La narcolepsie avec cataplexie est un trouble du sommeil rare et handicapant. Cette affection est induite par la destruction spécifique des neurones produisant l'orexine et localisés dans l'hypothalamus latéral. Cette pathologie est associée à des facteurs génétiques, environnementaux et biologiques, qui pointent vers une origine auto-immune. Par ailleurs, en 2009, la campagne de vaccination contre le virus grippal H1N1, utilisant le vaccin Pandemrix(r), a aboutit à une augmentation drastique du nombre de cas de narcolepsie en Europe. Les modèles animaux actuels de narcolepsie ne permettent pas l'étude de l'étiologie de cette affection. Notre objectif était donc de générer un modèle murin, permettant l'étude de la physiopathologie de la narcolepsie, ainsi que des mécanismes auto-immuns qui peuvent mener à la perte des neurones à orexine. Dans un premier temps, nous avons développé une souche de souris (Orex-HA), exprimant l'hémagglutinine (HA) du virus influenza, au sein des neurones à orexine. Ensuite, nous avons injecté des lymphocytes CD4 Th1, ainsi que des lymphocytes T CD8 cytotoxiques spécifiques de HA chez ces animaux et des souris non transgéniques, afin d'analyser leur capacité à créer de l'inflammation, au sein de l'hypothalamus. De façon intéressante, nous avons remarqué que, si les deux populations migrent au sein de la zone des neurones à orexine, seuls les lymphocytes T cytotoxiques sont capables d'induire une perte des neurones à orexine uniquement chez les souris Orex-HA. Cette destruction d'environs 70% des neurones aboutit à des signes électrophysiologiques et comportementaux proches des ceux observés dans la narcolepsie humaine. Dans un deuxième temps, pour tester l'impact de la vaccination, nous avons transféré des lymphocytes T CD4 et/ou CD8, naïfs spécifiques de HA, chez les souris Orex-HA et non transgéniques, avant de les immuniser avec le vaccin Pandemrix(r). La vaccination par Pandemrix(r) induit alors la différentiation des lymphocytes T CD4 et CD8 en sous-types inflammatoires chez les souris sauvages ou Orex-HA. Par contre, seul le transfert de lymphocytes T CD4 ou de la combinaison de lymphocytes T CD4 et CD8, aboutit à un infiltrat hypothalamique chez les animaux transgéniques. De manière intéressante, les lymphocytes T CD8 représentent la majorité des lymphocytes T, infiltrant le système nerveux central. Ces résultats indiquent que les lymphocytes T, sont à même d'induire une destruction des neurones à orexine de façon antigène dépendante. De façon cohérente, si l'on considère l'association de la narcolepsie avec un variant du locus HLA de classe II, les lymphocytes T CD4 semblent jouer un rôle clé dans l'initiation de la pathologie. Cependant dans notre modèle, les lymphocytes T CD8 sont les effecteurs finaux d'une destruction au sein de l'hypothalamus. Ces résultats encouragent à poursuivre l'investigation des processus auto-immuns à l'œuvre dans la narcolepsie, afin de proposer des immunothérapies aux patients. / Narcolepsy with cataplexy is a rare and severe sleep disorder caused by the selective destruction of hypothalamic neurons secreting orexin. This disease has been associated with genetic, environmental and biological factors pointing to an autoimmune origin. Furthermore, in 2009, the pandemic H1N1 influenza vaccination campaign using Pandemrix(r)(GlaxoSmith Kline Vaccine) led to a marked increase of narcoleptic cases in Europe. Current animals models of narcolepsy do not allow studying the etiology of this disorder. Our goal was to develop a mouse model in order to study pathophysiology of narcolepsy including the immune mechanisms in response to vaccination leading to orexin neuron loss. We have generated mice (called Orex-HA) expressing influenza virus hemagglutinin (HA) in the orexin neuron. First, we have injected either CD4 Th1 cells or CD8 cytotoxic T lymphocytes in Orex-HA mice and controls, in order to analyze their ability to create hypothalamic inflammation. Interestingly, whereas both subsets were able to create local inflammation within the hypothalamus, only cytotoxic T lymphocytes were able to induce orexin neuron loss. This destruction, of about 70% of orexin neurons in Orex-HA, led to development of both electrophysiological and behavioral manifestations reminiscent of human narcolepsy. To test the impact of vaccination on development of narcolepsy, we transferred naive HA-specific CD4 and/or CD8 T cells into Orex-HA recipients before immunizing with Pandemrix(r). The vaccination with Pandemrix(r) induced pro-inflammatory differentiation of both CD4 and CD8 T cells in Wild Type (WT) and Orex-HA animals. However, only the transfer of CD4 or combination of CD4 and CD8 T cells led to hypothalamic inflammation in transgenic animals. Interestingly, CD8 T cells were the main population of T lymphocytes infiltrating the brain. Collectively, these findings demonstrate that T cells can mediate the destruction of orexin neurons. Consistent with the outstanding genetic association of narcolepsy with a specific class II HLA variant, CD4 T cells are likely to play a major role in enhancing the pathogenic autoimmune response in periphery. However, CD8 T cells appeared as the final effector of neuronal destruction in the central nervous system. These results incite to continue to study in depth the autoimmune origin of this disorder in order to propose immunoactive treatment to narcoleptic patients.

