Proteins are involved in numerous functions in the human body, including chemical transport, molecular recognition, and catalysis. To perform their function most proteins must adopt a specific structure (often referred to as the folded structure). A microscopic description of folding is an important prerequisite for elucidating the underlying basis of protein misfolding and rational drug design. However, protein folding occurs on heterogeneous length and time scales, presenting a grand challenge to both experiments and simulations. In computer simulations, challenges are generally mitigated by adopting coarse-grained descriptions of the physical environment, employing enhanced sampling strategies, and improving computing code and hardware. While significant advances have been made in these areas, for numerous systems a large spatiotemporal gap between experiment and simulations still exists, due to the limited time and length scales achieved by simulation, and the inability of many experimental techniques to probe fast motions and short distances. In this thesis, kinetic transition networks (KTNs) are constructed for various protein folding systems, via approaches based on the potential energy landscape (PEL) framework. By applying geometry optimisation techniques, the PEL is discretised into stationary points (i.e.~low-energy minima and the transition states that connect them). Essentially, minima characterise the low-lying regions of the PEL (thermodynamics) and transition states encode the motion between these regions (dynamics). Principles from statistical mechanics and unimolecular rate theory may then be employed to derive free energy surfaces and folding rates, respectively, from the KTN. Furthermore, the PEL framework can take advantage of parallel and distributed computing, since stationary points from separate simulations can be easily integrated into one KTN. Moreover, the use of geometry optimisation facilitates greater conformational sampling than conventional techniques based on molecular dynamics. Accordingly, this framework presents an appealing means of probing complex processes, such as protein folding. In this dissertation, we demonstrate the application of state-of-the-art theory, combining PEL analysis and KTNs to three diverse protein systems. First, to improve the efficiency of protein folding simulations, the intrinsic rigidity of proteins is exploited by implementing a local rigid body (LRB) approach. The LRB approach effectively integrates out irrelevant degrees of freedom from the geometry optimisation procedure and further accelerates conformational sampling. The effects of this approach on the underlying PEL are analysed in a systematic fashion for a model protein (tryptophan zipper\,1). We demonstrate that conservative local rigidification can reproduce the thermodynamic and dynamic properties for the model protein. Next, the PEL framework is employed to model large-scale conformational changes in proteins, which have conventionally been difficult to probe in silico. Methods based on geometry optimisation have proved useful in overcoming the broken ergodicity issue, which is associated with proteins that switch morphology. The latest PEL-based approaches are utilised to investigate the most extreme case of fold-switching found in the literature:~the α-helical hairpin to β-barrel transition of the C-terminal domain of RfaH, a bacterial transcription factor. PEL techniques are employed to construct the free energy landscape (FEL) for the refolding process and to discover mechanistic details of the transition at an atomistic level. The final part of the thesis focuses on modelling intrinsically disordered proteins (IDPs). Due to their inherent structural plasticity, IDPs are generally difficult to characterise, both experimentally and via simulations. An approach for studying IDPs within the PEL framework is implemented and tested with various contemporary potential energy functions. The cytoplasmic tail of the human cluster of differentiation 4 (CD4), implicated in HIV-1 infection, is characterised. Metastable states identified on the FEL help to unify, and are consistent with, several earlier predictions.

No description available.

