La valeur ajoutée du laser dans le traitement de la parodontite chronique est encore sujette à controverse et reste à prouver. Le but de cette étude est de vérifier le bénéfice de la combinaison des lasers Nd : YAG et Er : YAG utilisés conjointement au surfaçage radiculaire en comparaison avec le traitement conventionnel de la parodontite chronique. Méthode : 12 patients atteints de parodontite chronique sévère furent recrutés. Les dents du côté gauche et droit furent aléatoirement répartis dans le groupe test (traitement avec le laser suivi d’un surfaçage radiculaire) et le groupe contrôle (surfaçage radiculaire seul). Les signes cliniques de l’inflammation, la profondeur de sondage, le saignement au sondage, le niveau d’attache clinique, et la récession gingivale furent comparés à 8 semaines et 6 mois. Résultats : amélioration significative des signes cliniques de l’inflammation, de la profondeur des poches parodontales, du saignement au sondage et de la perte d’attache, pour chacun des traitements. Cependant, aucune différence significative ne fut remarquée entre les deux types de traitement offert. Conclusion : dans les limites de cette étude, l’ajout du laser au traitement de surfaçage conventionnel n’a pas démontré d’avantage significatif lorsque comparé au traitement de surfaçage conventionnel seul. / The exact added value of the laser in the non-surgical treatment of chronic periodontitis is still controversial and remains to be proven. The purpose of this study is to evaluate the benefit of Nd: YAG and Er: YAG lasers combined used in conjunction with root scaling compared to conventional treatment of chronic periodontitis. Method: 12 patients with severe chronic periodontitis were recruited. The left and right sides were randomly distributed in the test group (laser treatment followed by root scaling) and the control group (root scaling only). Clinical signs of inflammation, probing depth, bleeding on probing, level of clinical attachment, and gingival recession were compared at 8 weeks and 6 months. Results: Significant improvement in clinical signs of inflammation, periodontal probing depth, bleeding, and loss of attachment was observed for each treatment. However, no significant difference was noticed between the two types of treatment offered. Conclusion: Within the limits of this study, the addition of the laser to the conventional root scaling did not demonstrate a significant advantage when compared to the conventional surfacing treatment alone

La famille des enzymes 17β-hydroxystéroïde déshydrogénases (17β-HSDs) humaines est responsable de la biosynthèse des hormones stéroïdiennes. Les enzymes réductrices de cette famille, c'est-à-dire la 17β-HSDl, la 17β-HSD5 et la 17β-HSD7, sont impliquées dans la dernière étape de la synthèse des estrogènes actifs, jouant ainsi des rôles importants dans plusieurs cancers reliés au système endocrinien. Les autres facteurs qui permettent la progression ou la deletion de gènes sont les molécules de stéroïdes en action avec les récepteurs stéroïdiens nucléaires. Dans cette thèse, je présente la structure cristalline de la 17β-HSD1 avec plusieurs stéroïdes, incluant A-diol, 3β-diol, DHT et E₁, les deux premiers étant reconnus pour avoir une plus faible affinité pour l'enzyme. De plus, des études de cristallographie, de modélisation par ordinateur aussi bien que des études de biologie cellulaire ont démontré la propriété inhérente de translation des stéroïdes sexuels. Cette étude est d'un intérêt particulier puisqu'elle ouvre de nouvelles portes pour l'exploration d'une thérapie hormonale adjuvante. Je présente, de plus, des études d'inhibition aussi bien que le design et la prédiction de nouveaux inhibiteurs en utilisant la cristallographie, les essais enzymatiques et la modélisation de la 17β-HSD1 et de la 17β-HSD5. Finalement, je présente une étude préliminaire structure-fonction de la 17β-HSD7. Une revue sur plusieurs sujets touchant la cristallogenèse et l'activité de la 17β-HSD est aussi rapportée dans l'annexe.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'hormonothérapie adjuvante (HA) quotidienne prescrite pour 5 à 10 ans à la suite d'un cancer du sein est associée à une réduction du risque de récidive et de mortalité. Une équipe multidisciplinaire a développé le programme SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) afin d'améliorer l'expérience des femmes avec l'HA et l'adhésion à ce traitement. Le programme a été testé dans une étude-pilote quant à sa faisabilité, son acceptabilité et son potentiel d'efficacité. Ce mémoire a pour objectif d'évaluer les effets du programme sur l'intention et les autres facteurs psychosociaux susceptibles d'influencer l'adhésion à l'HA qu'il cible, 3 mois après l'entrée à l'étude. L'étude-pilote est un essai contrôlé randomisé à deux bras parallèles. Au total, 106 femmes ayant reçu une première prescription d'HA ont été recrutées, 52 assignées au groupe intervention et 54 au groupe contrôle. Des modèles d'équation d'estimation généralisée ont permis de comparer les patrons de changement