Orientador: Jose Barreto Campello Carvalheira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T01:39:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ropelle_EduardoRochete_M.pdf: 1594903 bytes, checksum: c30fea33a399994a7ccd128d77733add (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: A patogênese da anorexia induzida pelo câncer é multifatorial e está associada a distúrbios dos mecanismos centrais que controlam a ingestão alimentar. Todavia, os mecanismos neuroquímicos responsáveis pelo desenvolvimento da anorexia induzida pelo câncer são desconhecidos. Este presente estudo demonstra que a infusão crônica de 5-amino-4 imidazolecarboxamide-riboside (AICAR) no terceiro ventrículo hipotalâmico e a injeção intraperitoneal de 2 deoxi-D-glicose (2DG), promoveram a ativação da AMPK hipotalâmica, aumentaram a ingestão alimentar e prolongaram a sobrevida de ratos com anorexia induzida por tumor. Em paralelo, a ativação farmacológica da AMPK hipotalâmica em animais portadores de tumor, reduziu significativamente a produção hipotalâmica da óxido nítrico sintase induzível (iNOS), da Interleucina-1ß (IL-1ß) e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e modulou a expressão de neuropeptídeos hipotalâmicos (NPY e POMC) envolvidos no controle da homeostase energética. Além disso, o tratamento diário via oral com metformina, biguanida com ação anti-diabética, também aumentou a fosforilação da AMPK hipotalâmica, aumentou a ingestão alimentar e a sobrevida nos animais com anorexia induzida pelo tumor. Coletivamente, nossos achados sugerem que a ativação da AMPK hipotalâmica reverte a anorexia induzida pelo câncer através da inibição da produção de moléculas pró-inflamatórias e através do controle da expressão de neuropeptídeos no hipotálamo, refletindo em aumento da sobrevida dos ratos portadores de tumor. Assim nossos dados indicam que a ativação da AMPK representa uma atrativa oportunidade para o tratamento da anorexia induzida pelo câncer / Abstract: The pathogenesis of cancer anorexia is multifactorial and is associated with disturbances of the central physiological mechanisms controlling food intake. However the neurochemical mechanisms responsable for cancer induced-anorexia are unclear. Here, we show that chronic infusion of 5-amino-4imidazolecarboxamide-riboside (AICAR) into the third cerebral ventricle and a chronic peripheral injection of 2 deoxy-D-glucose (2DG) promotes hypothalamic AMPK activation, increased food intake and prolongs the survival of anorexic tumor bearing (TB) rats. In parallel, the pharmacological activation of hypothalamic AMPK in TB animals, markedly reduced the hypothalamic production of inducible nitric oxide synthase (iNOS), interleukin-1ß IL-1ß and tumor necrosis factor-alpha (TNF-a and modulated the expression of hypothalamic neuropeptides (NPY and POMC) involved in the control of energy homeostasis. Furthermore, the daily oral treatment with biguanide anti diabetic drug metformin also induced AMPK phosphorylation in the central nervous system and increased food intake and life span in anorexic TB rats. Collectively, the findings of this study suggest that hypothalamic AMPK activation reverses cancer anorexia by inhibiting the production of proinflammatory molecules and controlling the neuropeptide expression in the hypothalamus, reflecting in a prolonged life span in TB rats. Thus, our data indicate that hypothalamic AMPK activation presents an attractive opportunity for the treatment of cancer-induced anorexia / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T02:29:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Perroud_AnaPauladeAlmeidaSalles_M.pdf: 4222371 bytes, checksum: 5ff171cf192f89e5602e731098f85f66 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Duas variantes do Walker 256 foram descritas como Walker 256 A e AR. A variante A é mais agressiva e pode induzir os efeitos sistêmicos como anorexia, retenção de sódio, líguido de perda de peso e morte. Os mecanismos envolvidos na regressão e progressão tumoral são desconhecidos. No presente trabalho, células esplênicas e tumorais de animais inoculados com variantes A e Ar foram isoladas para avaliar a expressão gênica de TGF-ß, IL-12, TNF-a e IFN-? e componentes de apoptose relacionando com anemia, perda de peso, peso do baço, peso do tumor e fragilidade osmótica comparando controles inoculados com Ringer Lactato. Os resultados mostraram que o grupo inoculado com a variante A comparado com a variante Ar, apresenta altos níveis de expressão de TGF-ß em ambas as células esplênicas e tumorais, ausência de expressão de IFN-? e aumento progressivo dos níveis de IL-12 sem infiltrado inflamatório. Esses resultados sugerem que a agressividade da variante A está relacionada á modulação de citocinas, facilitando o crescimento e escape tumoral. A IL-12 pode ser constitutiva nas linhagens A e Ar. A expressão gênica de Bcl-2 foi progressiva e não houve expressão de Fas nas células tumorais do grupo A. Estes resultados demonstram que na linhagem A a imumogenicidade ocorre por outros mecanismos. A expressão de citocinas e componentes de apoptose pode explicar as diferenças das linhagens A e Ar / Abstract: Two variants of this Walker 256 tumor have been previously reported as Walker 256 A and variant Ar. The variant A is more aggressive and can induce systemic effects as anorexia, sodium and water retention, followed by weight loss and death. The mechanisms involved in enhancing tumor regression and progression in this model is still incompletely understood. In the present study, spleen cells and tumor cells from animals inoculated with variants A and AR, were isolated to investigate the TGF-ß, IL-12, IFN-?, TNF-a gene expression, components of apoptosis and relationship with anemia, weight of animals, weight of spleen, height of tumor and osmotic fragility compared with controls inoculated with Ringer Lactate. Results demonstrate that the group inoculated with variant A compared with variant Ar, shows high levels of TGF-ß gene expression in both tumor tissue and spleen cells, no expression of IFN-? and a progressive and higher levels of IL-12 in tumor tissue without inflammatory infiltrate. These results suggest that the aggressively of variant A is relate to cytokine modulation, facilitating the growth and escape of tumor cells. Furthermore, IL-12 seems to be constitutively expressed in both tumor lineage A and AR. The mRNA expression of Bcl-2 was progressive and there is no expression of Fas on tumoral cells of group A. These results demonstrate that on the lineage A the immunogenicity occurs by others mechanisms. The expression of cytokines and components of apoptosis can explain the differences of lineages A and AR / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica