The interest of drug delivery via the skin is progressively increasing due to its convenience and affordability. However, the skin has an effective barrier function which hinders drugs to penetrate. This can be overcome, using topical formulations, which contain vehicles optimized for penetration into skin or permeation through skin into underlying tissues or blood stream. In development of transdermal drugs, ex-vivo skin models are frequently used for permeability studies. However, these models may suffer from limited reproducibility, due to their biological variability, and are related to ethical issues. This has led to development of in-vitro skin models. These new skin models need to be verified by comparison to the existing models before applied in drug studies. In this project, penetration and permeation of proteins and small molecules was studied using an ex-vivo pig skin model. The effect of topical formulations and penetration enhancers was also investigated. The results showed a significant increase in penetration and permeation in the absence of stratum corneum, proving its barrier effect. While no significant differences could be seen regarding molecule size in the presence of stratum corneum (intact skin model), there was significantly less permeation measured for large protein molecules tested than for smaller tested compounds in the absence of the stratum corneum (damaged skin model). The permeation and penetration were slightly increased in presence of the penetration enhancing limonene oil. / Intresset för läkemedel som tas upp genom huden ökar ständigt eftersom administreringen är både bekväm och lättillgänglig. Däremot har huden en effektiv barriärfunktion, vilket hindrar penetration av läkemedlen. För att lösa detta problem kan läkemedlen presenteras i olika formuleringar, vilka innehåller transportmedel anpassade för att öka penetrationen in i huden eller permeationen genom huden, till underliggande vävnad samt blodomloppet. Vid utvecklandet av läkemedel som ska tas upp genom huden används ofta ex-vivo hudmodeller i penetrations- och permeationsstudier. Dessa modeller kan emellertid ha otillräcklig reproducerbarhet, på grund av biologisk variation, samt är kopplade till etiska problem. Detta har lett till utvecklandet av hudmodeller av in-vitro typ. Dessa nya hudmodeller måste verifieras genom jämförelse med existerande modeller, innan de används i läkemedelsstudier. I det här projektet studerades penetration och permeation av proteiner och små molekyler i en ex-vivo hudmodell från gris. Effekten av olika formuleringar och penetrationsförstärkare undersöktes också. Resultaten visade en signifikant ökning av penetration och permeation vid avsaknad av stratum corneum, vilket påvisar dess barriärfunktion. Samtidigt som ingen märkbar skillnad gällande molekylstorlek kunde urskiljas vid närvaro av stratum corneum (intakt hudmodell), var permeationen av större molekyler tydligt minskad i jämförelse med små molekyler vid avsaknad av stratum corneum (skadad hudmodell). Både penetrationen och permeationen var svagt förhöjda vid närvaro av penetrationsförstärkaren limonen.

Transdermal drug delivery systems (TDDSs) play important roles in therapy due to distinct advantages over other forms and types of drug application. While common TDDS patches mainly consist of polymeric matrices so far, inorganic carriers show numerous advantages such as high mechanical stability, possible re-use and re-loading of drugs, and a broad chemical compatibility with therapeutically relevant compounds and chemical enhancers. Mesoporous glasses can be prepared in different monolithic shapes, and offer a particularly wide range of possible pore volumes, pore diameters, and specific surface areas. Further, they show high loading capacities and favorable physical, technical, and biological properties. Here, we explored for the first time monolithic SiO2- based carriers as sustained release systems of therapeutic drugs. In an ideally stirred vessel as model system, we systematically analyzed the influence of pore diameter, pore volume, and the dimensions of glass monoliths on the loading and sustained release of different drugs, including anastrozole, xylazine, imiquimod, levetiracetam, and flunixin. Through multilinear regression, we calculated the influence of different parameters on drug loading and diffusion coefficients. The systematic variation of the mesoporous glass properties revealed pore volumes and drug loading concentrations, but not pore diameter or pore surface area as important parameters of drug loading and release kinetics. Other relevant effectors include the occurrence of lateral diffusion within the carrier and drug-specific properties such as adsorption. The structure–property relationships derived from our data will allow further fine-tuning of the systems according to their desired properties as TDDS, thus guiding towards optimal systems for their use in transdermal drug applications