des scores des facteurs psychosociaux entre les groupes dans le temps. La valeur-p de l'interaction groupe*temps a été utilisée pour tester les différences entre les deux groupes. Le calcul du d de Cohen a permis d'estimer la taille d'effet. Les analyses à 3 mois indiquent que le programme SOIE n'a pas d'effet sur l'intention d'adhérer mais a le potentiel d'améliorer les connaissances des femmes sur l'HA (différence des moyennes dans le temps: 1,23; valeur-p groupe*temps=0,01; d de Cohen=0,42) et de les préparer à mieux planifier la gestion des difficultés liées à l'HA (0,48; valeur-p=0,02; d=0,45). Une tendance dans l'amélioration de leur perception du soutien social (0,34; valeur-p=0,08; d=0,28), notamment celui des professionnels de la santé (0,33; valeur-p=0,10; d=0,24) a également été observée. Les analyses après 12 mois de suivi et un volet qualitatif en cours guideront les décisions quant à l'évaluation à plus large échelle du programme. / Daily adjuvant endocrine therapy (AET) prescribed for 5 to 10 years following breast cancer is associated with a reduced risk of recurrence and mortality. A multidisciplinary team developed the SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) program to improve women's experience with AET and treatment adherence. The program was first pilot-tested to assess its feasibility, acceptability, and potential efficacy. The purpose of this master thesis is to assess the program effects on intention to adhere and other psychosocial factors hypothesized to influence AET adherence, 3 months after study entry. This is a pilot two-arm parallel randomized controlled trial. Overall, 106 women were recruited, 52 randomly assigned to the intervention group and 54 to the control group. Generalized estimating equation models were used to compare patterns of change in psychosocial factors scores between two groups over time with a p-value estimate of the group-by-time interaction. Cohen's d was used to estimate the effect size. 3-month analyses indicate that, early in their treatment trajectory, the SOIE program did not have an effect on intention. However, the program has the potential to improve women's knowledge about AET (difference in means over time: 1.23; group*time p-value=0.01; Cohen's d=0.42) and prepare them to cope with AET-related difficulties through better coping planning (0.48; p-value=0.02; d=0.45). Tendency of improvement in perception of social support (0.34; p-value=0.08; d=0.28), especially support from health professionals (0.33; p-value=0.10; d=0.24) was also observed. 12-month follow-up analysis and an ongoing qualitative study will help guide decisions regarding a larger-scale evaluation of the program

La fin du traitement actif et le début de la phase de survie correspondent à une période de transition qui présente de nombreux défis pour la personne survivante au cancer, les soignants et le système de santé. La phase de survie au cancer est une phase distincte mais négligée du continuum de soins. Pour faciliter la transition de la fin du traitement actif vers la survie et optimiser la coordination des soins de suivi, la mise en place d’un plan de soins de suivi (PSS) est proposée. Le but de cette recherche est de développer, de mettre en place et d’évaluer si un plan de soins de suivi (PSS) permet de répondre aux besoins globaux, de diminuer la détresse émotionnelle et de favoriser les comportements d’autogestion de santé de femmes atteintes du cancer de l’endomètre (FACE) lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer. Elle comprend deux phases distinctes. La première phase visait d’abord le développement d’un plan de soins de suivi (PSS) pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants. La sélection du contenu du PSS a été faite à partir de la recension des écrits et des données recueillies lors d’entrevues individuelles avec 19 FACE, 24 professionnels de la santé travaillant avec cette clientèle et quatre gestionnaires de proximité en oncologie. Cette première phase avait également pour but la validation du contenu du PSS auprès de dix professionnels de la santé impliqués dans l’étude. La seconde phase consistait à évaluer la faisabilité, l’acceptabilité du PSS et à en pré-tester l’utilité à répondre aux besoins globaux, à diminuer la détresse émotionnelle (peur de la récidive) et à favoriser l’autogestion de santé auprès d’un groupe de 18 femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants à la fin du traitement actif vers la survie. Sur le plan de la faisabilité, les résultats suggèrent que la mise en place du PSS comporte des défis en termes de temps, de ressources et de coordination pour l’infirmière pivot en oncologie (IPO). Concernant l’acceptabilité du PSS, les FACE le perçoivent comme un outil d’information utile qui favorise la communication avec le médecin de famille ou d’autres professionnels de la santé. Les IPO soutiennent sa valeur ajoutée à la fin du traitement et soulignent que la discussion du contenu du PSS fait ressortir des éléments de surveillance et de suivi essentiels à prendre en compte