Notre travail porte sur le développement d'algorithmes performants d'application de grammaires locales, en prenant comme référence ceux des logiciels libres existants: l'analyseur syntaxique descendant d'Unitex et l'analyseur syntaxique à la Earley d'Outilex. Les grammaires locales sont un formalisme de représentation de la syntaxe des langues naturelles basé sur les automates finis. Les grammaires locales sont un modèle de construction de descriptions précises et à grande échelle de la syntaxe des langues naturelles par le biais de l'observation systématique et l'accumulation méthodique de données. L'adéquation des grammaires locales pour cette tâche a été testée à l'occasion de nombreux travaux. À cause de la nature ambiguë des langues naturelles et des propriétés des grammaires locales, les algorithmes classiques d'analyse syntaxique tels que LR, CYK et Tomita ne peuvent pas être utilisés dans le contexte de ce travail. Les analyseurs descendant et Earley sont des alternatives possibles, cependant, ils ont des coûts asymptotiques exponentiels pour le cas des grammaires locales. Nous avons d'abord conçu un algorithme d'application de grammaires locales avec un coût polynomial dans le pire des cas. Ensuite, nous avons conçu des structures de données performantes pour la représentation d'ensembles d'éléments et de séquences. Elles ont permis d'améliorer la vitesse de notre algorithme dans le cas général. Nous avons mis en oeuvre notre algorithme et ceux des systèmes Unitex et Outilex avec les mêmes outils afin de les tester dans les mêmes conditions. En outre, nous avons mis en oeuvre différentes versions de chaque algorithme en utilisant nos structures de données et algorithmes pour la représentation d'ensembles et ceux fournis par la Standard Template Library (STL) de GNU. Nous avons comparé les performances des différents algorithmes et de leurs variantes dans le cadre d'un projet industriel proposé par l'entreprise Telefónica I+D: augmenter la capacité de compréhension d'un agent conversationnel qui fournit des services en ligne, voire l'envoi de SMS à des téléphones portables ainsi que des jeux et d'autres contenus numériques. Les conversations avec l'agent sont en espagnol et passent par Windows Live Messenger. En dépit du domaine limité et de la simplicité des grammaires appliquées, les temps d'exécution de notre algorithme, couplé avec nos structures de données et algorithmes pour la représentation d'ensembles, ont été plus courts. Grâce au coût asymptotique amélioré, on peut s'attendre à des temps d'exécution significativement inférieurs par rapport aux algorithmes utilisés dans les systèmes Unitex et Outilex, pour le cas des grammaires complexes et à large couverture.

[EN] This work is focused on problems (like automatic speech recognition (ASR) and handwritten text recognition (HTR)) that: 1) can be represented (at least approximately) in terms of one-dimensional sequences, and 2) solving these problems entails breaking the observed sequence down into segments which are associated to units taken from a finite repertoire. The required segmentation and classification tasks are so intrinsically interrelated ("Sayre's Paradox") that they have to be performed jointly. We have been inspired by what some works call the "successful trilogy", which refers to the synergistic improvements obtained when considering: - a good formalization framework and powerful algorithms; - a clever design and implementation taking the best profit of hardware; - an adequate preprocessing and a careful tuning of all heuristics. We describe and study "two stage generative models" (TSGMs) comprising two stacked probabilistic generative stages without reordering. This model not only includes Hidden Markov Models (HMMs, but also "segmental models" (SMs). "Two stage decoders" may be deduced by simply running a TSGM in reversed way, introducing non determinism when required: 1) A directed acyclic graph (DAG) is generated and 2) it is used together with a language model (LM). One-pass decoders constitute a particular case. A formalization of parsing and decoding in terms of semiring values and language equations proposes the use of recurrent transition networks (RTNs) as a normal form for Context Free Grammars (CFGs), using them in a parsing-as-composition paradigm, so that parsing CFGs result in a slight extension of regular ones. Novel transducer composition algorithms have been proposed that can work with RTNs and can deal with null transitions without resorting to filter-composition even in the presence of null transitions and non-idempotent semirings. A review of LMs is described and some contributions mainly focused on LM interfaces, LM representation and on the evaluation of Neural Network