BEZERRA, Mariana Brayner Cavalcanti Freire, também é conhecida em citações bibliográficas por: CAVALCANTI, Mariana Brayner ou BRAYNER CAVALCANTI, Mariana / Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-08-31T21:06:38Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Lidia Lúcia Bezerra Leite.pdf: 1731707 bytes, checksum: 733f91cf814c18ea401ce3a87fc6863c (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-09-17T21:40:36Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Lidia Lúcia Bezerra Leite.pdf: 1731707 bytes, checksum: 733f91cf814c18ea401ce3a87fc6863c (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-17T21:40:36Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Lidia Lúcia Bezerra Leite.pdf: 1731707 bytes, checksum: 733f91cf814c18ea401ce3a87fc6863c (MD5) Previous issue date: 2017-06-21 / FACEPE / Pacientes submetidos à radioterapia (RT) podem apresentar sinais típicos de um quadro inflamatório decorrente da interação da radiação ionizante (RI) com o tecido sadio circunvizinho ao tumor. A instalação desse quadro inflamatório provém de uma exacerbação da resposta imunológica resultando em reações adversas, cuja intensidade varia para cada indivíduo de acordo com sua radiossensibilidade, além de constituir um dos fatores limitantes da RT. Embora fundamental para a eficácia deste tipo de tratamento, ainda não há indicador clínico com aplicabilidade prática na mensuração do grau de radiossensibilidade individual. A análise de moléculas endógenas intrinsicamente associadas ao processo inflamatório, a exemplo de citocinas, poderia ser utilizada na avaliação da radiossensibilidade individual, ao mesmo tempo em que essas moléculas poderiam ser alvos terapêuticos na minimização de efeitos adversos de origem inflamatória. Por outro lado, o GQ-16, uma tiazolidinediona (TZD) com atividade agonista parcial sob os receptores PPARγ, surge como possível alternativa terapêutica para modulação da resposta inflamatória radioinduzida. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo avaliar o uso potencial de citocinas como bioindicador de radiossensibilidade individual, bem como a atividade imunomoduladora do fármaco GQ-16. Para tanto, foram cultivadas células mononucleares do sangue periférico de indivíduos saudáveis, não irradiadas e irradiadas (raios-X e dose de 2 Gy) in vitro. O método MTT foi utilizado para os testes de citotoxicidade da dose de radiação e do GQ-16 nas concentrações de 50, 75 e 100 μM. O grupo controle e as amostras irradiadas apresentaram viabilidade de 100% tanto quando expostas à radiação, quanto ao GQ- 16 em todas as concentrações. Em seguida, procedeu-se novas culturas celulares com células não irradiadas e irradiadas, na presença e ausência do GQ-16 nas concentrações de 50 e 100 μM. Após a cultura, foram analisadas as concentrações das citocinas IL-17A, IFN-γ, TNF, IL-4 e IL-2, por citometria de fluxo. Observou-se uma elevada variabilidade interindividual nos níveis de citocinas e na resposta à irradiação. Por outro lado, os testes comparativos entre a eficácia radioprotetora do GQ-16 e da metilprednisolona indicam que ambos os fármacos inibem significativamente os níveis das citocinas IFN-γ, TNF, IL-17A e IL-2, porém não influenciaram os níveis de IL-4. Os resultados desta pesquisa motivam investigações futuras sobre a análise do perfil de citocinas como possível preditor de radiossensibilidade individual. A utilização, in vitro, do GQ-16, nas concentrações de 50 μM e 100 μM, apresentou ação imunomoduladora eficaz. No entanto, sugere-se testes adicionais comprobatórios de sua eficiência como mitigador de efeitos colaterais associados a tratamentos envolvendo radiações ionizantes. / Patients undergoing radiation therapy (RT) may present typical signs of an inflammatory process as a result of the interaction of ionizing radiation (RI) with the healthy tissue adjacent to the tumor. The installation of inflammatory process is a result of an exacerbation of the immune response aiming at to early adverse reactions with