Les troubles du sommeil restent peu étudiés chez la personne âgée (PA). Ils sont pourtant fréquents, associés à certaines maladies et peuvent être des marqueurs de pathologies latentes. L'objectif de cette thèse est d'étudier, chez la PA, les liens entre les troubles du sommeil (insomnie et somnolence diurne excessive (SDE)) et la survenue de maladies neuropsychiatriques ou cardiovasculaires à partir d'une cohorte prospective l'étude des 3 cités (3C) (9094 personnes âgées de 65 ans et plus recrutées sur 3 centres en France et suivies tous les 2 ans pendant 12 ans). Quatre études ont été réalisées dans le cadre de cette thèse. La 1ère suggère que les facteurs associés à la nature et au nombre de plaintes d'insomnie chez la PA ne seraient pas significativement différents selon le sexe. Cependant chez les femmes, les facteurs portant sur le style de vie tels que le traitement hormonal substitutif et un indice de masse corporelle élevé pourraient avoir un «effet protecteur». La 2ème montre que l'insomnie et la SDE seraient des facteurs de risque indépendants de dépression chez la PA même après l'exclusion des participants ayant eu une histoire passée de dépression. La 3ème met en évidence que le nombre de plaintes d'insomnie et les difficultés à maintenir le sommeil seraient négativement associés au déclin cognitif et la SDE apparaîtrait comme un facteur de risque de déclin cognitif chez la PA. Enfin, la 4ème indique que les plaintes d'insomnie seraient une conséquence des maladies cardiovasculaires, alors que la SDE serait un déterminant de maladie cardiovasculaire indépendant d'une histoire passée de maladie cardiovasculaire.Cette thèse apporte donc de nouvelles connaissances sur les déterminants de l'insomnie ainsi que sur les conséquences des troubles du sommeil sur la survenue de maladies neuropsychiatriques et cardiovasculaires. Elle suggère de nouvelles approches dans la prise en charge des troubles du sommeil et de leurs conséquences chez la PA. / Sleep complaints remain poorly studied in the elderly. However, they are common and associated with a number of specific diseases. They may also be markers of latent disease. The objective of this thesis is to study the relationship between sleep disorders (insomnia and excessive daytime sleepiness (EDS)) and the occurrence of neuropsychiatric and cardiovascular disorders in the elderly from a prospective cohort study: The Three Cities (3C) (9094 subjects aged 65 years and over recruited from three centers in France and followed every 2 years, during 12 years). Four studies were performed drawing from the 3C cohort. The first study suggests that factors associated with the type and the number of insomnia complaints in the elderly do not differ significantly according to gender. However, among women, factors related to lifestyle such as hormone replacement therapy and a higher body mass index may have a "protective effect". The second study shows that insomnia and EDS are independent risk factors for depression even after excluding participants who had a past history of depression. The third study reports that the number of insomnia complaints and difficulty in maintaining sleep appear to be negatively associated with cognitive decline whereas EDS may be a risk factor for cognitive decline in the elderly. Finally, the fourth study indicates that insomnia complaints are more likely a consequence of cardiovascular disease, while EDS seems to be a determinant of future cardiovascular disease independently of a past-history of cardiovascular disease. This thesis provides new knowledge on the determinants of insomnia and on the consequences of sleep complaints for the onset of neuropsychiatric disorders and cardiovascular disease. It suggests also new approaches for the prevention of these sleep complaints and their consequences in the elderly.