Yes / Background The issue of opioid use and misuse is current and topical at present with reports of opioid epidemics in the USA and the increasing use of opioids in other parts of the world. The New Scientist asserted that America was in the throes of an opioid epidemic with reports of fatalities linked to physical contact with fentanyl. Discussions have progressed from an American focus to speculating on the spread of this issue to UK cities, Glasgow in particular. Safety issues have more recently come to light regarding the physical application and management of specific drug forms e.g. opioid transdermal patches (OTPs). The prescribing, application and safe disposal of OTPs within both healthcare settings and personal dwellings is critical to the effective use of these products. Healthcare professionals have a duty of care and responsibility to ensure the safe application and disposal of OTPs. Aims The aims of this study were to 1) gain insight into current practices of healthcare professionals regarding OTPs (fentanyl and buprenorphine) disposal practices and 2) identify Abstract knowledge and system awareness surrounding the disposal of these products in care home settings. Methods We decided to focus on care homes due to the estimated high prevalence of prescribing of OTPs in these care settings. The study was undertaken by the University of Bradford School of Pharmacy in 2015 and the participant sample focussed on the North of England (UK). Results The findings (based on 56 survey responses) displayed a significant variation in current disposal practices and a lack of specific working policies. We unearthed anomalies in the participants’ knowledge of the active ingredient volume held in depleted patches which, if not disposed of correctly, can lead to harm. This has highlighted the need for more thorough training and education on the safe and effective management of OTPs. Conclusions Further education and training is needed regarding safe disposal practices of OTPs, with the suggestion of pharmacist-led interventions. This will minimise confusion and reinforce safe disposal practices (denaturing products) and support the reduction of unsafe disposal practices (domestic waste or flushing).

A hipovitaminose de vitamina D é um problema global de saúde e a sua deficiência compromete funções importantes ao corpo humano. A suplementação oral, políticas de fortificação em alimentos e mudanças dos hábitos de vida são medidas efetivas para solucionar este problema. Porém, pessoas com doença de Crohn, celíaca, fibrose cística, bypass gástrico e que fazem uso de medicamentos sequestradores de ácido biliares possuem a absorção intestinal de vitamina D comprometida. A via transdérmica pode ser uma alternativa de administração de vitamina D3, porém poucas referências bibliográficas abordam sobre o assunto. A proposta do presente estudo é o desenvolvimento de sistemas transdérmicos com a combinação de promotores de permeação químicos: lecitina de soja, palmitato de isopropila, etoxidiglicol (Transcutol® CG), propilenoglicol e etanol, acrescidos do ingrediente ativo vitamina D3, a validação analítica para quantificação do ativo em Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), a avaliação da estabilidade, segurança, retenção e permeação cutânea. A validação do método analítico de quantificação da vitamina D3 em CLAE foi considerada específica, linear, precisa e exata. O limite de detecção foi 20 ng/mL e de quantificação 40 ng/mL. Os testes de estabilidade foram realizados (preliminar, acelerado e normal) e a melhor condição de armazenamento foi a geladeira (5,0 ± 2,0 ºC) durante 90 dias. A condição de radiação luminosa foi a menos adequada, o que indica que o armazenamento deve ser realizado em frascos protegidos da luz (âmbar). No teste de segurança de irritação (HET-CAM) as formulações testadas foram consideradas não irritantes. No teste de retenção e permeação cutânea a solubilidade da vitamina D3 foi avaliada para garantir a sink condition do líquido receptor escolhido: Phosfate Buffer Saline (PBS) com etanol a 50% e a integridade da pele foi garantida com o teste de perda de água transepidérmica (TEWL). A formulação desenvolvida com a presença de todos os promotores de permeação avaliados (F1) e o controle, apenas com a presença do etanol e o propilenoglicol, foram avaliados. A