LMs (NNLMs) are provided. A review of SMs includes the combination of generative and discriminative segmental models and general scheme of frame emission and another one of SMs. Some fast cache-friendly specialized Viterbi lexicon decoders taking profit of particular HMM topologies are proposed. They are able to manage sets of active states without requiring dictionary look-ups (e.g. hashing). A dataflow architecture allowing the design of flexible and diverse recognition systems from a little repertoire of components has been proposed, including a novel DAG serialization protocol. DAG generators can take over-segmentation constraints into account, make use SMs other than HMMs, take profit of the specialized decoders proposed in this work and use a transducer model to control its behavior making it possible, for instance, to use context dependent units. Relating DAG decoders, they take profit of a general LM interface that can be extended to deal with RTNs. Some improvements for one pass decoders are proposed by combining the specialized lexicon decoders and the "bunch" extension of the LM interface, including an adequate parallelization. The experimental part is mainly focused on HTR tasks on different input modalities (offline, bimodal). We have proposed some novel preprocessing techniques for offline HTR which replace classical geometrical heuristics and make use of automatic learning techniques (neural networks). Experiments conducted on the IAM database using this new preprocessing and HMM hybridized with Multilayer Perceptrons (MLPs) have obtained some of the best results reported for this reference database. Among other HTR experiments described in this work, we have used over-segmentation information, tried lexicon free approaches, performed bimodal experiments and experimented with the combination of hybrid HMMs with holistic classifiers. / [ES] Este trabajo se centra en problemas (como reconocimiento automático del habla (ASR) o de escritura manuscrita (HTR)) que cumplen: 1) pueden representarse (quizás aproximadamente) en términos de secuencias unidimensionales, 2) su resolución implica descomponer la secuencia en segmentos que se pueden clasificar en un conjunto finito de unidades. Las tareas de segmentación y de clasificación necesarias están tan intrínsecamente interrelacionadas ("paradoja de Sayre") que deben realizarse conjuntamente. Nos hemos inspirado en lo que algunos autores denominan "La trilogía exitosa", refereido a la sinergia obtenida cuando se tiene: - un buen formalismo, que dé lugar a buenos algoritmos; - un diseño e implementación ingeniosos y eficientes, que saquen provecho de las características del hardware; - no descuidar el "saber hacer" de la tarea, un buen preproceso y el ajuste adecuado de los diversos parámetros. Describimos y estudiamos "modelos generativos en dos etapas" sin reordenamientos (TSGMs), que incluyen no sólo los modelos ocultos de Markov (HMM), sino también modelos segmentales (SMs). Se puede obtener un decodificador de "dos pasos" considerando a la inversa un TSGM introduciendo no determinismo: 1) se genera un grafo acíclico dirigido (DAG) y 2) se utiliza conjuntamente con un modelo de lenguaje (LM). El decodificador de "un paso" es un caso particular. Se formaliza el proceso de decodificación con ecuaciones de lenguajes y semianillos, se propone el uso de redes de transición recurrente (RTNs) como forma normal de gramáticas de contexto libre (CFGs) y se utiliza el paradigma de análisis por composición de manera que el análisis de CFGs resulta una extensión del análisis de FSA. Se proponen algoritmos de composición de transductores que permite el uso de RTNs y que no necesita recurrir a composición de filtros incluso en presencia de transiciones nulas y semianillos no idempotentes. Se propone una extensa revisión de LMs y algunas contribuciones relacionadas con su interfaz, con su representación y con la evaluación de LMs basados en redes neuronales (NNLMs). Se ha realizado una revisión de SMs que incluye SMs basados en combinación de modelos generativos y discriminativos, así como un esquema general de tipos de emisión de tramas y de SMs. Se proponen versiones especializadas del algoritmo de Viterbi para modelos de léxico y que manipulan estados activos sin recurrir a estructuras de tipo diccionario, sacando provecho de la caché. Se ha propuesto una arquitectura "dataflow" para obtener reconocedores a partir de un pequeño conjunto de piezas básicas con un protocolo de serialización de DAGs. Describimos generadores de DAGs que pueden tener en cuenta restricciones sobre la segmentación, utilizar modelos segmentales no limitados a HMMs, hacer uso de los decodificadores especializados propuestos en este trabajo y utilizar un