave irradiation. This synthesis was carried out in three conditions by varying the reaction time, temperature and solvent. The reactions employing microwave irradiation exhibit advantages against reactions using conventional method. These compounds were characterized by 1H NMR, 13C NMR and techniques high resolution mass spectrometry. / No presente trabalho, uma série de 2-alquil/arilcalcogeno-N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)acetamidas foi preparada via adição de calcogenetos de alquila ou arila. Essa metodologia permitiu a obtenção de derivados de 2-amino-1,3-tiazois em bons rendimentos. A proposta dessa síntese tem a finalidade de avaliar o potencial biológico a partir da atividade antioxidante por meio da capacidade sequestradora dos compostos sintetizados através de ensaios de ABTS e DPPH. Também foi desenvolvido uma metodologia para a obtenção dos compostos (S)-N-(1-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)alquil)-2-(calcogenofenil)acetamidas derivados de ácidos (S)-2-(2-(calcogenofenil)acetamido)alcanoicos e arilamidoximas, empregando irradiação de micro-ondas. Para essa síntese foram desenvolvidas três condições reacionais variando o tempo reacional, temperatura e solvente. As reações conduzidas em micro-ondas apresentaram vantagens frente às reações em método convencional. Estes compostos foram caracterizados por técnicas de RMN 1H, RMN 13C e por espectrometria de massas de alta resolução.