Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-06-13T18:29:21Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Beltrao, MFS_Tese_25Fev2015 BC.compressed.pdf: 3247617 bytes, checksum: b0d4526070b692dcc91263360b816b1e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-13T18:29:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Beltrao, MFS_Tese_25Fev2015 BC.compressed.pdf: 3247617 bytes, checksum: b0d4526070b692dcc91263360b816b1e (MD5) Previous issue date: 2015-02-27 / FACEPE / BRAF é conhecido como um proto-oncogene que apresenta diversas mutações, sendo a V600E a mais comumente encontrada em neoplasias humanas. A proteína BRAF quinase oncogênica tornou-se um alvo para terapia específica em oncologia por fazer parte de vias importantes como a Ras-MEK-ERK. A mutação BRAFV600E tem sido encontrada em pacientes com melanoma, câncer de tireóide, colorretal e neoplasias hematológicas. No entanto, a importância dessa molécula em carcinoma tireoidiano papilar e Histiocitose das células de Langerhans ainda não é muito clara. Para isso, modelos murinos para essas doenças foram desenvolvidos para testar a hipótese de que a mutação V600E do gene BRAF em camundongos é suficiente para induzir características fenotípicas semelhantes a observadas em pacientes com câncer tireoidiano papilifero (PTC) e Histiocitose das células de langerhnas (LCH). Nos modelos de PTC e LCH, o gene BRAF mutado é expresso nas células foliculares da tireóide (animal chamado TCB) e nas células do compartimento mielóide CX3CR1+ (animal chamado FRBRAF), respectivamente. Após 90 dias de administração de tamoxifeno para induzir a mutação, histologicamente, os animais TCB apresentam tireóide com hiperplasia folicular, protusões papilares e recrutamento leucocítico; enquanto os animais FRBRAF apresentam hepatoesplenomegalia com infiltrados inflamatórios no fígado, pulmão e baço. Análise de citometria de fluxo demonstrou aumento no número de linfócitos T predominantemente T CD4+ com presença de células Tregs Foxp3+ e Th17 na tireóide transformada em camundongos TCB. Mesma analises, em camundongos FRBRAF revelou a expansão do compartimento mielóide. Expressão de citocinas e quimiocinas são características comuns aos dois modelos animais como é o caso de CCL2, 5, 6, 8, 9/10, 17, 22 CXCL-1, 2 na tireóide de camundongos TCB e TNFα, IL- 1α, M-CSF, IL-7, CCL17 no fígado de animais FRBRAF. Com destaque, observamos que no modelo de LCH, células CD11b+MHCII+Langerin+, marcador comum da lesão em humanos, também foram encontradas no fígado desses animais. Dessa forma, concluímos que a expressão de BRAFV600E em camundongos é capaz de gerar fenótipo semelhante ao de pacientes com câncer tireoidiano papilifero com infiltrado inflamatório e Histiocitose das células de langerhnas no figado. Esses resultados implicam diretamente na importância de BRAF nesses doenças. / BRAF is known as a proto-oncogene that has multiple mutations, V600E is commonly found in human cancers. The oncogenic protein kinase BRAF has become a target for specific therapy in oncology because of their involvemnt in the Ras-MEK-ERK pathway. The BRAFV600E mutation has been found in patients with melanoma, thyroid, colorectal cancer and hematologic malignancies. However, the importance of this molecule in papillary thryoid cancer and Langerhans cell histiocytosis is still not very clear. For this, murine models for these diseases have been developed to test the hypothesis that the BRAF V600E mutation in mice is sufficient to induce a similar phenotypic characteristics observed in patients with papillar thyroid cancer (PTC) and langerhnas cell histiocytosis (LCH). In these murine models of PTC and LCH, BRAF activacted is expressed in the thyroid follicular cells (TCB mouse), and in the myeloid cells CX3CR1+ (FRBRAF mouse), respectively. After 90 days of administration of tamoxifen to induce mutation, histologically, TCB thyroid had follicular hyperplasia, papillary protrusions and leukocyte recruitment; while FRBRAF mice had hepatosplenomegaly with inflammatory infiltrates in the liver, lung and spleen. Flow cytometric analysis demonstrated an increase in the number of T lymphocytes CD4+ predominantly Foxp3+ regulatory T cells and Th17 cells inside the TCB thyroid. Similar analyse in FRBRAF mice showed an expansion of the myeloid compartment. Expression of cytokines and chemokines are common features in two models such as CCL2, 5, 6, 8, 9/10, 17, 22 CXCL-1, 2, in TCB thyroid and TNF, IL-1α, M-CSF, IL-7, CCL17 in FRBRAF liver. Remarkably, CD11b+MHCII+ Langerin+ cells, typically found within LCH lesions in humans, were also present in the liver infiltrates. Thus, we conclude that the expression of BRAFV600E in mice is able to resemble human PTC and LCH. These results directly implicate BRAFV600E in both diseases.