transductor de control que permite el uso de unidades dependientes del contexto. Los decodificadores de DAGs hacen uso de un interfaz bastante general de LMs que ha sido extendido para permitir el uso de RTNs. Se proponen también mejoras para reconocedores "un paso" basados en algoritmos especializados para léxicos y en la interfaz de LMs en modo "bunch", así como su paralelización. La parte experimental está centrada en HTR en diversas modalidades de adquisición (offline, bimodal). Hemos propuesto técnicas novedosas para el preproceso de escritura que evita el uso de heurísticos geométricos. En su lugar, utiliza redes neuronales. Se ha probado con HMMs hibridados con redes neuronales consiguiendo, para la base de datos IAM, algunos de los mejores resultados publicados. También podemos mencionar el uso de información de sobre-segmentación, aproximaciones sin restricción de un léxico, experimentos con datos bimodales o la combinación de HMMs híbridos con reconocedores de tipo holístico. / [CA] Aquest treball es centra en problemes (com el reconeiximent automàtic de la parla (ASR) o de l'escriptura manuscrita (HTR)) on: 1) les dades es poden representar (almenys aproximadament) mitjançant seqüències unidimensionals, 2) cal descompondre la seqüència en segments que poden pertanyer a un nombre finit de tipus. Sovint, ambdues tasques es relacionen de manera tan estreta que resulta impossible separar-les ("paradoxa de Sayre") i s'han de realitzar de manera conjunta. Ens hem inspirat pel que alguns autors anomenen "trilogia exitosa", referit a la sinèrgia obtinguda quan prenim en compte: - un bon formalisme, que done lloc a bons algorismes; - un diseny i una implementació eficients, amb ingeni, que facen bon us de les particularitats del maquinari; - no perdre de vista el "saber fer", emprar un preprocés adequat i fer bon us dels diversos paràmetres. Descrivim i estudiem "models generatiu amb dues etapes" sense reordenaments (TSGMs), que inclouen no sols inclouen els models ocults de Markov (HMM), sinò també models segmentals (SM). Es pot obtindre un decodificador "en dues etapes" considerant a l'inrevés un TSGM introduint no determinisme: 1) es genera un graf acíclic dirigit (DAG) que 2) és emprat conjuntament amb un model de llenguatge (LM). El decodificador "d'un pas" en és un cas particular. Descrivim i formalitzem del procés de decodificació basada en equacions de llenguatges i en semianells. Proposem emprar xarxes de transició recurrent (RTNs) com forma normal de gramàtiques incontextuals (CFGs) i s'empra el paradigma d'anàlisi sintàctic mitjançant composició de manera que l'anàlisi de CFGs resulta una lleugera extensió de l'anàlisi de FSA. Es proposen algorismes de composició de transductors que poden emprar RTNs i que no necessiten recorrer a la composició amb filtres fins i tot amb transicions nul.les i semianells no idempotents. Es proposa una extensa revisió de LMs i algunes contribucions relacionades amb la seva interfície, amb la seva representació i amb l'avaluació de LMs basats en xarxes neuronals (NNLMs). S'ha realitzat una revisió de SMs que inclou SMs basats en la combinació de models generatius i discriminatius, així com un esquema general de tipus d'emissió de trames i altre de SMs. Es proposen versions especialitzades de l'algorisme de Viterbi per a models de lèxic que permeten emprar estats actius sense haver de recórrer a estructures de dades de tipus diccionari, i que trauen profit de la caché. S'ha proposat una arquitectura de flux de dades o "dataflow" per obtindre diversos reconeixedors a partir d'un xicotet conjunt de peces amb un protocol de serialització de DAGs. Descrivim generadors de DAGs capaços de tindre en compte restriccions sobre la segmentació, emprar models segmentals no limitats a HMMs, fer us dels decodificadors especialitzats proposats en aquest treball i emprar un transductor de control que permet emprar unitats dependents del contexte. Els decodificadors de DAGs fan us d'una interfície de LMs prou general que ha segut extesa per permetre l'ús de RTNs. Es proposen millores per a reconeixedors de tipus "un pas" basats en els algorismes especialitzats per a lèxics i en la interfície de LMs en mode "bunch", així com la seua paral.lelització. La part experimental està centrada en el reconeiximent d'escriptura en diverses modalitats d'adquisició (offline, bimodal). Proposem un preprocés d'escriptura manuscrita evitant l'us d'heurístics geomètrics, en el seu lloc emprem xarxes neuronals. S'han emprat HMMs hibridats amb xarxes neuronals aconseguint, per a la base de dades IAM, alguns dels millors resultats publicats. També podem mencionar l'ús d'informació de sobre-segmentació, aproximacions sense restricció a un lèxic, experiments amb dades bimodals o la combinació de HMMs híbrids amb classificadors holístics. / España Boquera, S. (2016). Contributions to the joint segmentation and classification of sequences (My two cents on decoding and handwriting recognition) [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/62215 / TESIS / Premios Extraordinarios de tesis doctorales