F1 permaneceu na superfície da pele, por possuir maior afinidade com a fase oleosa da formulação e houve tendência de hidratação desta formulação. O controle demonstrou uma retenção cutânea em 4 h no estrato córneo e em 24 h na epiderme e derme. Concluiu-se que a formulação desenvolvida é estável, segura e a vitamina D3 ficou retida na pele, o que indica o uso tópico da mesma. A alta lipofilicidade foi a justificativa dos resultados apresentados e futuros estudos podem ser realizados com derivados menos lipofílicos da vitamina D para avaliar a via transdérmica. / Hypovitaminosis D is a global health issue and vitamin D deficiency compromises important functions to the human body. Oral supplementation, fortification food and changes in live style are effective measures to solve this problem. However, people with Crohn\'s disease, celiac disease, cystic fibrosis, gastric bypass and who use bile acid-binding medications have compromised intestinal vitamin D absorption. The transdermal route may be an alternative for vitamin D3 administration, but few references refer to the subject. The purpose of the present study is the development of transdermal systems with the combination of penetrations enhancers (soybean lecithin, isopropyl palmitate, ethoxydiglycol (Transcutol® CG), propylene glycol and ethanol) with vitamin D3, the analytical validation for quantification of the active in High Performance Liquid Chromatography (HPLC), stability assessment, safety, skin retention and permeation. The validation of the analytical method for quantification of vitamin D3 in HPLC was considered specific, linear, precise and accurate. The limit of detection was 20 ng/mL and 40 ng/mL. Stability assessment was performed and the appropriate storage condition was the refrigerator (5.0 ± 2.0 ° C) for 90 days. The indirect solar radiation condition was not adequate, which indicates that the storage should be performed in light-protected bottles (amber). In the irritation safety test (HET-CAM) the formulations tested were considered non-irritant. In the skin permeation and retention test the solubility of vitamin D3 was evaluated to guarantee the sink condition of the receptor fluid: Phosfate Buffer Saline (PBS) with 50% ethanol and skin integrity was guaranteed with Transepidermal Water Loss (TEWL). The developed formulation with the presence of all penetrations enhancers evaluated (F1) and the control formulation with the presence of ethanol and propylene glycol were assessed. F1 remained on the surface of the skin, because it had greater affinity with the oily phase of the formulation and there was tendency of hydration to this formulation. The control formulation demonstrated skin retention in 4 hours in the stratum corneum and in 24 hours in the epidermis and dermis. The study concluded that the formulation developed is stable, safe and vitamin D3 was retained in the skin, which indicates the topical use. High lipophilicity was the explanation of the presented results and future studies can be carried out with less lipophilic derivatives of vitamin D to evaluate the transdermal route.

A influência do ultra-som terapêutico na transmissão transcutânea (sonoforese) do diclofenaco sódico como gel tópico (Voltaren Emulgel) foi investigada em 14 voluntários humanos sadios (dez mulheres, quatro homens; 26,4 anos de idade, 62 Kg de peso corporal e 1,7 m de altura, em média). Foi realizada irradiação ultra-sônica prévia da pele (modo contínuo, 1 MHz de freqüência, intensidade de 0,5 W/centímetro quadrado) por 5 minutos em duas áreas de 225 centímetros quadrados (15 x 15 cm) de cada lado da região dorsal dos voluntários usando um gel comum para acoplamento do cabeçote, com subseqüente aplicação do gel de diclofenaco (2,5 g) em cada uma das áreas pré-determinadas e deixado por três horas. Os mesmos voluntários participaram desse procedimento duas vezes com um mês de intervalo, em média, sendo que na segunda vez com o equipamento desligado (procedimento placebo), para controle. Amostras de sangue (3 ml) foram coletadas de veias do antebraço imediatamente antes e com 60, 120 e 180 minutos do procedimento, para análise da massa plasmática do diclofenaco, por meio da cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Os resultados demonstraram que a massa plasmática do diclofenaco estava significativamente mais elevada (p=0,01) aos 60 e 120 minutos após a irradiação com o ultra-som do que após o procedimento placebo. Dentro das condições em que este estudo foi realizado, os resultados permitem concluir que a irradiação prévia da pele com ultra-som terapêutico facilita a penetração transcutânea de diclofenaco sódico