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Thesis (M.S.M.E.)--University of Delaware, 2006. / Principal faculty advisor: Kausik Sarkar, Dept. of Mechanical Engineering. Includes bibliographical references.

Thesis (Ph.D.)--Drexel University, 2007. / Includes abstract and vita. Includes bibliographical references (leaves 70-74).

Thesis (Ph.D.)--Drexel University, 2008. / Includes abstract and vita. Includes bibliographical references (leaves 143-151).

Thesis (Ph.D.)--Drexel University, 2010. / Includes abstract and vita. Includes bibliographical references (leaves 151-163).

Ultrasound contrast agents (UCA) have tremendous potential for in vivo molecular imaging because of their high sensitivity and great spatial resolution of ultrasound imaging. However, the diagnostic potential of UCAs has been difficult to exploit because current contrast agents are based on pre-formed microbubbles, which can only detect cell surface receptors. In this work, we demonstrated that chemical reactions that generate gas forming molecules can be used to perform molecular imaging by ultrasound in vivo. This new approach for generating ultrasound contrast agents was demonstrated by imaging reactive oxygen species (ROS) in vivo with allylhydrazine, a compound that is converted into nitrogen and propylene gas after reacting with radical oxidants. We demonstrated that allylhydrazine encapsulated within liposomes (termed APLs) can detect a 10 uM concentration of radical oxidants by ultrasound, and can image oxidative stress in mice, induced by lipopolysaccharide (LPS), using a clinical ultrasound machine. We showed that a 1-2% increase in gas concentration above saturation can be detected acoustically and suggest that numerous biological targets can be imaged via appropriately designed gas forming reactions. This work was the first demonstration of in vivo imaging of ROS using ultrasound, and this work presented a new strategy to generate gas bubbles from reactions involving radical oxidants. We anticipate numerous applications of chemically generated microbubbles, given the excellent spatial resolution of ultrasound imaging, its widespread clinical use and its high sensitivity to detect gas bubbles.