pour la phase de survie et permet de mettre l’emphase sur l’autogestion de sa santé. Pour les médecins de famille, le PSS est un outil d’information pour les survivantes qui favorise la réassurance, la communication et la continuité des soins entre professionnels de la santé. Enfin, pour ce qui est de l’utilité du PSS à répondre aux besoins globaux, les résultats suggèrent que l’ensemble des besoins sont plus satisfaits trois mois après la fin des traitements pour le groupe ayant reçu un PSS. Bien que la peur de récidive du cancer (PRC) s’améliore au suivi de trois mois pour le groupe exposé au PSS, 55% des FACE conservent un score cliniquement significatif de 13 à la sous-échelle de sévérité de peur de récidive à la fin du traitement et 42% au suivi de trois mois. Les comportements d’autogestion de santé s’améliorent entre la fin du traitement et le suivi de trois mois pour le groupe exposé un PSS. Considérant ces résultats, la démarche soutient la pertinence de mettre en place un PSS à la fin du traitement actif pour les FACE pour répondre à des besoins d’information, favoriser la communication et la continuité des soins avec les professionnels de la santé et les comportements d’autogestion de santé dans la phase de survie. Cependant, des contraintes de temps, de ressources et de coordination doivent être prises en compte pour sa mise en place dans le milieu clinique. Mots-clés : Transition, fin du traitement actif, besoins, survie au cancer, plan de soins de suivi. / The end of active treatment and the beginning of survivorship correspond to a period of transition which presents many challenges for cancer survivors, caregivers and the health care system. The cancer survivorship phase (that follows primary treatment) is a distinct phase but overlooked in the continuum of care. To facilitate the transition from the end of active treatment to survivorship and optimize the coordination of follow-up care, the implementation of a survivorship care plan is proposed. The purpose of this research is to develop, implement and evaluate whether a survivorship care plan (SCP) meets global needs, reduce emotional distress (fear of cancer recurrence) and promote the empowerment of women with endometrial cancer during the transition from the end of active treatment to survivorship. The research consists of two distinct phases. The first phase was to develop a survivorship care plan (SCP) for women with endometrial cancer and adjuvant treatments. The content of the SCP was selected from the literature review and data collected during interviews with 19 women with endometrial cancer, 24 health professionals working with this population and four managers dedicated to oncology. This first phase included the validation of the SCP by ten health professionals involved in the study. The second phase was to evaluate the feasibility, the acceptability of the SCP and pre-test its use to meet global needs, reduce emotional distress (fear of recurrence) and promote empowerment for 18 women with endometrial cancer and adjuvant treatments at the end of the active treatment towards survivorship. In terms of feasibility, the results suggest that the implementation of the SCP has challenges in terms of time, resources and coordination for the oncology nurse navigators. Regarding the acceptability of the SCP, the women perceived it as a tool with useful information that facilitates communication with the family doctor or other health professionals. The nurse navigators support its value added at the end of treatment and acknowledge that the discussion involved with the SCP highlights essential elements of monitoring and follow-up to take into account in survivorship and allows the emphasis on health self-management. For family doctors, the SCP is a tool with information for survivors that promotes reassurance, communication and continuity of care between health professionals. Finally, with regard to the usefulness of the SCP to meet global needs, the results suggest that all the needs are more satisfied at three-month follow-up for the group receiving the SCP. Although the fear of cancer recurrence decreases at the three-month follow-up for the group with SCP, 55% of women maintained a clinically significant score of 13 on severity subscale of fear of cancer recurrence at the end of treatment and 42% at three-month follow-up. Health self-management behaviors (empowerment) improved between the end of treatment and the three-month follow-up for the group receiving a SCP. Considering these results, the approach supports the relevance of implementing a survivorship care plan at the end of active treatment for women with endometrial cancer to fulfill information needs, promote communication and continuity of care with health care professionals and promote health self-management behaviors in survivorship. However, constraints of time, resources and coordination must be taken into account for its implementation in the clinical community. Keywords: Transition, end of active treatment, needs, cancer survivorship, survivorship care plan.