na forma de gel tópico / The influence of therapeutic ultrasound on the transdermal transmission (sonophoresis) of sodium diclofenac as a gel of topic application (Voltaren Emulgel) was investigated in 14 human healthy volunteers (ten women, four men, 26,4 years of age, 62 Kg of body weight and 1,7 m of height on average). Therapeutic ultrasound (continuous mode, 1 MHz frequency, 0,5 W/square centimeter) was applied for 5 minutes on two 225 square centimeters (15 x 15 cm) areas on each side of the dorsum of the volunteers using ultrasound transmission gel as a coupling agent. Following ultrasonic irradiation, the gel was removed and gloves were used to apply 2,5 g on each two defined areas. The same volunteers participated in procedures twice at one-month interval on average, however the second time with the equipment turned off (sham procedure) for control. Blood samples (3 ml) were withdrawn from forearm veins, near the elbow flexure, immediately before and at 60, 120 and 180 minutes from the procedure, for analysis of the plasmatic diclofenac mass by means of high performance liquid chromatography (HPLC). The results showed that the plasmatic diclofenac mass was significantly higher (p=0,01) at 60 and 120 minutes following the ultrasound irradiation than the sham procedure. The results presented in this study support that therapeutic ultrasound applied prior to application of sodium diclofenac gel does lead to enhanced penetration of the drug across the skin under the conditions of the investigation

O objetivo do presente trabalho foi de analisar, experimentalmente, a variação do índice de transmissão e o coeficiente de atenuação ultra-sônica no meio diclofenaco gel, bem como, a penetração do fármaco em amostras de gelatina semelhante a pele humana através da fonoforese. A variação destes parâmetros foi investigada em 120 amostras de agar-agar, (modo contínuo, 1 MHz de freqüência, nas intensidades de 1,0 e 1,5 W/\'CM POT.2\'), por 5 minutos. Os corpos de prova forma divididos em grupos referentes as intensidades de ultra-som utilizadas, e cada um destes grupos, foi subdividido em sub-grupos correspondendo aos diferentes meios utilizados para irradiação. A investigação da transmissão ultra-sônica foi medida a partir de um dosímetro de precisão ULTRASONIC POWER METER, modelo UPM-DT 10. O cálculo do coeficiente de atenuação foi realizado a partir dos dados de leitura da transmissão ultra-sônica. A penetração ou não da droga foi estudada por análise macroscópica e microscópica. Segundo os resultados obtidos não houve variação significativa nos índices de transmissão e nos coeficientes de atenuação do diclofenaco gel em comparação ao gel neutro. A penetração do medicamento foi de 3 mm para as amostras irradiadas com a intensidade de 1,0 W/\'CM POT.2\' e de 5 mm para as amostras irradiadas com 1,5 W/\'CM POT.2\', não houve evidência de penetração do fármaco no grupo controle. Os resultados obtidos neste estudo sugerem que a fonoforese do diclofenaco gel é efetiva nas intensidades 1,0 e 1,5 W/\'CM POT.2\'. / The objective of the present work was of analyzing, experimentally, the variation of the transmission index and the coefficient of ultrasonic reduction in the half diclofenaco gel, as well as, the penetration of the drug in samples of similar jelly the human skin through the phonophoresis. The variation of these parameters was investigated in 120 agar-agar samples, (continuous way, 1 MHz of frequency, in the intensities of 1,0 and 1,5 W/\'CM POT.2\'), for 5 minutes. The proof bodies form divided in referring groups the ultrasound intensities used, and each one of these groups, it was subdivided in sub-groups corresponding to the different means used for irradiation. The investigation of the ultrasonic transmission was measured starting from a ULTRASONIC POWER METER, model UPM-DT 10. The calculate it of the reduction coefficient was accomplished starting from the data of reading of the ultrasonic transmission. The penetration or not of the drug it was studied for it analyzes macroscopic and microscopic. According to the obtained results there was not significant variation in the transmission indexes and in the coefficients of reduction of the diclofenaco gel in comparison with the neutral gel. The penetration of the medicine went of 3 mm to the samples irradiated with the intensity of 1,0 W/\'CM POT.2\' and of 5 mm for the samples irradiated with 1,5 W/\'CM POT.2\', there was not evidences of penetration of the drug in the group control. The results obtained in this study suggest that the phonophoresis of the diclofenaco gel is effective in the intensities 1,0 and 1,5 W/\'CM POT.2\'.