La première partie de cette étude analyse les caractéristiques des troubles du sommeil dans une approche comparative et développementale auprès d’une population d’enfants avec autisme et d’enfants sans trouble du développement, âgés entre 2 et 12 ans. Les résultats retrouvent une forte prévalence au sein de la population avec autisme. Les troubles du sommeil apparaissent intrinsèquement liés aux troubles autistiques avec un pic des émergences évalué aux alentours des 3-4 ans. Les difficultés de sommeil ne se lient pas significativement à un ensemble de facteurs pourtant trouvé corrélé au sein de la population contrôle (âge, durée, évènements familiaux, fratrie). Cette étude fait aussi le constat d’un manque dans le suivi et la prise en charge des difficultés de sommeil pour l’ensemble des deux groupes cliniques. La seconde partie de la recherche étudie les relations existantes entre les différents problèmes de sommeil (parasomnies, troubles respiratoires et dyssomnies). Elles sembleraient participer à l’entretien et au maintien des problèmes de sommeil chez l’enfant avec autisme, dès le plus jeune âge. La troisième partie analyse le rôle des habitudes et pratiques du sommeil dans la mise en place et le maintien des problèmes de sommeil chez l’enfant avec autisme. Les particularités de fonctionnement de l’enfant avec autisme semblent participer à l’entretien des troubles du sommeil. / The first part of this study was interested in the characteristics of sleeping disorders in a comparative and developmental approach with a population of children with autism and healthy controls, aged 2-12 years. The results find a higher prevalence within the population with autism and would indicate that its can intrinsically bound to the autistic disorders with a peak of the emergences estimated around 3-4 years. The sleep disturbances are not significantly linked in a set of factors nevertheless found correlated within the population control (age, duration, family events, sibship). This study also makes the report of a lack in the follow-up and the coverage of the difficulties of sleep.The second part of the research was studied the existing relations between the sleep problems (parasomnias, respiratory disorders and dyssomnias) Its would seem to participate in the perseveration of the problems of sleep at the child with autism, from the youngest age. The thrid part analyses the role of the sleep habits in the sleep problems at the child with autism. The functionning of the child with autism seem to participate in the maintenance of sleep problems.

L'objectif de ce mémoire de maîtrise est de présenter les résultats d’une étude effectuée sur 97 étudiants âgés de 19 à 21 ans qui occupent un emploi rémunéré en cours d’année scolaire afin d'évaluer la relation entre le chronotype, l'exposition à la lumière, la fatigue reliée au travail et les problèmes de sommeil. La problématique de recherche découle des préoccupations relatives au fait que les jeunes sont de plus en plus nombreux à cumuler études et travail et qu’un grand nombre doit rogner dans les heures de sommeil pour pouvoir remplir l’ensemble de leurs obligations. Or, la deuxième décennie de la vie est une période de changements importants dans la régulation du sommeil et des rythmes circadiens. On observe dès le début de la puberté une propension à se coucher et à se lever de plus en plus tard, même si les besoins de sommeil demeurent inchangés. Ces changements sont dus à des facteurs physiologiques et sociaux et peuvent mener à l'accumulation d’une dette de sommeil prédisposant le jeune à de la somnolence diurne et à de la fatigue excessive. Il est donc permis de penser que l’intensification du cumul études-travail augmente le risque de présenter une dette de sommeil et, par le fait même, de présenter des symptômes associés à la privation de sommeil. Dans cette étude, le chronotype (ou « préférence circadienne ») est évalué comme facteur d’influence sur les problèmes de sommeil des étudiants travailleurs. De fait, plusieurs publications soulignent que les étudiants, majoritairement des chronotypes du soir (donc ayant une préférence circadienne plus tardive), ont plus de problèmes de sommeil et de fonctionnement pendant la journée (somnolence, fatigue, etc.) que les autres étudiants. Le niveau d’exposition des sujets à la lumière environnementale est également évalué; la lumière est en effet le facteur exogène le plus influent sur la fluctuation et l’entraînement des rythmes circadiens. En résumé, nos résultats suggèrent que les jeunes adultes sont en privation de sommeil lorsqu’ils cumulent études et emploi. Parallèlement, les résultats indiquent que le fait d’être un chronotype du soir, pour un jeune étudiant travailleur, est lié à une qualité de