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Malgré les bénéfices de l’hormonothérapie adjuvante (HA) pour réduire les risques de récidive et de mortalité suite à un cancer du sein hormono dépendant, l’adhésion à l’HA est sous-optimale pour une grande proportion de femmes. Toutefois, les connaissances sur les patrons longitudinaux d’adhésion à l’HA demeurent limitées. Cette étude visait à : 1)identifier les trajectoires d’adhésion à l’HA pour les cinq ans suivant l’initiation; 2) décrire les trajectoires en utilisant des mesures traditionnelles d’adhésion (p.ex. la proportion de jours couverts (PJC)); 3) explorer les facteurs associés aux trajectoires. Une étude de cohorte a été réalisée à partir d’une enquête nationale française incluant des données administratives de dispensation d’HA. Les femmes ayant un diagnostic de cancer du sein non-métastatiqueet ≥1 dispensation d’HA au cours des 12 mois suivant le diagnostic ont été incluses. Le Group-based trajectory modeling a permis d’identifier les trajectoires d’adhésion en regroupant des patrons similaires de dispensations mensuelles d’HA. Des régressions logistiques polytomiques ont permis d’identifier les facteurs associés aux trajectoires. Parmi les 674 femmes incluses, cinq trajectoires d’adhésion à l’HA ont été identifiées : 1) déclin rapide et arrêt (5,2%), 2) déclin modéré et arrêt (6,4%), 3) déclin lent (17,2%), 4) adhésion élevée (30,0%), 5) maintien d’une adhésion très élevée (41,2%). La PJC moyenne pour les cinq ans était de 80%, mais variait de 10% à 97% selon les trajectoires. Les femmes n’ayant pas reçu de chimiothérapie ou de programme personnalisé de soins étaient plus susceptibles d’appartenir à des trajectoires présentant un déclin de l’adhésion suivi de l’arrêt de l’HA. Nos résultats fournissent des informations sur les patrons longitudinaux de l’adhésion à l’HA, les facteurs associés à ceux-ci et les moments critiques pour l’adhésion qui pourront être utilisés par les professionnels de la santé impliqués auprès de ces femmes. / Despite the benefits of adjuvant endocrine therapy (AET) for reducing recurrence andmortality risks after hormone-sensitive breast cancer, AET adherence is sub-optimal for ahigh proportion of women. However, little is known about long-term patterns of AETadherence over the minimally recommended 5 years. Our objectives were to: 1) identify fiveyear AET adherence trajectory groups; 2) describe trajectory groups according to adherencemeasures traditionally used (i.e. the proportion of days covered (PDC)); 3) explore factorsassociated with trajectories. We conducted a five-year cohort study using data from a Frenchnational study that included AET dispensing administrative data. Women diagnosed withfirst non-metastatic breast cancer and having ≥1 AET dispensing in the 12 months afterdiagnosis were included. Group-based trajectory modeling was used to identify adherencetrajectory groups by clustering similar patterns of monthly AET dispensing. Multinomiallogistic regressions were used to identify factors associated with trajectories. Among 674women, five AET adherence trajectory groups were identified: 1) quick decline and stop(5.2% of women); 2) moderate decline and stop (6.4%); 3) slow decline (17.2%); 4) highadherence (30.0%); 5) maintenance of very high adherence (41.2%). Mean 5-year PDCvaried from 10% to 97% according to trajectories. Women who did not receive chemotherapyor a personalized care plan were more likely assigned to trajectories where AET adherencedeclined and stopped. Our results provide information on the diversity of longitudinal AETadherence patterns, the timing of decline and discontinuation and associated factors thatcould inform healthcare professionals.

