Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine spécialisée : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 02NAN11006. Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 02NAN11041. Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Pharmacie. Pharmacognosie : Reims : 2007. / Bibliographie multiples.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine spécialisée : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11074. Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine spécialisée : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11143. Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2002. / Bibliogr.: f. 63-84. Publié aussi en version électronique.

Le cancer du sein est la maladie maligne la plus diagnostiquée chez la femme et 95 % des cas sont initialement estrogène-dépendants. La sulfatase des stéroïdes et la sulfotransférase de l' estrone, deux enzymes régulant l'équilibre entre les estrogènes actifs et inactifs, sont communément exprimées dans les carcinomes. En étudiant des échantillons humains, nous avons remarqué que la sulfatase et la sulfotransférase sont surexprimées dans les cancers du sein par rapport aux tissus adjacents. De plus, dans les tumeurs, la sulfotransférase s'est avérée positivement corrélée avec certains récepteurs (ER-P et PR-B) déjà associés à un meilleur pronostic. Dans une étude complémentaire avec des souris sauvages et des souris knock-out pour le récepteur des estrogènes alpha ou bêta, nous avons remarqué que l' expression du récepteur des estrogènes bêta est nécessaire pour maintenir des niveaux normaux de récepteurs des androgènes dans la glande mammaire. L'administration d ~ androgènes augmente également l'expression du récepteur. des androgènes.

Les tumeurs neuroendocrines (TNEs) sont des maladies rares dont l'incidence augmente depuis le début des années 2000. Lorsque la maladie est métastatique, ce qui arrive dans plus de 20% des cas au diagnostic, peu d'options curatives s'offrent aux patients. La thérapie radionucléidique (PRRT) au ¹⁷⁷Lu-DOTA,Tyr3-octréotate (¹⁷⁷Lu-octréotate) dépendante des récepteurs de la somatostatine a récemment été démontrée plus efficace que le traitement de première ligne actuel, soit les analogues de la somatostatine. Or, les cas de rémission avec la PRRT restent très rares et peu d'agents ont actuellement été utilisés pour en améliorer l'efficacité. Pour l'heure, les traitements pour améliorer la PRRT dans les études cliniques sont principalement tournés vers la combinaison avec des doses thérapeutiques de chimiothérapie. Dans les études précliniques, de nombreuses avenues sont à l'essai que ce soit en augmentant la perfusion des tumeurs, l'internalisation de ¹⁷⁷Lu-octréotate, la létalité des dommages induits par la radioactivité ou en ajoutant un fardeau supplémentaire de dommage à l'ADN. Les inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (iPARP) interfèrent avec la réparation de l'ADN, principalement la réparation par excision de base. La combinaison d'un iPARP avec la PRRT dans un modèle de sphéroïdes de TNEs humaines bronchopulmonaires (NCI-H727) et pancréatiques (BON-1) a démontré que la combinaison ralentissait davantage la croissance que l'iPARP seul ou la PRRT seule pour les deux lignées cellulaires. Le témozolomide (TMZ) et le 5-fluorouracile (5-FU), deux agents de chimiothérapie couramment utilisés pour traiter les TNEs, ont possiblement un rôle plus vaste que la toxicité à l'ADN. En effet, en exposant les cellules BON-1 au TMZ et au 5-FU à des doses toxiques, mais non létales, une augmentation des récepteurs à la somatostatine et de l'internalisation du ¹⁷⁷Lu-octréotate a été observée. Donc, les traitements combinatoires pour potentialiser la PRRT, notamment les iPARPs et la chimiothérapie, pourraient permettre un meilleur traitement des TNEs. / Neuroendocrine tumors (NETs) are rare diseases, the incidence of which has been increasing over the past 20 years. When the disease is metastatic, which happens in more than 20% of cases at diagnosis, few curative options are available for patients. Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) via somatostatin receptors (SSTR) and ¹⁷⁷Lu-DOTA,Tyr3-octreotate (¹⁷⁷Lu-octreotate) has recently been shown to be more effective than the current first-line therapy, namely somatostatin analogues. However, cases of remission with PRRT remain very rare and few agents have currently been used to improve its effectiveness. At present, treatments to improve PRRT in clinical studies have mainly focused on combination with therapeutic doses of chemotherapy. In preclinical studies, many avenues are being tested whether by increasing tumor perfusion, internalization of ¹⁷⁷Luoctreotate, lethality of radioactivity-induced damage or by adding an additional burden of DNA damage to the tumor. Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) interfere with DNA repair, mainly altering base excision repair pathways. Combining PARPi with PRRT in a spheroid model of bronchopulmonary NETs (NCI-H727) and pancreatic NETs (BON-1) demonstrated that the combination slows growth more than PARPi alone or PRRT alone for both cell lines. Temozolomide (TMZ) and 5-fluorouracil (5-FU), two chemotherapeutic agents commonly used to treat NETs, may have a broader role than conventional cytotoxicity via DNA damage in NET therapy. Indeed, by exposing BON-1 cells to TMZ and 5-FU to toxic, but not lethal doses, an increase in somatostatin receptors and internalization of ¹⁷⁷Lu-octreotate was observed. Acting on various mechanisms to potentiate PRRT is possible with PARPis or chemotherapy. Having multiples targes for potentiation could be key for a better treatment of NETs.

Spécialisé dans la production des ribosomes, mais également impliqué dans de multiples fonctions (e.g. maturation des ARNm, régulation du cycle cellulaire), le nucléole a récemment attiré une grande attention pour son rôle central dans la réponse cellulaire au stress. En effet, de multiples évidences semblent lier la sous-structure nucléaire à la détection, mais aussi à la réponse cellulaire vis-à vis certaines formes de stress. En appui à cette fonction, les protéines nucléolaire L51LII1L23, p14ARF, nucléophosmine et nucléoline sont toutes impliquées dans la stabilisation de p53 via un repositionnement nucléoplasmique stress-dépendant (e.g. inhibition de la transcription). Amené à investiguer la fonction de la protéine nucléolaire GLTSCR2, certaines évidences me suggéraient l'implication potentielle de cette protéine auprès du suppresseur de tumeur p53. Parmi ces indices, il a été démontré chez Saccharomyces cerevisiae, que la protéine Nop53p (protéine homologue de GLTSCR2) pouvait interagir avec Nugl p (protéine homologue de nucléostémine). La nucléostémine est une protéine nucléolaire ayant la capacité de voyager entre le nucléole et le nucléoplasme, en plus d'interagir avec p53. À la lumière de ces observations, l'objectif de cette thèse était de valider et de caractériser l'existence d'une interaction entre GLTSCR2 et p53, en plus de caractériser la dynamique de GLTSCR2 en situation de stress. Afin de valider l'hypothèse d'une interaction entre GLTSCR2 et p53, l'immunoprécipitation des protéines endogènes, de même que l'utilisation de clones stables pouvant induire l'expression d'une fusion carboxy-terminale de GLTSCR2 avec l'épitope flag ont été les approches privilégiées. Dans l'intérêt de préciser les domaines d'interactions nécessaires à chacune des protéines, les propriétés d'une série de mutants pour GLTSCR2 et p53 ont été analysées par des expériences de type ±pull-down ¿. Afin d'évaluer la dynamique de GLTSCR2 en situation de stress, les cellules cancéreuses prostatiques LNCaP et mammaires MCF7 ont été soumises à une inhibition de la transcription induite par des traitements à l'actinomycin D (Act.D) et à l'acide mycophénolique (MPA). La stabilité de GLTSCR2, de même que sa localisation et son interaction avec p53 ont été analysées dans ces conditions. Mes travaux ont permis de démontrer l'interaction entre la protéine nucléolaire GLTSCR2 et le suppresseur de tumeur p53. Alors que p53 semble s'associer entre les résidus 200 à 400 de GLTSCR2, cette dernière interagit avec la portion centrale (domaine de liaison à l'ADN) de p53. De manière inattendue, mes recherches ont également démontré l'existence d'un clivage protéolytique de GLTSCR2. De plus, seul un fragment amino-terminal de GLTSCR2 (clivage en C-terminal) et non la protéine pleine longueur semble habilité à former un complexe avec p53. Cette association est intensifiée suite à l'émergence d'un stress cellulaire (inhibition de la transcription), possiblement en raison d'une diffusion nucléoplasmique stress-dépendante de GLTSCR2. Enfin, l'instabilité protéique de GLTSCR2 (dégradation protéasome-dépendante) suite à sa diffusion nucléoplasmique porte à croire que la protéine serait impliquée au début de la réponse de stress via une influence auprès de p53.