sommeil moindre, à un niveau de fatigue chronique reliée au travail plus élevé et à des patrons d’exposition à la lumière moins des autres chronotypes, notamment une plus faible exposition à la lumière durant le matin et l’après-midi. / The objective of this master thesis was to evaluate the relationship between chronotype, exposure to light, work-related fatigue and sleep problems in 97 young adults aged 19-21 years who combine their studies with participation in paid work. The research question is based on the fact that several students combine school and work and that many of them report cutting on sleep in order to complete their daily tasks and activities efficiently. Also, the transition to adulthood brings significant changes in sleep patterns and circadian rhythms. Although sleep needs reportedly remain unchanged throughout adolescence, the onset of puberty is characterized by a propensity to delay wake times and bed times. These changes are caused by biological and social processes and can lead to the build-up of a sleep debt and, consequently, sleepiness and fatigue. One may thus advance that an intensification of school and work activities for this population may increase this sleep debt and concomitant symptoms of sleep deprivation. In this study, the chronotype (or "circadian preference") is evaluated as a factor that can influence sleep problems of student workers. Several publications have highlighted that students who have evening chronotype (or having a later circadian preference) have more problems related to sleep and daytime functioning than other students. It is therefore relevant to assess chronotype in student workers for its potential protective or deleterious effect on sleep and fatigue. The level of environmental light exposure was also evaluated, since light is the most important exogenous synchronizer of the circadian system. In summary, the results of this study underline that young adults are likely to exhibit a significant sleep debt when they work while studying. Furthermore, the results indicate that student workers with an evening chronotype is associated with lower sleep quality, higher level of work-related chronic fatigue and distinct patterns of light exposure such as lower light exposure during the morning and the afternoon.

Le sommeil est un phénomène naturel, biologique, individuel mais aussi socioculturellement organisé. Comprendre l’expérience vécue des difficultés de sommeil (DSom) dans la vie quotidienne de couples canadiens et brésiliens est l’objectif de cette thèse. L’étude, inscrite dans le paradigme interculturel-comparatif, s’appuie sur la méthode phénoménologique critique (Moreira, 2009). Cette approche vise à saisir le monde vécu des couples avec DSom à partir de la description des multiples contours (socio-économico-culturel) dans lesquels chaque partenaire, et le couple, sont entremêlés profondément au jour le jour. Onze couples hétérosexuels, sans enfant, âgés entre 24 et 47 ans, dont l’un ou les deux partenaires rapportent avoir des DSom ont été recrutés à Québec (N = 6) et à Fortaleza (N = 5). L’entrevue phénoménologique de couple et la rédaction de « rapports libres » sur le sommeil pendant sept jours consécutifs ont été utilisés, ainsi que deux questionnaires (IQSP/EAD-16). Quelle que soit la ville, les expériences vécues des DSom sont majoritairement associées au stress de la vie professionnelle et adulte ; elles se traduisent par des symptômes de l’insomnie et sont étroitement liées aux contextes socioculturels, économiques, environnementaux et familiaux. Les couples se disent habitués aux DSom ; ils emploient, généralement, des stratégies personnalisées et plus « santé » pour y faire face et préfèrent la convention sociale du partage du lit. La majorité des répondants était globalement satisfaite de leur engagement au moment de leur participation à cette étude. Le vécu de relations saines apparaît ainsi comme promouvant des comportements appropriés liés au sommeil, mais n’assure pas nécessairement une absence de DSom au sein du couple. Considérer le sommeil en contexte et reconnaitre son aspect social (et dyadique) peut contribuer à l’identification des DSom, à leur signification et à leur évaluation. / Sleep is a natural, biological and individual phenomenon but also socioculturally organized. Understanding the lived experience of sleep difficulties (SD) in Canadian and Brazilian couples’ everyday life was the purpose of this thesis. The study, within in the comparative cross-cultural paradigm, is based on the critical phenomenological method (Moreira, 2009). This approach seeks to understand the lived world of couples with SD from the description of multiple contours (socio-economic and cultural) in which each partner, and