Le neuropaludisme (NP) est la forme la plus mortelle du paludisme. C'est une complication neurologique observée uniquement dans les cas d'infection par Plasmodium falciparum, principalement chez les enfants de moins de 5 ans vivant en Afrique Sub-saharienne, et les adultes non-immuns, notamment les femmes enceintes et les touristes visitant les zones d'endémie. Les signes cliniques sont à présent bien décrits (prostration, convulsions répétées, difficultés respiratoires, coma,...), mais les mécanismes physiopathologiques conduisant au NP sont encore mal définis. Leur élucidation est rendue difficile par la localisation cérébrale de la pathologie du vivant des patients et la faible disponibilité des données nécropsiques. Bien que l'accès aux tissus humains soit limité en nombre, les résultats d'autopsie ont permis d'établir que le NP résulte d'une séquestration des globules parasités au niveau de l'endothélium intra-vasculaire, associée à une forte réaction immunitaire. La stratégie de prise en charge du NP combine un traitement étiologique à base de dérivés d'artémisinine, ou de quinine et un traitement adjuvant symptomatique destiné à pallier à la défaillance multiorganique qui est à l'origine de l'issue fatale souvent observée. Le modèle de NP expérimental actuellement le plus utilisé est le modèle souris infecté par P. berghei ANKA. La pertinence de ce modèle est toutefois remise en cause en raison notamment des différences histo-pathologiques observées par rapport à la forme humaine. En effet, les souris manifestant les symptômes du NP ne présentent que très rarement le phénomène de séquestration, caractéristique majeure du NP chez l'Homme. Par ailleurs, comparativement à la réponse immunitaire de la souris, le modèle rat s'est également révélé plus proche de la réaction de l'Homme, dans le cas d'une autre parasitose, la schistosomose. L'objectif de la première partie du projet thèse a donc été la mise en place et l'évaluation d'un modèle alternatif de NP chez le rat. Ainsi un modèle de NP chez le rat Sprague Dawley infecté par la souche murine P. berghei K173 a été caractérisé sur les plans clinique, biologique (paramètres hématologiques et biochimiques),histopathologique et du profil cytokinique (cytokines cérébrales et sériques). La forte similarité des symptômes et des lésions associées au NP du rat Sprague Dawley infecté par P. berghei K173 par rapport au NP humain permet de valider la pertinence de ce modèle pour l'étude de la physiopathologie du NP. L'objectif de la deuxième partie de mon projet de thèse a été d'évaluer les effets pharmacologiques d'un candidat-médicament, l'isoflurane, pour le traitement adjuvant du NP. Ce composé présente l'avantage d'être déjà utilisé chez l'Homme à d'autres fins thérapeutiques et dispose donc d'une autorisation de mise sur le marché. Les résultats obtenus montrent une efficacité nette de l'isoflurane avec une rémission totale des signes de paralysie pour 47.8% des rats traités ainsi qu'un gain de survie des rats NP traités de 2 à 10 jours par rapport aux rats NP non traités. Ce gain de survie des animaux traités pourrait permettre un allongement de la fenêtre du temps de traitement étiologique, améliorant ainsi sensiblement le pronostic du NP. L'isoflurane, dont le mécanisme d'action semble être la réversion de la séquestration des globules parasités, limite les complications neurologiques souvent responsables de séquelles liées au NP. Des études ultérieures permettront d'optimiser ce nouveau protocole de traitement adjuvant du NP. / Cerebral malaria (CM) is the most deadly form of malaria. It is a neurological complication observed only in cases of infection with Plasmodium falciparum that affects mainly children under five years living in Sub-Saharan Africa and non-immune adults including pregnant women and tourists visiting endemic areas. Although clinical signs are well described (prostration, respiratory distress convulsions, coma), the pathophysiological mechanisms leading to CM are still unclear. Their elucidation in vivo is made difficult by the cerebral location and the low availability of autopsy data. Instead of limited access to human tissues, autopsy results have shown that CM results from a strong immune response linked to sequestration of infected red blood cells in the intravascular endothelium. Cerebral malaria management combines an etiological treatment with artemisinin derivatives or quinine and adjunct treatment of the multi-visceral failures, responsible of fatal outcome. P. berghei ANKA-infected mouse is widely used as experimental murine model of CM. However the relevance of this model is still questioned because of the histopathologic differences from the human form. Indeed, CM mice rarely exhibit the red blood cell sequestration that is a major feature of human CM. Furthermore, compared to mouse, the rat displays a closer immune response to human in Schistosoma infection. This PhD research project first aimed to implement and assess an alternative rat model of CM. The clinical, biological, histo-pathological features as well as the cytokine profiling of an experimental model of CM were characterized in Sprague Dawley rats infected with P. berghei strain K173. The strong similarity of the symptoms and lesions observed in this model with those reported in human CM confirms its high relevance. The second objective of this thesis project was to assess the pharmacological effects of a drug-candidate in adjunct treatment of CM. Results demonstrated a strong efficacy of the molecule tested with 47.8% of the treated CM rats showing total remission. Moreover we observed a 2- to 10-day survival gain in the treated CM rats group compared to the non-treated CM rat group. Preliminary data suggest that this drug-candidate may reverse the endothelial sequestration of parasitized red blood cells and so limit the neurological sequels related to CM. It is anticipated that the gain in survival associated with this drug-candidate use will extend the window of the etiological treatment time, thus significantly improving the global prognosis of CM. Further studies are needed to optimize this adjunct CM treatment protocol.