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:07Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-02-23Bitstream added on 2014-06-13T20:10:37Z : No. of bitstreams: 1 goncalves_mcp_me_botfm.pdf: 3794452 bytes, checksum: 12cf6971d591388dfc080d2c7110f578 (MD5) / Fundação Pio Xii - Barretos / Analisou–se prospectivamente 68 pacientes submetidos à tireoidectomia total por carcinoma diferenciado da tireóide e encaminhados para iodoterapia. Estes foram divididos em dois grupos: tireoidectomizados até um ano e sem iodoterapia prévia (MIBI-I), e os pacientes em acompanhamento clínico evolutivo com doença em atividade (MIBI-II). Os grupos MIBI-I e MIBI-II foram compostos por 56 e 12 pacientes, respectivamente. Do total, 42 pacientes apresentavam Tg>2ng/ml e 45 pacientes tinham TgAc>10UI/ml. O objetivo do estudo foi avaliar a reprodutibilidade dos achados da pesquisa de corpo inteiro (PCI) com sestamibi-99mTc em relação ao método convencional com o uso de iodo- 131, pós-dose terapêutica nos carcinomas diferenciados de tireóide (CDT) e a reprodutibilidade inter–observadores na classificação desses estudos. Os valores do Kappa para a PCI 131I no MIBI-I, mostraram nível de concordância pelo menos moderada no compartimento ósseo e pelo menos forte nos compartimentos cervical, linfonodos, pulmão e mediastino; na PCI com sestamibi-99mTc a melhor concordância foi pelo menos moderada na avaliação de linfonodos, regular no compartimento cervical, mediastino e sem concordância no pulmão. No grupo MIBI-II, os valores do Kappa para PCI 131I apresentaram nível de concordância moderada para os compartimentos linfonodo, mediastino e ósseo e plena no compartimento cervical e pulmão. Ao se analisar os valores kappa para a PCI com sestamibi-99mTc no MIBI-II verificou–se que foi o melhor analisado no contexto geral, permanecendo pelo menos moderada entre todos os compartimentos. As reprodutibilidades inter-instrumentos mostraram que independente dos grupos (MIBI-I e MIBI-II) a concordância foi moderada e forte, respectivamente; a especificidade e o VPN foram elevados na discriminação de não doentes na PCI de consenso comparada a PCI com sestamibi-99mTc. Nas... / Analyzed prospectively, 68 patients who underwent total thyroidectomy for differentiated thyroid cancer and were referred for radioiodine therapy. They were divided into two different groups: the first one with those that were submitted to thyroidectomy for one year without any prior radioiodine therapy (MIBI-I), and the other group was composed by patients with active disease (MIBI-II). Both groups were formed by 56 and 12 patients, respectively. Overall, 42 patients had Tg>2ng/ml and 45 patients had TgAc>10IU/ml. The aim of this study was to evaluate the reproducibility of the findings of whole body scan (WBS) with sestamibi-99mTc compared to the conventional method using iodine-131 post therapy in differentiated thyroid carcinoma (DTC); and agreement rate among observers in the classification of the WBS. Calculation of Kappa values for the 131I WBS MIBI-I showed agreement level of at least regular in the bone compartment and at least strong in cervical lymph nodes, lungs and mediastinum compartiment; while the sestamibi-99mTc WBS the best agreement rate was at least regular in the assessment of lymph nodes, cervical and mediastinum compartiment and without agreement in the lungs. In the group MIBI-II, Kappa values for PCI 131I showed regular agreement rate for lymph nodes, bone and mediastinum compartiment, and full in cervical and lung. When analyzing kappa values for the sestamibi-99mTc WBS in MIBI-II it was found that there was at least regular agreement rate among all compartments, while assessing interinstrument reproducibility it was observed that agreement rate in both groups (MIBI-I e MIB-II) was regular and strong, respectively. Besides, specificity and negative predictive value (NPV) were high discriminating not ill patients compared to consensus sestamibi-99mTc WBS. The reproducibilities of the with 99mTc-sestamibi WBS and with 131I WBS after therapy, showed that the ... (Complete abstract electronic access below)

Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2018-06-20T17:27:19Z No. of bitstreams: 1 THAIS APARECIDA GOMES ALMEIDA.pdf: 1404797 bytes, checksum: 66238507a88b256c3d88b7850c4a0842 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-20T17:27:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 THAIS APARECIDA GOMES ALMEIDA.pdf: 1404797 bytes, checksum: 66238507a88b256c3d88b7850c4a0842 (MD5) Previous issue date: 2018-03-12 / Thhyroid cancer is the most common malignant neoplasm of the endocrine system and accounts for the majority of deaths reported among these tumors. Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most common histological type, accounting for 85% of all thyroid cancers. The expression of two important genes, CITED-1 and P300, involved in the regulation of several transcriptional factors, has been shown in several tumors; however, to date, no studies have been found in the literature that elucidated the role of P300 and CITED-1 in PTC. The present study aimed to evaluate the expression of the messenger RNA (mRNA) of P300 and CITED-1 in PTC using reverse transcription and real-time quantitative PCR. P300 expression was similar in both tissues, normal (median = 0.052, IIQ = 0.094) and tumor (median = 0.041, IIQ = 0.048) (p = 0.481). In relation to the expression of CITED-1, expression was higher in tumor tissues (median = 0.780, IIQ = 0.881) compared to normal tissues (median = 0.017, IIQ = 0.086) (p <0.0001). Significant association was observed between CITED-1 expression and tumor size, however no association was evidenced between P300 expression and histopathological characteristics of the tumors. P300 is described as a molecule associated with the regulation of CITED-1 and several other genes. CITED-1 is a transcription-specific cofactor, which may explain its overexpression in the tumors evaluated. CITED-1 hyperexpression in PTC suggests that this gene is a candidate for integrating the PTC biomarkers profile, and the fact that CITED-1 is associated with tumor size in later stage tumors may turn it an important candidate as a therapeutic target for these tumors. / O câncer da glândula tireoide é a neoplasia maligna mais comum do sistema endócrino e representa a maioria dos óbitos relatados entre estes tumores. O carcinoma papilífero de tireoide (CPT) é o tipo histológico mais comum, sendo responsável por 85% de todos os cânceres de tireoide. Dois importantes genes, CITED-1 e P300, envolvidos na regulação de diversos fatores transcricionais, foram evidenciados em diversos tumores, no entanto, até o momento, não foram encontrados na literatura estudos que elucidaram o papel de P300 e CITED-1 nos CPT. O presente estudo teve como objetivo avaliar a expressão do RNA-mensageiro (mRNA) de P300 e CITED-1 em CPT utilizando transcrição reversa e PCR quantitativa em tempo real. A expressão de P300 foi semelhante em ambos os tecidos, normal (mediana = 0,052, IIQ = 0,094) e tumoral (mediana = 0,041, IIQ = 0,048) (p = 0,481). Em relação à expressão de CITED-1, a expressão foi maior nos tecidos tumorais (mediana = 0,780, IIQ = 0,881) em relação aos tecidos normais (mediana = 0,017, IIQ = 0,086) (p < 0,0001). Associação significativa foi observada entre a expressão de CITED-1 e o tamanho dos tumores, contudo nenhuma associação foi evidenciada entre expressão de P300 e as características histopatológicas dos tumores. P300 é descrita como uma molécula associada à regulação de CITED-1 e de vários outros genes. CITED-1 é um co-fator específico da transcrição, o que pode explicar sua hiperexpressão nos tumores avaliados. A hiperexpressão de CITED-1 nos CPT sugere que o gene é um candidato a compor o perfil de marcadores dos CPT, e o fato de CITED-1 estar associado ao tamanho tumoral em tumores em estágios mais avançados, pode torná-lo um candidato importante como alvo terapêutico para esses tumores.

