京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19607号 / 医博第4114号 / 新制||医||1015(附属図書館) / 32643 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 前川 平, 教授 中畑 龍俊, 教授 江藤 浩之 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une maladie agressive à pronostic sombre et à forte mortalité. Il est donc crucial de rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux traitements. Une option intéressante pourrait être le ciblage du métabolisme du Fer. En effet, la transformation cellulaire s'accompagne généralement d'un accroissement des besoins en fer et de l'augmentation du récepteur de la transferrine de type 1, TfR1, le récepteur majeur impliqué dans l'approvisionnement des cellules en Fer par l'internalisation de la transferrine plasmatique chargée en fer. Nous avons utilisé un anticorps monoclonal humain IgG1 anti-TfR1 (H7) pour cibler le TfR1 dans le PDAC. Le traitement in vitro de 3 lignées de PDAC, établies à partir de tumeurs primaires de patients (BxPC3 et HPAC) ou d'une métastase hépatique (CFPAC) par H7 inhibe la viabilité cellulaire en réduisant la prolifération et induisant l'apoptose. H7 bloque efficacement l'internalisation de la transferrine chargée en Fer avec pour conséquence une baisse du Fer libre intracellulaire, une augmentation du TfR1 et une diminution de la ferritine, protéine de stockage du fer. Le traitement par H7 induit également l'expression du suppresseur de tumeur NDRG1 (N-myc downstream regulated gene 1), une cible prometteuse dans le cancer du pancréas, et la formation de sphères par la lignée HPAC in vitro, montrant que la déprivation en fer inhibe aussi les cellules initiatrices de tumeur dans ce modèle. Enfin, H7 recrute les cellules Natural Killer in vitro et induit efficacement l’ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps). In vivo, dans 2 modèles de PDAC chez la souris (greffe de la lignée BxPC3 ou d’une tumeur dérivée d’un patient (PDX)), H7 diminue la croissance tumorale et augmente l'activité anti-tumorale du traitement chimiothérapeutique standard (gemcitabine). Ces résultats suggèrent que le ciblage du TfR1 par l'anticorps H7, seul ou en combinaison avec le traitement chimiothérapeutique standard est une stratégie prometteuse pour le traitement du PDAC. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly aggressive disease associated with poor diagnosis and high mortality. It is therefore necessary to search for new therapeutic targets and treatments. One of the interesting options would be targeting iron metabolism. Indeed, cell transformation is generally accompanied with increased needs for iron together with increased expression of the transferrin receptor 1, TfR1, the major receptor involved in cellular iron supply via the internalization of plasma transferrin loaded with iron.We have used a fully human internalizing anti-TfR1 antibody (IgG1), namely H7, to target TfR1 in PDAC. On three PDAC cell lines, BxPC3, HPAC (established from primary tumor), and CFPAC (established from hepatic metastasis), H7 treatment decreased cellular viability in vitro as a result of combined proliferation inhibition and apoptosis induction. H7 blocked efficiently transferrin internalization, and, likely due to a decrease in the labile iron pool, induced the upregulation of TfR1 and the downregulation of the iron storage protein ferritin. Interestingly, H7 treatment also induced the expression of the metastasis suppressor N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1), a promising therapeutic target in pancreatic cancer. H7 also decreased the ability of HPAC cell line to form tumor sphere in vitro indicating its inhibitory effect tumor initiating cells. Finally, H7 was able to recruit Natural killer cells and mediate antibody-dependent cell cytotoxicity on PDAC cell lines in vitro. In vivo, both in a PDAC cell line (BxPC3) and a patient derived xenograft (PDX) mouse model, H7 treatment decreases tumor growth and increases the anti-tumor activity of the Gemcitabine standard treatment. These data provide evidence that targeting pancreatic cancer with the iron depriving anti-TfR1 antibody, alone or in combination with gemcitabine might be a promising strategy in PDAC.

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