A proposta deste estudo foi comparar a eficácia de tratamento da aplicação tópica de hidrocortisona, do ultra-som terapêutico e da fonoforese no processo de reparo do tendão de Aquiles (tendo calcaneus) de ratos, após tenotomia. O grupo controle foi definido como tenotomizados com simulação da aplicação sônica e tendões não tenotomizados. Os dois grupos tratados com ultra-som terapêutico foram no modo pulsado. A irradiação do ultra-som terapêutico foi realizada na freqüência de 1 MHz e uma intensidade de 0.5 Watts por centímetro ao quadrado (SATA), por cinco minutos cada sessão. No 13° dia de pós-operatório, os tendões foram removidos e analisados por meio da microscopia de luz polarizada, com o propósito de investigar e medir a organização das fibras de colágeno, por meio da birrefringência. Os resultados demonstraram que o grupo tratado com a aplicação tópica de hidrocortisona apresentou valores estatísticos similares ao grupo que recebeu simulação sônica, indicando que não houve penetração da hidrocortisona e que as moléculas de colágeno responderam a estimulação ultra-sônica. Tal fato acontece provavelmente originado pelo efeito piezoelétrico que o ultra-som causa no tecido. O tratamento com fonoforese demonstrou ser o método mais eficiente, devido a maior birrefringência, revelando melhor organização e agregação das fibras de colágeno. Esses achados permitem concluir que o ultra-som terapêutico estimula a aceleração do processo de reparo tecidual e induz a penetração transcutânea da hidrocortisona a 10% numa concentração terapêutica / The purpose of this study was to compare the treatment efficacy of topic hydrocortisone appliance, therapeutic ultrasound and phonophoresis on the rats’ Achilles tendon (tendo calcaneus) repair process after tenotomy. The control group was designed in tenotomized with sham sonic application and non-tenotomized tendons. The two treated groups with therapeutic ultrasound was made in a pulsed mode. The irradiation of therapeutic ultrasound was performed at a frequency of 1 MHz and an intensity of 0.5 Watts for square centimeter (SATA), for five minutes each session. On the 13 th postoperative day, the tendons were removed and analyzed using the polarized light microscopy, with the purpose to detect and measure the organization of collagen fibers through birefringence. The results showed that the treated group with the hydrocortisone topic appliance showed similar statistician values of group that received sham sonic treatment, indicating that not have delivery transdermal and that the molecule of collagen respond to the ultrasonic stimulation. This fact occurs probably by piezoelectric effect originated by ultrasound on the tissue. The treatment with phonophoresis demonstrated being the method more efficient, due the high birefringence, revealing the best organization and aggregation of collagen fibers. These findings allow conclude that the therapeutic ultrasound stimulate the acceleration of tissue repair process and induce the transdermal delivery of hydrocortisone 10% in a therapeutic concentration

Liberação transdérmica de fármacos apresenta várias vantagens na terapêutica quando comparada com administração oral ou parenteral. Não existe até o momento nenhum método previsto na Farmacopéia Brasileira para realizar testes de liberação de fármacos em adesivos transdérmicos, outros compêndios oficiais como Farmacopéia Americana, Britânica e Européia, descrevem o aparato de pás sobre disco, o cilindro rotatório e o suporte recíproco. Atualmente a literatura descreve diversos tipos de células de difusão para liberação transdérmica das quais a célula de difusão de Franz tem sido a mais empregada tanto para adesivos transdérmicos como formas semi-sólidas, utilizada no desenvolvimento farmacotécnico, caracterização biofarmacêutica e controle de qualidade. A proposta deste estudo tem por objetivo estipular critérios para a escolha mais adequada do equipamento e metodologias in vitro na avaliação da liberação transdérmicas de fármacos, utilizando a nicotina como fármaco modelo. Para tal, foram empregados ensaios in vitro de liberação e retenção cutânea utilizando métodos de pás sobre disco e método de célula de difusão de Franz modificada em sistema estático e fluxo contínuo. A validação dos fatores que influenciam a taxa de liberação in vitro da nicotina foram fundamentais para escolha do meio receptor, escolha da velocidade de agitação que promoveu mais semelhança no perfil de