Orientador: Euclides Timóteo da Rocha / Banca: André Lopes Carvalho / Banca: Lilian Yuri Itaya Yamaga / Resumo: Analisou-se prospectivamente 68 pacientes submetidos à tireoidectomia total por carcinoma diferenciado da tireóide e encaminhados para iodoterapia. Estes foram divididos em dois grupos: tireoidectomizados até um ano e sem iodoterapia prévia (MIBI-I), e os pacientes em acompanhamento clínico evolutivo com doença em atividade (MIBI-II). Os grupos MIBI-I e MIBI-II foram compostos por 56 e 12 pacientes, respectivamente. Do total, 42 pacientes apresentavam Tg>2ng/ml e 45 pacientes tinham TgAc>10UI/ml. O objetivo do estudo foi avaliar a reprodutibilidade dos achados da pesquisa de corpo inteiro (PCI) com sestamibi-99mTc em relação ao método convencional com o uso de iodo- 131, pós-dose terapêutica nos carcinomas diferenciados de tireóide (CDT) e a reprodutibilidade inter-observadores na classificação desses estudos. Os valores do Kappa para a PCI 131I no MIBI-I, mostraram nível de concordância pelo menos moderada no compartimento ósseo e pelo menos forte nos compartimentos cervical, linfonodos, pulmão e mediastino; na PCI com sestamibi-99mTc a melhor concordância foi pelo menos moderada na avaliação de linfonodos, regular no compartimento cervical, mediastino e sem concordância no pulmão. No grupo MIBI-II, os valores do Kappa para PCI 131I apresentaram nível de concordância moderada para os compartimentos linfonodo, mediastino e ósseo e plena no compartimento cervical e pulmão. Ao se analisar os valores kappa para a PCI com sestamibi-99mTc no MIBI-II verificou-se que foi o melhor analisado no contexto geral, permanecendo pelo menos moderada entre todos os compartimentos. As reprodutibilidades inter-instrumentos mostraram que independente dos grupos (MIBI-I e MIBI-II) a concordância foi moderada e forte, respectivamente; a especificidade e o VPN foram elevados na discriminação de não doentes na PCI de consenso comparada a PCI com sestamibi-99mTc. Nas ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Analyzed prospectively, 68 patients who underwent total thyroidectomy for differentiated thyroid cancer and were referred for radioiodine therapy. They were divided into two different groups: the first one with those that were submitted to thyroidectomy for one year without any prior radioiodine therapy (MIBI-I), and the other group was composed by patients with active disease (MIBI-II). Both groups were formed by 56 and 12 patients, respectively. Overall, 42 patients had Tg>2ng/ml and 45 patients had TgAc>10IU/ml. The aim of this study was to evaluate the reproducibility of the findings of whole body scan (WBS) with sestamibi-99mTc compared to the conventional method using iodine-131 post therapy in differentiated thyroid carcinoma (DTC); and agreement rate among observers in the classification of the WBS. Calculation of Kappa values for the 131I WBS MIBI-I showed agreement level of at least regular in the bone compartment and at least strong in cervical lymph nodes, lungs and mediastinum compartiment; while the sestamibi-99mTc WBS the best agreement rate was at least regular in the assessment of lymph nodes, cervical and mediastinum compartiment and without agreement in the lungs. In the group MIBI-II, Kappa values for PCI 131I showed regular agreement rate for lymph nodes, bone and mediastinum compartiment, and full in cervical and lung. When analyzing kappa values for the sestamibi-99mTc WBS in MIBI-II it was found that there was at least regular agreement rate among all compartments, while assessing interinstrument reproducibility it was observed that agreement rate in both groups (MIBI-I e MIB-II) was regular and strong, respectively. Besides, specificity and negative predictive value (NPV) were high discriminating not ill patients compared to consensus sestamibi-99mTc WBS. The reproducibilities of the with 99mTc-sestamibi WBS and with 131I WBS after therapy, showed that the ... (Complete abstract electronic access below) / Mestre