La tesis defiende la necesaria aportación de las humanidades en procesos de transformación cultural hacia la sostenibilidad y, más en concreto, profundiza en los proyectos que desde el arte se están llevando a la práctica. Nos basamos en la capacidad de la creación artística para potenciar la concienciación ambiental y la transformación social, entre otras funciones, haciendo énfasis en herramientas como la empatía y la colaboración. Para mostrar este nuevo rol de los creadores en la sociedad, nos situaremos en contextos de transición a la sostenibilidad entendida en sentido amplio, así como en el Movimiento de Ciudades y Pueblos en Transición (MCT), surgido en Reino Unido en 2005. Siendo dicho país pionero en MCT, revisaremos una recopilación de casos contenidos en la publicación Playing for time. Making art as if the world mattered (Neal, 2015) y pertenecientes a la red internacional Transition Network, para centrarnos más en concreto en los ejemplos que responden a nuestros criterios de selección. Dado que la mayoría de estudios sobre la transición se centran en casos anglosajones, (Haxeltine y Seyfang 2009; Bailey et al. 2010; Aiken 2012; Neal, 2013), estableceremos un paralelismo con las iniciativas actuales de la Red de Transición en España, destacando el caso de Almócita (Almería). Por otra parte, también se analizarán propuestas artísticas al margen del MCT como Nithraid y Dundee Urban Orchard en Reino Unido y, en España, Biodivers, El Cubo Verde y Aula-R entre otras. La metodología de investigación se basa en técnicas cualitativas como encuestas y entrevistas, así como en la Investigación Acción Participativa implicándonos en algunos de los proyectos estudiados, así como en la práctica artística personal en los casos de Biodivers y Aula-R. Siguiendo a la experta en arte público Suzanne Lacy, se analizarán estas propuestas en base a la participación, la intención de los creadores, los resultados, la estética, los puntos de tensión y puntos clave, la influencia de la financiación y las funciones que desempeñan. Además comprobaremos como responden estos casos a los principios del transitional art definidos por la autora Lucy Neal (2015). Como resultado mostraremos la función del arte en el fomento de la cooperación en la comunidad local, en la celebración colectiva, en la construcción de identidad, en la revitalización del territorio, en el aumento de resiliencia, en la conexión de las personas con su entorno y como desencadenante de dinámicas de cambio, entre otras funciones. Pero también se subrayan las dificultades para hacer visible su papel, la necesidad de introducir las preocupaciones de la huella ecológica en la práctica artística y los requisitos de sostenibilidad en el campo cultural, especialmente en España. El texto contribuye así al conocimiento del MCT más allá del contexto anglosajón y a la valoración del arte como importante herramienta para el cambio cultural hacia la sostenibilidad que necesitamos. / La tesi defén la necessària aportació de les humanitats en processos de transformació cultural cap a la sostenibilitat i, més en concret, aprofundeix en els projectes que des de l'art s'estan portant a la pràctica. Ens basem en la capacitat de la creació artística per tal de potenciar la conscienciació ambiental i la transformació social, entre altres funcions, fent èmfasi en ferramentes com l'empatia i la col.laboració. Per a mostrar aquest nou rol dels creadors en la societat, ens situarem en contextos de transició a la sostenibilitat entesa en sentit ampli, així com en el Moviment de Ciutats i Pobles en Transició (MCT), sorgit en Regne Unit l'any 2005. Sent el dit país pioner en MCT, revisarem una recopilació de casos continguts en la publicació Playing for time. Making art as if the world mattered (Neal, 2015) i pertanyents a la xarxa internacional Transition Network, per a centrar-nos més en concret en els exemples que responen als nostres criteris de selecció. Atés que la majoria d'estudis sobre la transició se centren en casos anglosaxons (Haxeltine i Seyfang 2009; Bailey t'al. 2010; Aiken 2012; Neal, 2013), establirem un paral¿lelisme amb les iniciatives actuals de la Xarxa de Transició a Espanya, destacant el cas d'Almócita (Almeria). D'altra banda, també s'analitzaran propostes artístiques al marge del MCT com Nithraid i Dundee Urban Orchard en Regne Unit i, a Espanya, Biodivers, El Cubo Verde i Aula-R entre