liberação em diferentes equipamentos assim como a escolha da membrana biológica mais adequada para o método proposto. Os resultados mais promissores foram selecionados para os ensaios in vitro de liberação, permeação e retenção cutânea. Os dados de liberação, tanto em quantidades de nicotina liberada como seu fluxo, demonstraram semelhança no uso de diferentes equipamentos, indicando possíveis intercambialidades entre os métodos propostos para liberação de nicotina transdérmica. Ensaios in vitro de permeação cutânea em célula de difusão vertical de Franz não demonstraram diferenças significativas em diferentes modelos de membranas biológicas utilizadas, as quais foram pele de orelha de porco, pele de camundongo sem pelo e pele de cobra cascavel hidratada por 24 horas. A quantidade de nicotina permeada em até 8 horas, assim como o fluxo de permeação foram significativamente menor para o método de pás sobre disco (FDA) quando comparado com os resultados obtidos utilizando célula de difusão vertical de Franz tanto em sistema estático com em fluxo contínuo. Estes resultados podem estar relacionados com a estrutura física do equipamento de célula de difusão vertical de Franz, uma vez que oferece um sistema oclusivo, dificultando o contato do adesivo com o meio receptor. Desta forma, os resultados deste projeto podem indicar o uso da célula de difusão vertical de Franz para ensaios in vitro de liberação e permeação cutânea da nicotina em formas farmacêuticas transdérmicas, podendo ser aplicado em pesquisas de desenvolvimento de formulações, controle da qualidade e testes de Equivalência Farmacêutica para produtos genéricos. Os resultados desta pesquisa apresentam-se podem ter importante influência nas discussões em torno dos medicamentos genéricos no Brasil, bem como na elaboração de diretrizes para testes de Equivalência Farmacêutica e Controle de Qualidade de medicamentos transdérmicos. Poderão ainda fornecer dados para indicações de protocolos para Farmacopéia Brasileira e pesquisa científica em torno dos sistemas de liberação transdérmicas de fármacos. / The aim of this work was to compare in vitro release and permeation of nicotine from transdermal patch (TDS) using three different methods such as, FDA paddle method and both Vertical Diffusion Cell (VCD) static and continuous flux. We evaluated different kinds of membrane (hairless mouse, porcine ear skin and snake skin), different composition and pH of acceptor phases (0.01N isotonic phosphate buffer pH 7.4 (± 0.2), water, and HCL 0.025N), agitation of acceptor phase and batches of the transdermal patches. Profiles of release and permeation from all methods evaluated were linked statistically using linear regression and one-way ANOVA nonparametric assay. The 0.01N isotonic phosphate buffer pH 7.4 (± 0.2) improved greater release rate of nicotine than those obtained using HCL and water as acceptor phase. Cumulative released and permeated amounts of nicotine were almost equal for all methods evaluated and there is not significantly different (one-way ANOVA p 0.05) were observed after 8 h. However nicotine permeated fluxes (J) after 8 h were significantly higher using VDC than those obtained using FDA paddle method. Cumulative permeated amounts (reported to the effective surface area of the cells) were overestimated when skin permeation experiments were prolonged to 12 h, indicating that the actual diffusion surface area of NiQuitinTM exceeded the effective diffusion surface area of the cells. Reducing the trimmed TDS surface area led not only to a reduction of the cumulative permeated amounts, but also to a reduction of the flux at 12 h. In order to evaluate the edge effect on drug release flux studies were performed using static VDC. In vitro penetration studies using different membranes showed not significantly difference for ear pig skin, hairless mouse and snake skin at 8 h. However data obtained without membrane were about 1.25 times smaller than those obtained with biological membranes. These results demonstrated that NiQuitinTM TDS had dependent release of membrane at 8 h of permeation. In conclusion there is not significantly different for in vitro release and permeation amounts of nicotine from NiQuitinTM using VDC and FDA method. In term of release efficiency all methods released up to 80% of nicotine after 8 h. The results suggested the use of VDC as potential method to evaluate both in vitro release and skin permeation of nicotine in transdermal patches.