the couple, are deeply intertwined day by day. Eleven heterosexual couples without children, aged between 24 and 47 years-old, with one or both partners self-reporting SD were recruited in Quebec (N = 6) and Fortaleza (N = 5). A couple’s phenomenological interview and “free reports” on sleep during seven consecutive days were used, as well as two questionnaires (PSQI/DAS-16). Regardless of the city, the lived experiences of SD were mostly associated with professional and adult lives’ stress that reflect symptoms of insomnia, and were closely linked to socio-cultural, economic, environmental and family contexts. The interviewed couples reported being used to their SD; they generally adopted personal and “healthy” strategies to cope with them and preferred the social convention of bed sharing. The majority of respondents were generally satisfied with their couple relationship at the time of their participation in this study. The experience of healthy relationships seems thus to promote appropriate behaviors related to sleep, but do not necessarily assure a lack of SD within the couple. Considering sleep in context and acknowledging its social (and dyadic) aspects could contribute to the identification of sleep difficulties, as well as their meaning and assessment.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le sommeil joue un rôle majeur dans les processus de consolidation des apprentissages. Les performances des sujets lors de la restitution de tests de mémoire sont meilleures lorsque les phases d'apprentissage et de restitution sont séparées par une période de sommeil plutôt que par une période d'éveil. Les effets du sommeil sur ces processus de consolidation ont largement été étudiés chez l'adulte, notamment à l'aide de protocoles de privation de sommeil spécifiques. Néanmoins, l'utilisation de ces protocoles de privation de sommeil est impossible chez les enfants pour des raisons d'éthique. Nos connaissances actuelles relatives aux effets du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages dépendants du sommeil sont donc très limitées chez l'enfant. Les troubles du sommeil touchent une proportion non négligeable des enfants et ont des répercussions diurnes importantes, notamment au niveau académique. De manière surprenante, bien que la majorité des enfants ayant des troubles du sommeil soit en échec scolaire, l'impact de ces troubles du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages dépendants du sommeil a très rarement été évalué. L'objectif de ce projet de thèse était donc d'évaluer l'impact des troubles du sommeil sur ces processus de consolidation. Pour atteindre cet objectif, nous avons sélectionné 3 pathologies présentant des atteintes spécifiques du sommeil : la narcolepsie, le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) et l'épilepsie bénigne de l'enfant à pointes centro-temporales (EPCT). Nous avons soumis ces groupes d'enfants ainsi qu'un groupe d'enfants contrôles appariés en âge et en sexe à des tests de consolidation mnésique dont la phase d'apprentissage était réalisée le soir avant le coucher et la phase de restitution le matin après la nuit post-apprentissage. Afin d'avoir la vision la plus complète possible de l'impact des troubles du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages, ces tests de consolidation mnésique impliquaient des apprentissages de nature déclarative (tâches verbale, visuo-spatiale et émotionnelle) et non-déclarative (tâche procédurale). Nous avons également mesuré les capacités attentionnelles des enfants avant l'apprentissage et avant la restitution des tests de consolidation mnésique. Les résultats que nous avons obtenus semblent indiquer que la narcolepsie, le SAOS et l'EPCT auraient un impact négatif sur les processus de consolidation des apprentissages visuo-spatiaux dépendants du sommeil. En revanche, ces 3 pathologies ne semblent pas avoir d'influence sur ces processus dans le cadre des apprentissages verbal, émotionnel et procédural. Ces résultats suggèrent donc que les aspects concernant la consolidation nocturne des apprentissages devraient être intégrés dans les évaluations neuropsychologiques rentrant en compte dans le diagnostic des enfants porteurs de ces pathologies. De plus, les suivis pédagogique et rééducatif de ces enfants devraient être reconsidérés / Sleep plays a key role in sleep-dependent memory consolidation processes. Subject’s performances during the restitution phase of memory tests are better when the learning and restitution are separated by a sleep period than by a wake period. Effects of sleep on memory consolidation processes have widely been investigated in adults by using specific sleep deprivation protocols. However, these sleep deprivation protocols can’t be used in