Submitted by JACIARA CRISTINA ALMEIDA DO AMARAL (jaciaramaral@ufpa.br) on 2018-06-11T17:22:36Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) TESE_CLEBSON_FINAL_03_05_2018.pdf: 1299978 bytes, checksum: 3654c1ea7f0b431f1314e0212e4024ee (MD5) / Approved for entry into archive by JACIARA CRISTINA ALMEIDA DO AMARAL (jaciaramaral@ufpa.br) on 2018-06-11T17:23:51Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) TESE_CLEBSON_FINAL_03_05_2018.pdf: 1299978 bytes, checksum: 3654c1ea7f0b431f1314e0212e4024ee (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-11T17:23:51Z (GMT). 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Considerando que na Amazônia brasileira, os estudos genéticos e clínicos sobre o câncer de tireoide são raros, o presente trabalho teve como objetivo investigar possíveis alterações nos genes HRAS, NRAS, KRAS e BRAF em pacientes portadores de PTC oriundos de um hospital público da cidade de Belém (PA), e fazer a associação entre a mutação encontrada e os achados bioquímicos e clínicos. Para isso, foram utilizadas como ferramentas a Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) e a técnica de sequenciamento automático direto. A análise estatística foi realizada pelo pacote de software SPSS versão 21.0. Os dados contínuos foram expressos em média e desvio padrão e os dados categóricos foram expressos em porcentagem. O teste t de Student foi utilizado para avaliar as variáveis contínuas e os testes exato de Fisher e Qui-quadrado foram usados para analisar as variáveis categóricas. Foi considerado p<0,05 como significativo em todas as análises. Como resultados, a análise por sequenciamento do gene BRAF revelou a presença da mutação BRAFV600E em 21 de 53 pacientes (16 mulheres e 5 homens, 39,6%), assim como uma mutação nova no códon 38 no gene K-RAS (p.D38E). Em relação aos dados clínicos, houve uma associação significativa entre a mutação BRAFV600E e rouquidão, assim como entre a mutação BRAFV600E e metástase linfonodal. Adicionalmente, a observação de uma nova mutação no gene K-RAS indica que o número de alterações gênicas envolvendo a via metabólica MAPK encontra-se ainda incompleto. Os dados obtidos podem ser utilizados para uma melhor avaliação pré-cirúrgica de tumores tireoidianos, com o objetivo de aumentar a sensibilidade para a detecção do câncer e evitar cirurgias desnecessárias de lesões erroneamente identificadas como malignas. / The most common cancer of the thyroid is the papillary carcinoma (PTC), which represents 80% of the cases of cancer affecting this gland. PTC is a malignant tumor, with slow evolution, found in any age, but with a higher occurrence in patients between 30-40 years old. The metabolic pathway MAPK is the most associated with PTC. Among the several proteins which have a role in this pathway, we highlight the ones encoded by the genes belonging to families RAS and BRAF. Considering that there are few clinical and genetic studies focusing on thyroid cancer from Brazilian Amazonian region, the aim of this study was to investigate the occurrence of alterations in genes HRAS, NRAS, KRAS and BRAF in patients with PTC treated in a public hospitals, from Belém (PA), seeking to make an association between the mutations found and the biochemical and clinical findings. To achieve this goal, polymerase chain reaction (PCR) and direct automatic sequencing were used. Statistical analyses were performed using the software SPSS version 21.0. Continuous data were expressed as means and standard deviation and categorical data were described in terms of percentages. Student t Test was used to evaluate the continuous variables, while Fisher exact test and Chi-square were used to analyze categorical variables. We considered p<0.05 as significant value in all the analyses. Our results showed that, among the analyzed genes, only BRAF showed a mutation, BRAFV600E, in 21 out of the 53 patients (16 female and 5 males, 39.6%). Additionally, a new mutation in codon 38 of gene K-RAS was found (p.D38E). Considering clinical data, we found a significant association between the BRAFV600E mutation and hoarseness, as well as between this mutation and lymph node metastasis. In addition, the observation of a new mutation in the K-RAS gene indicates that the number of gene changes involving the MAPK pathway is still incomplete. The data obtained can be used for a better pre-surgical evaluation of thyroid tumors, in order to increase the sensitivity for the detection of cancer and avoid unnecessary surgeries of lesions erroneously identified as malignant.