O remifentanil é um opióide potente comparável ao fentanil, mas, possui rápida eliminação plasmática e por isso necessariamente deve ser adiministrado por infusão contínua. A administração transdérmica pode liberar fármacos de forma prolongada, contínua e controlada. Características que facilitariam a administração do remifentanil, contornariam sua limitação farmacocinética e ampliariam os casos em que este fármacos seria útil. Lipossomas deformáveis são formados por fosfolipídios e por tensoativo que normalmente é um surfactante de cadeia simples que aumenta a flexibilidade da bicamada lipídica da membrana e torna os lipossomas deformáveis. Os lipossomas deformáveis são capazes de disponibilizar, de forma expressiva, várias substâncias transdermicamente incluindo macromoléculas e podem ser um eficiente sistema de liberação controlada de remifentanil. O presente estudo desenvolve diferentes dispersões de lipossomas deformáveis de remifentanil e caracteriza essas dispersões quanto a tamanho de diâmetro dos lipossomas, eficiência de encapsulação dos lipossomas, elasticidade da membrana, permeação e retenção cutânea in vitro. As dispersões de lipossomas deformáveis preparadas foram compostas por remifentanil, fosfatidilcolina de soja, tensoativo tween 80 ou tween 20 e etanol a 10% ou a 20% e foram preparadas por dois métodos: sonicação e hidratação de filme e sonicação. O tamanho e a distribuição de tamanho foram obtidos por espalhamento dinâmico de luz, a eficiência de encapsulação por diálise, a elasticidade por filtração, seguido de determinação do tamanho. Células de difusão de Franz e pele de orelha de porco foram usadas para estudar a permeação e a retenção cutânea in vitro. Os lipossomas deformáveis preparados apresentaram pequeno diâmetro (40 a 71 nm) quando comparado a outros na literatura e seus tamanhos foram dependentes da formulação. Todos os lipossomas deformáveis preparados apresentaram boa elasticidade e permeação dependente da eficiência de encapsulação e do tamanho de diâmetro. A solução hidroetanólica com remifentanil e a mistura física dos excipientes com remifentanil não apresentaram permeação e retenção. A eficiência de encapsulação dos lipossomas deformáveis é coerente com outros resultados na literatura e foi dependente da formulação e do método de preparação. A avaliação da permeação de dispersões de lipossomas deformáveis com remifentanil não encapsulado foi feita para se obter informações sobre os mecanismos de ação pelos quais estes lipossomas agem. Verificou-se que o transporte de substâncias encapsuladas nos lipossomas foi o mecanismo de maior importância / Remifentanil is a potent opioid comparable to fentanyl. Remifentanil has rapid systemic elimination and, therefore, it necessarily has to be administered by continuous parenteral infusion. Transdermal delivery can provide extended, continuous and controlled delivery of drug. Characteristics that could make the remifentanil administration easier, could resolve its phamacocinetcs limitation and could enlarge the cases that this drug would be useful. Deformable liposomes consist of phospholipid and surfactant that is often a single chain surfactant that increases the membrane lipid bilayer flexibility and makes the liposome deformable. Deformable liposomes are able to expressively improve skin delivery of many drugs, including macromolecules and could be an efficient controlled delivery system of remifentanil. The aim of this study has been to develop different deformable liposomes dispersions of remifentanil and to characterize those dispersions by liposome diameter size, liposome entrapment efficiency, membrane elasticity and in vitro skin permeation and deposition. The deformable liposomes consisted of remifentanil, soybean phosphatidylcholine, surfactant tween 80 or tween 20, and ethanol at 10% or 20%. They have been prepared by two methods: sonication or conventional mechanical dispersion and sonication. The size was determined by light scattering, the entrapment efficiency by dialysis, the membrane elasticity by filtration and size determination. Franz diffusion cells and ear porcine skin wore used to evaluate the in vitro skin permeation and the skin deposition. The deformable liposomes showed small size (40 a 71 nm) compared with others from literature and their sizes wore dependent of the formulation. All deformable liposomes showed good membrane elasticity and showed permeation that was dependent of the formulation and diameter size. The remifentanil hidroetanolic solution and the excipients physical mixture with remifentanil did not have any permeation and retention. The deformable liposomes entrapment efficiency has been coherent with others literature results and also was dependent of the formulation and preparation method. The permeation of deformable liposomes dispersions wore evaluated to get information about the deformable liposome action mechanisms. The transport of encapsulated substances on liposome was the action mechanism of major importance.