intensity varying in accordance to individual radiosensitivity, being a limiting factor of RT. Although is fundamental for the effectiveness of treatments with ionizing radiation, there are still no practical clinical indicators for measuring the degree of individual radiosensitivity. Endogenous molecules that mediate the inflammatory process, such as the group of proteins called cytokine, would be useful biomarkers in the prediction of individual radiosensitivity as well as potential therapeutic targets in minimizing adverse effects of an inflammatory nature. On the other hand, GQ-16, a thiazolidinedione (TZD) with partial agonist activity under the PPARγ receptors, appears as a possible therapeutic alternative for the modulation of the inflamed radio-induced response. In this context, this work was designed to evaluate the potential use of cytokines as bioindicator of individual radiosensitivity as well as the immunomodulating activity of GQ-16. For this purpose, peripheral blood mononuclear cells were cultured from healthy, non-irradiated and irradiated individuals (X-rays and dose of 2 Gy) in vitro. The MTT method was used for the cytotoxicity tests of the radiation dose and GQ-16 at concentrations of 50, 75 and 100 μM. Both, control and irradiated groups, showed 100% viability, proving that GQ-16 is non-toxic to the cell at all concentrations tested. Hence, new cell cultures were assayed for cytokine concentrations of IL-17A, IFN-γ, TNF, IL-4 and IL-2 by flow cytometry. There was high interindividual (n =7) variability in cytokine levels and response to irradiation. Comparative tests between the radioprotective efficacy of GQ-16 and methylprednisolone reveal that both drugs significantly inhibited the concentration of the cytokines IFN-γ, TNF, IL-17A and IL-2, but did not influence the IL-4 levels. The results of this study motivate further investigation about the evaluation of cytokines profile as a possible predictor of individual radiosensitivity. The use, in vitro, of GQ-16 at concentrations of 50 μM and 100 μM presented effective immunomodulatory action. However, additional tests supporting its effectiveness as a mitigator of side effects associated with treatments involving ionizing radiation are suggested.

Made available in DSpace on 2016-12-08T16:24:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PGCA15MA156.pdf: 357982 bytes, checksum: aec52a8ee239d86a011dbcaa1ec47830 (MD5) Previous issue date: 2015-02-03 / The trans-10, cis-12 conjugated linoleic acid is known to inhibit fat synthesis in the mammary gland of many animal species. The objective of this study was to analyze the effect of PPARγ on mammary lipogenesis and gene expression, through a specific chemical agonist and its response to trans-10, cis-12 CLA. Twenty four 70 ± 3 days in milk (DIM) and body weight (BW) 60 ± 0.45 kg lactating ewes were randomly assigned to one of the four treatments for 7 days: 1) Control (100 mL/day of sterile saline solution, intravenous); 2) Thiazolidinedione (TZD) (4mg/kg of BW/day in 100 mL of sterile saline solution, intravenously); 3) CLA (27g/d orally-dosed rumen-unprotected 29.9% trans-10, cis-12 CLA); 4) TZD+CLA. Compared to Control, milk fat was 22.3% lower in CLA (P=0.05), tended to be 20.7% lower in TZD+CLA (P=0.06) and did not change in the TZD treatment (P=0.39). The lactose content and milk yield and production of components were not affected by treatments. The protein content was lower in the CLA compared to TZD (P=0.01) and tended to be higher with the TZD compared to Control (P=0.08). In the mammary gland, CLA reduced expression of PPARγ, SREBP1 and SCD1, but TZD did not stimulate the expression of these genes. In adipose tissue, PPARγ expression was not affected by treatments, whereas the SREBP1 had more expression in TZD treatment, CLA and TZD + CLA and the SCD1 had more expression with TZD+CLA, compared to the other treatments. In conclusion, the CLA negatively affected the expression of genes involved in lipid synthesis and