Le trouble bipolaire est une maladie invalidante caractérisée par une alternance d'épisodes maniaques et dépressifs. Malgré des efforts de recherche notables, la physiopathologie et les mécanismes d'action des traitements du trouble bipolaire demeurent peu connus. La protéine kinase C (PKC) est récemment apparue comme une cible moléculaire potentielle pour le traitement du trouble bipolaire. Dans ce travail de thèse, nous avons cherché à étudier le rôle de la PKC dans les phases maniaque et dépressive du trouble bipolaire. Nous avons montré que l'inhibition de la PKC a un effet antimaniaque non seulement chez le rat naïf, mais aussi dans un modèle de manie basé sur une privation de sommeil, que nous avons validé au cours de notre étude. De plus, les inhibiteurs de la PKC sont capables de rétablir les déficits de prolifération cellulaire hippocampique que présentent les rats privés de sommeil. Ces effets prolifératifs et antimaniaques seraient indépendants, puisque le blocage de la prolifération cellulaire n'abolit pas l'efficacité antimaniaque des inhibiteurs de la PKC dans le modèle de privation de sommeil. En parallèle, nous avons montré que l'activation de la PKC a un effet antidépresseur chez le rat naïf, alors que son inhibition provoque un phénotype pseudodépressif qui s'accompagne d'une diminution de la prolifération cellulaire hippocampique. L'ensemble de ces données révèle une implication de la PKC dans les deux phases du trouble bipolaire, et soutient l'hypothèse qu'une suractivation du système PKC serait à l'origine des perturbations de neuroplasticité associées à la manie.

Titre de l'écran-titre (visionné le 16 août 2023) / Au cours des dernières années, la question de l'accès aux soins de santé mentale a été minutieusement étudiée par divers gouvernements, notamment ceux du Québec et du Canada, et plusieurs recommandations ont été formulées pour l'améliorer. Trois maladies chroniques, soit le trouble dépressif majeur, le trouble bipolaire et la schizophrénie, ont un impact particulièrement important sur la qualité de vie et la productivité des personnes qui en sont atteintes. Cela entraîne d'importants coûts sociaux et pertes financières, qui s'élèvent à des centaines de milliards de dollars annuellement au Canada, aux États-Unis et en Europe. Garantir la meilleure qualité de soins et l'accès aux ressources en santé mentale pour ces patients contribuerait donc à leur mieux-être et à celui de la société, tout en réduisant le fardeau financier associé. Les dossiers administratifs des systèmes de santé gouvernementaux offrent la possibilité d'explorer une grande quantité de données recueillies sur une longue période. Ces données transactionnelles enregistrent les contacts des patients avec le système de santé et collectent des informations de nature organisationnelle et financière, telles que le jour, le lieu, le coût, le motif de la visite ainsi que le médecin qui l'a effectuée et le diagnostic associé. Bien qu'elles ne contiennent pas d'information sur les symptômes ou l'intensité d'une maladie, ces données enregistrées à travers le temps permettent tout de même de reconstituer la trajectoire de santé d'un patient ainsi que les diagnostics posés. Ainsi, ces données peuvent être utilisées dans l'analyse de la trajectoire de service d'une maladie, définie comme les caractéristiques des interactions d'un patient avec le système de santé, même lorsque certaines informations cliniques sont manquantes. La disponibilité des données collectées dans les systèmes de soins de santé, couplée à l'amélioration de l'analyse prédictive et de la modélisation, peut permettre d'obtenir des informations significatives. Notre objectif est de démontrer qu'il est possible d'extraire de ces bases de données déjà existantes de nouvelles informations ayant le potentiel d'optimiser la gestion du traitement de certaines maladies et les modalités de prestation de services dans le système de santé, afin de contribuer à son amélioration avec une approche axée sur les données. Un modèle de clustering non supervisé a été appliqué aux données de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ), afin d'identifier les trajectoires de service des patients qui présentent des problèmes mentaux à partir de leurs données administratives de santé. Nos résultats suggèrent qu'une stabilité du diagnostic tout au long de la trajectoire d'un patient pourrait être un facteur clé dans la définition de ces trajectoires de service. Nous avons observé trois types différents, caractérisés respectivement par des diagnostics stables et une consommation de soins intermédiaire, des diagnostics instables et une forte consommation de soins, et des diagnostics instables et une faible consommation de soins. En effet, notre analyse a indiqué qu'un taux plus élevé de changements de diagnostic serait associé à un taux plus élevé de changement de médecins à travers les trajectoires. Cette situation pourrait être considérée comme tributaire de la capacité du prestataire de santé à assurer la continuité des soins ou l'accès aux médecins. Ensemble, ces observations suggèrent qu'une part de l'hétérogénéité clinique des trajectoires chez les patients pourrait provenir des services reçus. L'utilisation de modèles de régression sur nos données suggère qu'un parcours de soins régulier peut améliorer la stabilité de la trajectoire du patient. En fait, les patients qui ont moins souvent changé de médecin, et qui étaient pour la plupart sous les soins de spécialistes, ont tendance à avoir peu de changements de diagnostic. Jumelé avec des informations sur la prévalence estimée d'un trouble donné dans la population dans le futur, ce constat pourrait aider les gestionnaires de soins de santé à mieux prévoir le besoin de spécialistes dans leurs institutions. Le moment du diagnostic et les suivis réguliers semblent également contribuer à diminuer le changement de diagnostic : ces résultats suggèrent que plus de ressources sont nécessaires en début de trajectoire afin d'assurer un diagnostic correct, tout en soulignant l'importance des suivis réguliers et d'une charge de travail adéquate pour les médecins spécialisés. Nos résultats ont le potentiel de motiver de futures études abordant ces questions si importantes pour les décideurs. / In recent years, various governments have carefully considered the issue of access to mental care, among which Quebec and Canada, with several appeals to improve the health care system. Among mental disorders, three chronic diseases in particular, Major Depressive Disorder (MDD), Bipolar Disorder (BP) and