Vergleich der Ultraschallkontrastmittel Levovist und SonoVue verabreicht als Bolus und Infusionsapplikation bei Hunden. Klinik für Kleintiere, Veterinärmedizinische Fakultät, Universität Leipzig Eingereicht im Juni 2005 99 Seiten, 20 Abbildungen, 14 Tabellen, 217 Literaturstellen, 2 Anhänge. In der Veterinärmedizin existieren bisher kaum Veröffentlichungen über den klinischen Einsatz von Ultraschallkontrastmitteln, obwohl eine ähnliche Verbesserung von Spezifität und Sensitivität der sonographischen Diagnostik wie in der Humanmedizin denkbar ist. So war es Ziel dieser Arbeit, die Ultraschallkontrastmittel Levovist und SonoVue nach periphervenöser Bolus- und Infusionsapplikation bei Hunden zu vergleichen. Der Effekt dieser Substanzen wurde anhand der zeitabhängigen Intensitätsveränderungen des PW-Doppler-Audiosignals in der Aorta abdominalis untersucht. Die hierfür verwandten 48 Hunde stammten aus dem Patientengut der Klinik für Kleintiere der Veterinärmedizinischen Fakultät, Universität Leipzig und zeigten keine anamnestischen, klinischen oder sonographischen Hinweise auf eine Erkrankung. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip vier Untersuchungsgruppen zu je zwölf Tieren zugeordnet Gruppe LB : Levovist Bolusapplikation - Gruppe SB : SonoVue Bolusapplikation Gruppe LI : Levovist Infusionsapplikation - Gruppe SI : SonoVue Infusionsapplikation Die Bolusgruppen erhielten 0,2 ml/kg Körpermasse Levovist in der Konzentration 300 mg/ml und 0,1 ml/kg Körpermasse SonoVue. Diese Mengen sind in den Infusionsgruppen in einer Rate von 0,1 ml/min/kg bei Levovist und 0,05 ml/min/kg bei SonoVue appliziert worden. Das Audiosignal des PW-Dopplers wurde anschließend mit einer für diesen Zweck konzipierten Analyseeinheit ausgewertet. Für jede Messreihe konnte so die Kontrastdauer über der Nulllinie, über 6, 12, 18 und 24 Dezibel, die maximale Signalverstärkung und die für die effektive Anzahl der streuenden Partikel stehende Fläche unter der Kurve über einem Niveau von 6, 12, 18 und 24 Dezibel ermittelt und eine gewisse Vergleichbarkeit der Untersuchungen ermöglicht werden. Die Mittelwerte der Parameter innerhalb der einzelnen Untersuchungsgruppen sind in Tabelle 14 angeführt. Die Dokumentation von einem Wert der Audiosignallautstärke pro Herzzyklus erlaubte die Erstellung und Beurteilung der Zeit-Verstärkungskurven für die jeweiligen Messreihen. Tab.14: Mittelwerte der bestimmten Parameter der einzelnen Untersuchungsgruppen. Levovist Bolus (Gruppe LB) Levovist Infusion (Gruppe LI) SonoVue Bolus (Gruppe SB) SonoVue Infusion (Gruppe SI) Parameter Kontrastdauer > Nulllinie [sek] 276,25 335,57 292,05 325,91 Kontrastdauer > 6 dB [sek] 166,42 239,92 223,17 260,25 Kontrastdauer > 12dB [sek] 95,67 133,17 164,17 196,92 Kontrastdauer > 18dB [sek] 20,50 -- 22,80 71,43 Maximale Signalverstärkung [dB] 19,84 16,28 19,68 18,53 AUC > 6 dB [dB*sek] 2154,17 2803,92 3160,83 3639 AUC > 12 dB [dB*sek] 1531 1819,67 2645,92 3073,42 AUC > 18 dB [dB*sek] 391,20 -- 460 1347 Bei Vergleich der Parameter zwischen den einzelnen Untersuchungsgruppen (Signifikanzniveau 1,25 %) konnte eine statistisch signifikant längere Kontrastdauer über der Nulllinie und über sechs Dezibel nach Infusionsapplikation gegenüber der Bolusapplikation von Levovist ermittelt werden. Die Bolusgabe von Levovist hingegen resultierte in signifikant höheren Maximalverstärkungen als bei kontinuierlicher Verabreichung der gleichen Substanz. Die Infusionsapplikation von SonoVue führte zu einer höheren Maximalverstärkung und größeren Fläche unter der Kurve über 12 Dezibel als bei Levovist. Bei Vergleich der beiden Bolusgruppen und bei Vergleich der beiden SonoVue Applikationsformen ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Um eine bessere Einschätzung der Eigenschaften des Signalverstärkers beziehungsweise der Applikationsform in wechselseitiger Unabhängigkeit zu ermöglichen, sind entsprechende Einzelgruppen zusammengefasst worden. Der statistische Vergleich der nach Signalverstärker zusammengefassten Gruppen (Signifikanzniveau 5 %) zeigte signifikant bessere Werte für SonoVue bei Verstärkungen über 12 Dezibel, der maximalen Signalverstärkung und der Fläche unter der Kurve über 6 und 12 Dezibel. Bei den nach Applikationsform zusammengefassten Gruppen führte die Infusion zu signifikant längerer Kontrastdauer über der Nulllinie und über 6 Dezibel, während bei Bolusapplikationen höhere Maximalverstärkungen resultierten. Unter den Bedingungen dieser Studie ist SonoVue dem Levovist in den genannten Verstärkungsparametern überlegen und zeigt auch in der Handhabung und Stabilitätsdauer der injektionsfertigen Suspension Vorteile. Bei zeitaufwendigen Untersuchungen kann durch eine kontinuierliche Verabreichung des Signalverstärkers der Kontrasteffekt zum Teil verlängert werden, birgt aber neben dem größeren apparativen Aufwand eine höhere Gefahr die akustischen Eigenschaften der Mikrobläschen negativ zu beeinflussen. Daher scheint sie insbesondere dann angezeigt, wenn die Bolusapplikation nicht zum Ziel führt. Mit den gewählten Dosierungen und Infusionsraten konnte bei allen Hunden eine deutliche Signalverstärkung erzielt werden. Somit erscheint ihr klinischer Einsatz in der Tiermedizin beispielsweise bei unzureichender nativer Signalintensität oder zur weiteren Charakterisierung sonomorphologisch pathologischer Strukturen möglich.