Chaque année, au moins 300 millions de personnes sont touchées par le paludisme et plus d’1 million d’entre elles en décèdent. Le neuropaludisme reste une complication mortelle, notamment chez les jeunes enfants d’Afrique. En dehors de la résistance aux antipaludiques, un défi de la lutte contre le paludisme est de définir la place des traitements protecteurs de l’hôte associés aux antipaludiques. En effet, le taux de mortalité résiduelle au cours du neuropaludisme est d’environ 20%, malgré un traitement adapté. Ce travail décrit les modèles expérimentaux de neuropaludisme, la place des neuroprotecteurs dans cette pathologie, puis, l’efficacité de deux neuroprotecteurs, l’érythropoïétine recombinante et les statines, au cours d’un neuropaludisme expérimental. Enfin, la pertinence de la neuroprotection sera documentée par une étude de preuve de concept chez l’Homme en zone d’endémie. / There are at least 300 million cases of malaria each year, resulting in more than a million deaths. Cerebral malaria is the most severe complication of malaria especially in young African children. Besides drug resistance, another challenge in the fight against malaria is the protective treatment of the host combined to the conventional antimalarial treatment. This opportunity came with the consideration of cerebral malaria residual case fatality rate of about 20%, despite a timely adequate antimalarial treatment. This work describes the available experimental model of cerebral malaria, the place of neuroprotective therapies in this disease and the efficacy of two neuroprotective drugs, recombinant erythropoietin and statins, during experimental cerebral malaria. Last, a proof-of-concept study documented the relevance of neuroprotection during human cerebral malaria in endemic area

Les tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) sont des tumeurs avec un potentiel malin ayant tendance à récidiver, provoquant ainsi la mort dans 80% des cas de stade avancé consécutif à une rechute. Bien que les GCTs représentent 5% des tumeurs ovariennes, peu d’études ont évalué les protocoles de traitement adjuvant pour la maladie avancée ou récurrente. Notre but était d’évaluer l’efficacité de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA) comme cible pour le traitement de la GCT utilisant le modèle murin transgénique Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA) qui reproduit le stade avancé de la maladie humaine. Un anticorps anti-VEGFA a été administré une fois par semaine par voie intrapéritonéale (IP) à partir de 3 semaines d’âge. La thérapie anti-VEGFA a permis une réduction de la taille des tumeurs à 6 semaines d’âge (p<0.05) et une prolongation de la survie des animaux traités, lorsque comparé aux animaux contrôles. L’analyse des GCTs a montré une réduction significative de la prolifération cellulaire (p<0.05) et de la densité microvasculaire (p<0.01) mais aucune différence significative n’a été détectée dans l’apoptose cellulaire. p44/p42 MAPK, un effecteur de la signalisation pour le récepteur 2 de VEGFA (VEGFR2) associé à la prolifération cellulaire, était moins activé dans les tumeurs traitées (p<0.05). Par contre, l’activation d’AKT, un effecteur impliqué dans la survie cellulaire, était similaire d’un groupe à l’autre. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-VEGFA réduit la prolifération cellulaire et la densité microvasculaire chez les souris PCA par inhibition de la voie de signalisation VEGFR2-MAPK, inhibant ainsi la croissance tumorale. En conclusion, l’efficacité de la thérapie anti- VEGFA mérite d’être évaluée en essais contrôlés randomisés pour le traitement des GCTs chez l’homme. / Ovarian granulosa cell tumors (GCTs) are potentially malignant tumors that have a tendency for late recurrence and cause death in 80% of women with advanced GCT due to recurrent disease. Although GCTs represent 5% of ovarian tumors in women, few studies have evaluated adjuvant treatment protocols for advanced or recurrent disease. Our goal was to determine the potential of targeting the vascular endothelial growth factor A (VEGFA) signaling pathway for the treatment of GCT. We used a genetically engineered mouse model, Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA), which imitates the advanced human disease. A monoclonal anti-VEGFA antibody was administered by intra-peritoneal injection once a week beginning at 3 weeks of age. Anti-VEGFA therapy significantly decreased tumor weights by 6 weeks of age (p<0.05) and increased survival in treated animals in comparison to controls. Significant decreases in tumor cell proliferation (p<0.05) and microvessel density (p<0.01), but no significant difference in apoptosis was found in PCA tumors. p44/p42 MAPK, a VEGFA receptor 2 (VEGFR2) signaling effector associated with cell proliferation, was significantly less activated in anti-VEGFA-treated tumors (p<0.05). In contrast, AKT activation, a VEGFR2 signaling effector associated with cell survival was similar among all groups. These results suggest that anti-VEGFA therapy effectively reduces cell proliferation and microvessel density in PCA mice by inhibition of the VEGFR2-MAPK pathway, resulting in inhibition of GCT growth. We conclude that anti-VEGFA therapy merits further investigation in the form of controlled randomized trials for the treatment of human GCT.