L'objectif principal de cette thèse est d'apporter une contribution à la modélisation de la cinétique de libération de principes actifs à partir de systèmes polymère-médicament, en tentant de réduire le "burst effect" et augmenter le temps de libération. L'idée de base est, dans un premier temps, l'encapsulation du médicament dans des liposomes, vésicules lipidiques capables de transporter le médicament, puis son inclusion dans des hydrogels polymères de manière à créer deux barrières dans le processus de libération du médicament. Les hydrogels sont à base de chitosane/gélatine et chitosane/poly(alcool vinylique) réticulés, partiellement avec de l'aldéhyde glutarique et de manière prédominante par voie ionique avec des anions sulfate ou polyphosphate. Une seconde catégorie est à base de chitosane, seul ou en combinaison avec le poly(alcool vinylique), réticulé avec de l'acide tannique à travers de nombreuses interactions hydrogène. Les hydrogels sont caractérisés d'une part par leur structure, leur morphologie, leur comportement en milieu aqueux et leur stabilité thermique; d'autre part leurs propriétés comme biomatériau (hémocompatibilité et cytotoxicité), leur capacité à inclure et libérer un composé modèle (la calcéine) libre ou encapsulé dans des liposomes. La dépendance de ces propriétés (gonflement, libération des composés solubles inclus) avec les paramètres du processus de préparation (quantité de réticulant, rapport ente les polymères utliisés, masse molaire du chitosane) est établie. Les études de cinétique de libération de la calcéine (incluse direment dans les hydrogels ou encapsulée dans les liposomes dispersés ensuite dans les hydrogels) prouve la pertinence de l'hypothèse de départ: quel que soit le type de réticulation employée pour la préparation des hydrogels, la libération de la calcéine à partir des systèmes complexes (hydrogel-liposomes-calcéine) est fortement retardée sans manifester de "burst effect". Le manuscrit conclut avec un chapitre de modélisation de la cinétique de libération à partir des systèmes employés. Etant données les applications potentielles de tels hydrogels sous forme de films pour traiter les affections de la peau, les résultats préliminaires de libération de lévofloxacine à partir d'un système transdermique qui simule les dermes humains sont montrés. / The main objective of the PhD thesis entitled “Complex polymeric biomaterials for modeling the drug release kinetics” was to bring contributions in modeling the release kinetics of active ingredients from polymer-drug systems, attempting to reduce the "burst effect"' and increase the release time. The basic idea of the thesis was, in a first stage, the encapsulation of the drug in liposomes -lipid vesicles capable of drug transport- and their subsequent inclusion in polymeric hydrogels in the rationale of creating two "barriers" in drug release process. First, obtained hydrogels are based on chitosan/gelatin and chitosan/poly(vinyl alcohol) partly covalently crosslinked with glutaraldehyde and dominantly ionically with anion sulfate or tripolyphosphate. A second category is based on chitosan hydrogels, alone or in combination with poly(vinyl alcohol), crosslinked with tannic acid through numerous hydrogen bonds. Hydrogels were characterized structurally, morphologically, in terms of the behavior in aqueous media and thermal stability, the qualities of biomaterial (hemocompatibility and cytotoxicity), the ability to include and release a model compound (calcein) free or encapsulated in liposomes. Dependence of properties (swelling, release of soluble compounds included) on the preparation process parameters (amount of crosslinker, polymers ratio used, chitosan molecular weight) is established. Performing calcein release kinetic studies (calcein included directly in hydrogels or encapsulated in liposomes subsequently dispersed in hydrogels) proves the correctness of the starting hypothesis: whatever type of crosslinking applied for the preparation of hydrogels, the release of calcein from complex systems (hydrogel-liposomes-calcein) is much delayed without manifesting practically "burst effect". The paper concludes with a chapter with modeling the release kinetics from the studied systems and with the Conclusions and Perspectives. Given the potential application of such hydrogels in the form of films for treating skin conditions, preliminary results of levofloxacin release from a transdermal system that simulates human dermis are shown.