Vergleich der Ultraschallkontrastmittel Levovist und SonoVue verabreicht als Bolus und Infusionsapplikation bei Hunden. Klinik für Kleintiere, Veterinärmedizinische Fakultät, Universität Leipzig Eingereicht im Juni 2005 99 Seiten, 20 Abbildungen, 14 Tabellen, 217 Literaturstellen, 2 Anhänge. In der Veterinärmedizin existieren bisher kaum Veröffentlichungen über den klinischen Einsatz von Ultraschallkontrastmitteln, obwohl eine ähnliche Verbesserung von Spezifität und Sensitivität der sonographischen Diagnostik wie in der Humanmedizin denkbar ist. So war es Ziel dieser Arbeit, die Ultraschallkontrastmittel Levovist und SonoVue nach periphervenöser Bolus- und Infusionsapplikation bei Hunden zu vergleichen. Der Effekt dieser Substanzen wurde anhand der zeitabhängigen Intensitätsveränderungen des PW-Doppler-Audiosignals in der Aorta abdominalis untersucht. Die hierfür verwandten 48 Hunde stammten aus dem Patientengut der Klinik für Kleintiere der Veterinärmedizinischen Fakultät, Universität Leipzig und zeigten keine anamnestischen, klinischen oder sonographischen Hinweise auf eine Erkrankung. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip vier Untersuchungsgruppen zu je zwölf Tieren zugeordnet Gruppe LB : Levovist Bolusapplikation - Gruppe SB : SonoVue Bolusapplikation Gruppe LI : Levovist Infusionsapplikation - Gruppe SI : SonoVue Infusionsapplikation Die Bolusgruppen erhielten 0,2 ml/kg Körpermasse Levovist in der Konzentration 300 mg/ml und 0,1 ml/kg Körpermasse SonoVue. Diese Mengen sind in den Infusionsgruppen in einer Rate von 0,1 ml/min/kg bei Levovist und 0,05 ml/min/kg bei SonoVue appliziert worden. Das Audiosignal des PW-Dopplers wurde anschließend mit einer für diesen Zweck konzipierten Analyseeinheit ausgewertet. Für jede Messreihe konnte so die Kontrastdauer über der Nulllinie, über 6, 12, 18 und 24 Dezibel, die maximale Signalverstärkung und die für die effektive Anzahl der streuenden Partikel stehende Fläche unter der Kurve über einem Niveau von 6, 12, 18 und 24 Dezibel ermittelt und eine gewisse Vergleichbarkeit der Untersuchungen ermöglicht werden. Die Mittelwerte der Parameter innerhalb der einzelnen Untersuchungsgruppen sind in Tabelle 14 angeführt. Die Dokumentation von einem Wert der Audiosignallautstärke pro Herzzyklus erlaubte die Erstellung und Beurteilung der Zeit-Verstärkungskurven für die jeweiligen Messreihen. Tab.14: Mittelwerte der bestimmten Parameter der einzelnen Untersuchungsgruppen. Levovist Bolus (Gruppe LB) Levovist Infusion (Gruppe LI) SonoVue Bolus (Gruppe SB) SonoVue Infusion (Gruppe SI) Parameter Kontrastdauer > Nulllinie [sek] 276,25 335,57 292,05 325,91 Kontrastdauer > 6 dB [sek] 166,42 239,92 223,17 260,25 Kontrastdauer > 12dB [sek] 95,67 133,17 164,17 196,92 Kontrastdauer > 18dB [sek] 20,50 -- 22,80 71,43 Maximale Signalverstärkung [dB] 19,84 16,28 19,68 18,53 AUC > 6 dB [dB*sek] 2154,17 2803,92 3160,83 3639 AUC > 12 dB [dB*sek] 1531 1819,67 2645,92 3073,42 AUC > 18 dB [dB*sek] 391,20 -- 460 1347 Bei Vergleich der Parameter zwischen den einzelnen Untersuchungsgruppen (Signifikanzniveau 1,25 %) konnte eine statistisch signifikant längere Kontrastdauer über der Nulllinie und über sechs Dezibel nach Infusionsapplikation gegenüber der Bolusapplikation von Levovist ermittelt werden. Die Bolusgabe von Levovist hingegen resultierte in signifikant höheren Maximalverstärkungen als bei kontinuierlicher Verabreichung der gleichen Substanz. Die Infusionsapplikation von SonoVue führte zu einer höheren Maximalverstärkung und größeren Fläche unter der Kurve über 12 Dezibel als bei Levovist. Bei Vergleich der beiden Bolusgruppen und bei Vergleich der beiden SonoVue Applikationsformen ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Um eine bessere Einschätzung der Eigenschaften des Signalverstärkers beziehungsweise der Applikationsform in wechselseitiger Unabhängigkeit zu ermöglichen, sind entsprechende Einzelgruppen zusammengefasst worden. Der statistische Vergleich der nach Signalverstärker zusammengefassten Gruppen (Signifikanzniveau 5 %) zeigte signifikant bessere Werte für SonoVue bei Verstärkungen über 12 Dezibel, der maximalen Signalverstärkung und der Fläche unter der Kurve über 6 und 12 Dezibel. Bei den nach Applikationsform zusammengefassten Gruppen führte die Infusion zu signifikant längerer Kontrastdauer über der Nulllinie und über 6 Dezibel, während bei Bolusapplikationen höhere Maximalverstärkungen resultierten. Unter den Bedingungen dieser Studie ist SonoVue dem Levovist in den genannten Verstärkungsparametern überlegen und zeigt auch in der Handhabung und Stabilitätsdauer der injektionsfertigen Suspension Vorteile. Bei zeitaufwendigen Untersuchungen kann durch eine kontinuierliche Verabreichung des Signalverstärkers der Kontrasteffekt zum Teil verlängert werden, birgt aber neben dem größeren apparativen Aufwand eine höhere Gefahr die akustischen Eigenschaften der Mikrobläschen negativ zu beeinflussen. Daher scheint sie insbesondere dann angezeigt, wenn die Bolusapplikation nicht zum Ziel führt. Mit den gewählten Dosierungen und Infusionsraten konnte bei allen Hunden eine deutliche Signalverstärkung erzielt werden. Somit erscheint ihr klinischer Einsatz in der Tiermedizin beispielsweise bei unzureichender nativer Signalintensität oder zur weiteren Charakterisierung sonomorphologisch pathologischer Strukturen möglich.