the TZD was unable to stimulate gene expression and lipogenesis in mammary gland / O ácido linoleico conjugado trans-10, cis-12 é conhecido por inibir a síntese de gordura na glândula mamária de diversas espécies animais. O objetivo deste estudo foi analisar o efeito do PPARγ sobre a lipogênese mamária e expressão gênica, através de um agonista químico específico e sua resposta ao CLA trans-10, cis-12. Vinte e quatro ovelhas em lactação, com 70 ± 3 dias em lactação (DEL) e peso corporal (PC) de 60 ± 0,45 kg, foram distribuídas aleatoriamente em um dos quatro tratamentos, por 7 dias: 1) Controle (100 mL/dia de solução salina estéril, intravenosa); 2) Tiazolidinediona (TZD) (4mg/kg de PC/dia em 100 mL de solução salina estéril, intravenosa); 3) CLA (27g/dia de CLA desprotegido da bio-hidrogenação ruminal, com 29,9% de trans-10, cis-12, dosado oralmente); 4) TZD+CLA. Comparado ao Controle, a gordura do leite foi 22,3% menor no tratamento CLA (P=0,05), tendeu a ser 20,7% menor no tratamento TZD+CLA (P=0,06) e o TZD não afetou o teor de gordura (P=0,39). O teor de lactose e as produções de leite e dos componentes não foram afetados pelos tratamentos. O teor de proteína foi menor no CLA comparado ao TZD (P=0,01) e tendeu a ser maior com o TZD comparado ao Controle (P=0,08). Na glândula mamária, o CLA reduziu a expressão do PPARγ, SREBP1 e SCD1, porém o TZD não estimulou a expressão destes. No tecido adiposo, a expressão do PPARγ não foi afetada pelos tratamentos, enquanto que o SREBP1 teve maior expressão nos tratamentos TZD, CLA E TZD+CLA e a SCD1 teve maior expressão com TZD+CLA, comparada aos demais tratamentos. Concluindo, o CLA afetou negativamente a expressão dos genes envolvidos na síntese de lipídeos e o TZD não estimulou a expressão gênica e lipogênese na glândula mamária

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da rosuvastatina (ST) e darosiglitazona sobre a resistência à insulina (RI), morfologia do fígado e do tecido adiposo em camundongos alimentados com dieta hiperlipídica (HF). O tratamento com rosuvastatina resultou em uma acentuada melhoria na sensibilidade à insulina caracterizada pela melhor depuração da glicose durante o teste de tolerância à insulina e uma redução do índice HOMA-IR em 70% (P = 0,0008). O grupo tratado com rosuvastatina apresentou redução no ganho massa corporal (-8%, P <0,01) e menor depósito de gordura visceral (-60%, P <0,01) em comparação com o grupo HF não tratado. Em comparação com camundongos HF, animais do grupo HF+ST reduziram significativamente a massa hepática e a esteatose hepática (-6%; P <0,05% e -21; P <0,01, respectivamente). O grupo HF+ST, reduziu os níveis de triglicerídeos hepáticos em 58% comparado com o grupo HF (P <0,01). Além disso, a expressão de SREBP-1c (proteína 1c ligadora do elemento regulado por esteróis) foi reduzido em 50% no fígado dos animais HF + ST (P <0,01) em comparação com o grupo HF. Os níveis de resistina foram menores no grupo HF + ST comparado com o grupo HF (44% a menos, P <0,01). Em conclusão, demonstramos que camundongos alimentados com dieta HF tratados com rosuvastatina melhoram a sensibilidade à insulina, com redução da esteatose hepática. Além disso, ST reduziu o ganho de massa corporal, melhorou os níveis circulantes de colesterol e triglicerídeo plasmático, com menor conteúdo de hepático de triglicerídeo, que foi concomitante com menor resistina e aumento da adiponectina. / The study aimed to evaluate the effects of rosuvastatin (ST) and rosiglitazone on insulin resistance (IR) and liver and adipose tissue morphologies in mice fed a high-fat (HF) diet. Our data show that treatment with rosuvastatin resulted in a marked improvement in insulin sensitivity characterised by enhanced glucose clearance during insulin tolerance and a decrease in the HOMA-IR index level by 70% (P=0.0008). The group of mice treated with rosuvastatin exhibited reduced body mass gain (-8%; P<0.01) and visceral fat pad thickness (-60%; P<0.01)compared with the untreated HF group. In