children for ethical reasons. Thus, our knowledge about sleep-dependent memory consolidation processes in children is extremely restricted. Sleep disorders concern a large proportion of children and they have an important range of daytime consequences including academic achievement. Surprisingly, despite the fact that the majority of children with sleep disorders display school difficulties, the impact of these sleep disorders on sleep-dependent memory consolidation processes has scarcely been investigated. This thesis project aimed at evaluating the impact of sleep disorders on sleep-dependent memory consolidation processes. In order to reach this objective, we selected 3 pathologies with specific sleep impairments: narcolepsy, obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) and benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BECTS). We have submitted these children, as well as a control group children matched on age and sex, to memory consolidation tests whereby the learning phase took place in the evening before sleep and the restitution phase took place after the post-learning night. In the way to have the more complete understanding of the impact of sleep disorders on memory consolidation processes, these memory consolidation tests included declarative (verbal, visuo-spatial and emotional tasks) and non-declarative (procedural task) learnings. Moreover, attention ability was measured before learning and restitution phases. Results indicated that narcolepsy, SAOS and EPCT impacted sleep-dependent memory consolidation processes of the visuo-spatial task. However, no impact of these pathologies on sleep-dependent memory consolidation processes of the verbal, emotional and procedural tasks has been found. These results suggest that nocturnal consolidation aspects of learning’s should be integrated in neuropsychological assessments accounting for sleep disorders diagnosis. Moreover, pedagogic and re-educational supervisions of these children should be reconsidered

Les pathologies dépressives se définissent par des symptômes hétérogènes qui incluent les troubles du sommeil comme facteur de comorbidité. La comorbidité des troubles du sommeil dans la dépression est habituellement marquée d’une diminution de sommeil lent, d’une augmentation de sommeil paradoxal et d’une fragmentation du sommeil, tant chez l’Homme qu’au sein des modèles animaux de la pathologie.Le premier objectif de ce travail expérimental a été de caractériser les troubles du sommeil suspectés dans un modèle animal de souris adultes rendues anxio/dépressives par l’administration chronique de corticostérone. Les résultats obtenus ont montré qu’une administration chronique de corticostérone induit une hypersomnie avec augmentation de sommeil lent, une diminution du sommeil paradoxal et une fragmentation des états de veille et de sommeil. La description du sommeil du modèle de souris CORT enrichit la classification actuelle en modélisant des troubles du sommeil atypiques présents chez près de 20% des sujets dépressifs. Le second objectif a été de corriger ces troubles du sommeil par l’administration chronique d’antidépresseurs classique (fluoxétine) et innovant (agomélatine). Si chacune des molécules antidépressives testées a révélé un effet bénéfique vis-à-vis de la somnolence des souris CORT, l’agomélatine a montré sa supériorité pour prévenir l’inhibition du sommeil paradoxal induite par la corticostérone et accentuée par la fluoxétine. / Depressive disorders are definded by heterogeneous symptoms that include sleep disorders such as comorbid condition. Comorbidity of sleep disorders in depression is usually marked by a decrease in NREM sleep, increased REM sleep and sleep fragmentation, both in humans and within animal models of the disease. The first aim of this experimental work was to characterize sleep problems suspected in an animal model of adult mice rendered anxio/depressive by chronic administration of corticosterone. The results showed that chronic administration of corticosterone induced hypersomnia with increased NREM sleep, decreased REM sleep and led to fragmented sleep/wake states. The description of the sleep cycle of the CORT mouse model of anxiety/depression enriches the current classification by modeling atypical sleep disorders present in nearly 20% of the depressed subjects. The second aim was to correct these sleep disorders by chronic administration of classical (fluoxetine) and innovative (agomelatine) antidepressants. If each antidepressant molecules tested showed a beneficial effect towards drowsiness of CORT-treated mice, agomelatine has shown its superiority to prevent the inhibition of REM sleep induced by chronic corticosterone which was enhanced by chronic fluoxetine treatment.