Les tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) sont des tumeurs avec un potentiel malin ayant tendance à récidiver, provoquant ainsi la mort dans 80% des cas de stade avancé consécutif à une rechute. Bien que les GCTs représentent 5% des tumeurs ovariennes, peu d’études ont évalué les protocoles de traitement adjuvant pour la maladie avancée ou récurrente. Notre but était d’évaluer l’efficacité de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA) comme cible pour le traitement de la GCT utilisant le modèle murin transgénique Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA) qui reproduit le stade avancé de la maladie humaine. Un anticorps anti-VEGFA a été administré une fois par semaine par voie intrapéritonéale (IP) à partir de 3 semaines d’âge. La thérapie anti-VEGFA a permis une réduction de la taille des tumeurs à 6 semaines d’âge (p<0.05) et une prolongation de la survie des animaux traités, lorsque comparé aux animaux contrôles. L’analyse des GCTs a montré une réduction significative de la prolifération cellulaire (p<0.05) et de la densité microvasculaire (p<0.01) mais aucune différence significative n’a été détectée dans l’apoptose cellulaire. p44/p42 MAPK, un effecteur de la signalisation pour le récepteur 2 de VEGFA (VEGFR2) associé à la prolifération cellulaire, était moins activé dans les tumeurs traitées (p<0.05). Par contre, l’activation d’AKT, un effecteur impliqué dans la survie cellulaire, était similaire d’un groupe à l’autre. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-VEGFA réduit la prolifération cellulaire et la densité microvasculaire chez les souris PCA par inhibition de la voie de signalisation VEGFR2-MAPK, inhibant ainsi la croissance tumorale. En conclusion, l’efficacité de la thérapie anti- VEGFA mérite d’être évaluée en essais contrôlés randomisés pour le traitement des GCTs chez l’homme. / Ovarian granulosa cell tumors (GCTs) are potentially malignant tumors that have a tendency for late recurrence and cause death in 80% of women with advanced GCT due to recurrent disease. Although GCTs represent 5% of ovarian tumors in women, few studies have evaluated adjuvant treatment protocols for advanced or recurrent disease. Our goal was to determine the potential of targeting the vascular endothelial growth factor A (VEGFA) signaling pathway for the treatment of GCT. We used a genetically engineered mouse model, Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA), which imitates the advanced human disease. A monoclonal anti-VEGFA antibody was administered by intra-peritoneal injection once a week beginning at 3 weeks of age. Anti-VEGFA therapy significantly decreased tumor weights by 6 weeks of age (p<0.05) and increased survival in treated animals in comparison to controls. Significant decreases in tumor cell proliferation (p<0.05) and microvessel density (p<0.01), but no significant difference in apoptosis was found in PCA tumors. p44/p42 MAPK, a VEGFA receptor 2 (VEGFR2) signaling effector associated with cell proliferation, was significantly less activated in anti-VEGFA-treated tumors (p<0.05). In contrast, AKT activation, a VEGFR2 signaling effector associated with cell survival was similar among all groups. These results suggest that anti-VEGFA therapy effectively reduces cell proliferation and microvessel density in PCA mice by inhibition of the VEGFR2-MAPK pathway, resulting in inhibition of GCT growth. We conclude that anti-VEGFA therapy merits further investigation in the form of controlled randomized trials for the treatment of human GCT.