comparison with HF mice, HF+ST mice showed a significant reduction in hepatomegaly and liver steatosis (-6%; P<0.05 and -21%; P<0.01, respectively). In HF+ST mice, the hepatictriglyceride levels were reduced by 58% compared with the HF group (P <0.01). In addition, the expression of SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein) was decreased by 50% in the livers of HF+ST mice (P<0.01) compared with the HF mice. The levels of resistin were lower in the HF+ST group compared with the HF group (44% less, P< 0.01). In conclusion, we demonstrated that rosuvastatin-treated mice fed HF has been improving in insulin sensitivity, with decreased steatosis found in HF mice. Furthermore, ST reduced body mass gain, improved the circulating levels of plasma cholesterol and triglycerides and reduced hepatic triglycerides, which was concomitant with lower resistin and increased total adiponectin.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da rosuvastatina (ST) e darosiglitazona sobre a resistência à insulina (RI), morfologia do fígado e do tecido adiposo em camundongos alimentados com dieta hiperlipídica (HF). O tratamento com rosuvastatina resultou em uma acentuada melhoria na sensibilidade à insulina caracterizada pela melhor depuração da glicose durante o teste de tolerância à insulina e uma redução do índice HOMA-IR em 70% (P = 0,0008). O grupo tratado com rosuvastatina apresentou redução no ganho massa corporal (-8%, P <0,01) e menor depósito de gordura visceral (-60%, P <0,01) em comparação com o grupo HF não tratado. Em comparação com camundongos HF, animais do grupo HF+ST reduziram significativamente a massa hepática e a esteatose hepática (-6%; P <0,05% e -21; P <0,01, respectivamente). O grupo HF+ST, reduziu os níveis de triglicerídeos hepáticos em 58% comparado com o grupo HF (P <0,01). Além disso, a expressão de SREBP-1c (proteína 1c ligadora do elemento regulado por esteróis) foi reduzido em 50% no fígado dos animais HF + ST (P <0,01) em comparação com o grupo HF. Os níveis de resistina foram menores no grupo HF + ST comparado com o grupo HF (44% a menos, P <0,01). Em conclusão, demonstramos que camundongos alimentados com dieta HF tratados com rosuvastatina melhoram a sensibilidade à insulina, com redução da esteatose hepática. Além disso, ST reduziu o ganho de massa corporal, melhorou os níveis circulantes de colesterol e triglicerídeo plasmático, com menor conteúdo de hepático de triglicerídeo, que foi concomitante com menor resistina e aumento da adiponectina. / The study aimed to evaluate the effects of rosuvastatin (ST) and rosiglitazone on insulin resistance (IR) and liver and adipose tissue morphologies in mice fed a high-fat (HF) diet. Our data show that treatment with rosuvastatin resulted in a marked improvement in insulin sensitivity characterised by enhanced glucose clearance during insulin tolerance and a decrease in the HOMA-IR index level by 70% (P=0.0008). The group of mice treated with rosuvastatin exhibited reduced body mass gain (-8%; P<0.01) and visceral fat pad thickness (-60%; P<0.01)compared with the untreated HF group. In comparison with HF mice, HF+ST mice showed a significant reduction in hepatomegaly and liver steatosis (-6%; P<0.05 and -21%; P<0.01, respectively). In HF+ST mice, the hepatictriglyceride levels were reduced by 58% compared with the HF group (P <0.01). In addition, the expression of SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein) was decreased by 50% in the livers of HF+ST mice (P<0.01) compared with the HF mice. The levels of resistin were lower in the HF+ST group compared with the HF group (44% less, P< 0.01). In conclusion, we demonstrated that rosuvastatin-treated mice fed HF has been improving in insulin sensitivity, with decreased steatosis found in HF mice. Furthermore, ST reduced body mass gain, improved the circulating levels of plasma cholesterol and triglycerides and reduced hepatic triglycerides, which was concomitant with lower resistin and increased total adiponectin.