altres. La metodologia d'investigació es basa tant en tècniques qualitatives com enquestes i entrevistes, com en la Investigació Acció Participativa implicant-nos en alguns dels projectes estudiats, així com en la pràctica artística personal en els casos de Biodivers i Aula-R. Seguint l'experta en art públic Suzanne Lacy, s'analitzaran aquestes propostes basant-se en la participació, la intenció dels creadors, els resultats, l'estètica, els punts de tensió i punts clau, la influència del finançament i les funcions que exerceixen. A més comprovarem com responen aquests casos als principis del transitional art, definits per l'autora Lucy Neal (2015). Com a resultat mostrarem la funció de l'art en el foment de la cooperació en la comunitat local, en la celebració col¿lectiva, en la construcció d'identitat, en la revitalització del territori, en l'augment de resiliència, en la connexió de les persones amb el seu entorn i com a desencadenant de dinàmiques de canvi, entre altres funcions. Però també se subratllen les dificultats per a fer visible el seu paper, la necessitat d'introduir les preocupacions de l'empremta ecològica en la pràctica artística i els requisits de sostenibilitat en el camp cultural, especialment a Espanya. El text contribueix així al coneixement del MCT més enllà del context anglosaxó i a la valoració de l'art com a important ferramenta per al canvi cultural cap a la sostenibilitat que necessitem. / This thesis defends the significant contribution of the humanities in processes of cultural transformation towards sustainability and, more specifically, delves into how emerging practices in art are specifically contributing to it. We rely on the ability of artistic creation to enhance environmental awareness and social transformation, among other functions, emphasizing tools such as empathy and collaboration. To show this new role of creators in society, the research is situated in contexts of transition to sustainability understood in a broad sense, as well as in the Transition Town Movement (TTM), which emerged in the United Kingdom in 2005. Being UK a pioneer in TTM, the study will review a collection of Anglo-Saxon cases contained in the publication Playing for time. Making art as if the world mattered (Neal, 2015) and belonging to the Transition Network. It will draw on specific cases that meet our selection criteria. Given the fact that a great part of the international studies are focused on Anglo-saxon case studies, (Haxeltine and Seyfang 2009; Bailey et al., 2010; Aiken 2012; Neal, 2013), the research will develop a comparative study with the current initiatives of the Transition Network in Spain, highlighting the case of Almócita (Almería). On the other hand, artistic proposals will also be analyzed outside the TTM such as Nithraid and Dundee Urban Orchard in the United Kingdom and, in Spain, Biodivers, El Cubo Verde and Aula-R among others. The research methodology is based on qualitative techniques such as surveys and interviews, as well as on Participatory Action Research, involving myself as a researcher in some of the projects studied, as well as in personal artistic practice in the cases of Biodivers and Aula-R. Following the framework developed by the expert in public art Suzanne Lacy in her practice-led PhD (2013), these proposals will be analyzed based on the participation, the intention of the creators, the results, the aesthetics, the points of tension and key points, the influence of funding and the functions they perform. How these cases respond to the principles of transitional art defined by the author Lucy Neal (2015) will also be checked out. As a result the case studies will show how art is expanding its role with positive narratives in the field of sustainability playing a function in promoting cooperation in the local community, in the collective celebration, in the construction of identity, in the revitalization of the territory, in the increase of resilience, in the connection of people with their environment and as a trigger for dynamics of change, among others. But it also underlines the difficulties to make visible its role, the necessity to introduce ecological footprint concerns in the artistic practice and sustainability requirements in the cultural field, specially in Spain. The text thus contributes to the knowledge of the TTM beyond the Anglo-Saxon context and to the appreciation of art as an important tool for cultural change towards sustainability in order to face the biggest challenge of the 21st century: the environmental crisis. / Sánchez León, N. (2018). La función del arte en procesos de transición a la sostenibilidad: casos anglosajones y españoles [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/113603 / TESIS