Schizophrenia (SZ), have a profound impact on both patients' quality of life and productivity involving economic costs that amount to hundreds of billions of dollars yearly in Canada, United the States and Europe. Guaranteeing the highest quality of care and access to resources for health patients is thus paramount for an improved functioning of society. Governmental administrative health records offer the opportunity to explore a vast amount of data collected for a long period of time. These transactional data register contacts with the health care system, and collect information of organizational and financial nature, such as date, place, cost, reason for the visit, the doctor who performed it and the associated diagnosis. While they do not gather symptoms or severity of a disease, that especially in the case of mental diseases could be difficult to correctly assess, the longitudinal data recorded allow to reconstruct the health trajectory of a patient as well as the given diagnoses. Thus, they can be used in the analysis of the service trajectory of a disease, defined as the characteristics of the interactions of a patient with the health care system, even when clinical information is missing. The availability of data collected in health care systems together with the improvements in predictive analysis and modelling allows to obtain meaningful insights, with the goal of extracting novel information having the potential of optimizing illness management and modalities of service delivery and contributing to its improvement with a data-driven approach. Unsupervised clustering models were applied to data from Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ), in order to identify mental patients' service trajectories from their administrative health records. Our results suggested that the stability of diagnosis across the patient's clinical course could be a key factor in the definition of service trajectories: we observed three different types, characterized respectively by stable diagnoses and intermediate care consumption, unstable diagnoses and high care consumption, and unstable diagnoses and low care consumption. Furthermore, our analysis indicated that a higher rate of diagnosis changes may be associated with a higher rate of change of doctors across the trajectories. The latter could be considered a probable proxy of the care provider' capacity to ensure continuity of care or access to doctors. Altogether, these observations suggest that a portion of the clinical differences in trajectories among patients would be associated with systemic variables, such as change of doctor, specialty of the doctor and number of visits. The use of regression models on our data suggested that a regular care path can improve the stability of the patient trajectory. In fact, patients that had fewer doctor changes and that were mostly under the care of Specialists tend to have fewer diagnosis changes. Coupled with information about the estimated prevalence of a given disorder in the population in the future, health care managers could forecast the need for Specialists. Time of diagnosis and regular follow-ups also seemed to contribute to less diagnosis change: these findings suggested that more resources are needed at the beginning of the trajectory in order to ensure a correct diagnosis, while underlining the importance of regular follow-ups and adequate work charge for Specialists. Our findings have the potential to motivate future studies addressing such important questions for decision and policy makers.

Le trouble bipolaire est une maladie invalidante caractérisée par une alternance d’épisodes maniaques et dépressifs. Malgré des efforts de recherche notables, la physiopathologie et les mécanismes d’action des traitements du trouble bipolaire demeurent peu connus. La protéine kinase C (PKC) est récemment apparue comme une cible moléculaire potentielle pour le traitement du trouble bipolaire. Dans ce travail de thèse, nous avons cherché à étudier le rôle de la PKC dans les phases maniaque et dépressive du trouble bipolaire. Nous avons montré que l’inhibition de la PKC a un effet antimaniaque non seulement chez le rat naïf, mais aussi dans un modèle de manie basé sur une privation de sommeil, que nous avons validé au cours de notre étude. De plus, les inhibiteurs de la PKC sont capables de rétablir les déficits de prolifération cellulaire hippocampique que présentent les rats privés de sommeil. Ces effets prolifératifs et antimaniaques seraient indépendants, puisque le blocage de la prolifération cellulaire n’abolit pas l’efficacité antimaniaque des inhibiteurs de la PKC dans le modèle de privation de sommeil. En parallèle, nous avons montré que l’activation de la PKC a un effet antidépresseur chez le rat naïf, alors que son inhibition provoque un phénotype pseudodépressif qui s’accompagne d’une diminution de la prolifération cellulaire hippocampique. L’ensemble de ces données révèle une implication de la PKC dans les deux phases du trouble bipolaire, et soutient l’hypothèse qu’une suractivation du système PKC serait à l’origine des perturbations de neuroplasticité associées à la manie. / Bipolar disorder is a devastating long-term disease characterized by alternate episodes of mania and depression. Despite extensive research, the molecular and cellular underpinnings of bipolar disorder remain to be fully elucidated. Protein kinase C (PKC) has emerged as a potential molecular target for the treatment of bipolar disorder. The present study investigated the role of PKC in manic- and depressive-like behaviors. Our results showed that PKC inhibition produced an antimanic-like effect not only in naive rats, but also in an animal model of mania based on sleep deprivation, that we have validated in our study. Interestingly, PKC inhibitors rescued the hippocampal cell proliferation deficits displayed by sleep-deprived animals. These proliferative and antimanic effects were independent, since blockade of cell proliferation did not abolish the antimanic efficacy of PKC inhibitors in the sleep deprivation model. At the same time, we showed that PKC activation had an antidepressant-like effect in naive rats, whereas its inhibition caused a depressive-like phenotype accompanied by a decrease in hippocampal cell proliferation. Taken together, our results demonstrate the involvement of the PKC system in regulating opposite facets of bipolar disorder, and support the hypothesis that an overactivation of the PKC signaling system may be crucial for the deficits of neuroplasticity associated with mania.