Background: O câncer de colo uterino é um grande problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Atinge cerca de meio milhão de mulheres, sendo que 50 % destas morrem. Os métodos visuais, alternativos á citologia e viáveis para países em desenvolvimento, têm sido avaliados mais intensamente na última década. Objetivos: Avaliar o desempenho da Fotografia Cervical Digital (FCD) na detecção do câncer do colo de útero e de suas lesões precursoras. Métodos: 176 mulheres foram avaliadas pelos métodos de Inspeção Visual com ácido acético (VIA), Inspeção Visual com lugol (VILI), Fotografia Cervical Digital com ácido acético (FCDA) e Fotografia Cervical Digital com lugol (FCDL). Destas, 36 foram classificadas pela histologia. Resultados: A concordância entre avaliadores observou valores de Kappa: Fotografia Cervical Digital com ácido acético, K=0,441, e Fotografia Cervical Digital com lugol, K=0,533. A concordância entre as inspeções a olho nu e as fotografias cervicais digitais após a utilização de ácido acético no colo uterino, K=0,559, e a concordância após a utilização da solução de lugol, K=0,507, considerada como concordância moderada em ambos os casos. Das 36 pacientes com avaliações histológicas, 20 dos 25 casos positivos foram corretamente avaliados tanto pela FCDA, como pela FCDL, demonstrando resultados similares aos descritos anteriormente. Conclusão: A FCD é um método promissor para o rastreamento do câncer de colo de útero e suas lesões precursoras, para países em desenvolvimento. / Background: Uterine cervix cancer is a major public health problem in Brazil and in the world. It affects half a million women with a death rate of 50%. The visual, alternative methods to cytology, considered viable for developing countries, are being assessed more intensively in the last decade. Objective: To evaluate the performance of Cervical Digital Photography (CDP) in detecting cervical cancer and its precursory lesions. Methods: A total of 176 women were evaluated by the following methods: Visual Inspection with Acetic Acid (VIA), Visual Inspection with Lugol’s Iodine (VILI), Cervical Digital Photography with Acetic Acid (CDPA) and Cervical Digital Photography with Lugol’s Iodine (CDPL). Among these, 36 were classified by histology. Results: The correlation between evaluators observed Kappa values: Cervical Digital Photography with acetic acid, K = 0.441, and Cervical Digital Photography with Lugol's Iodine, K = 0.533. The correlation between the naked eye and cervical digital photography inspection after using acetic acid in the uterine cervix, K = 0.559, and the correlation after using Lugol's Iodine solution, K = 0.507, were regarded as moderate in both cases. Of the 36 patients with histological evaluation, 20 of the 25 positive cases were correctly assessed both by the CDPA as well as by CDPL, showing similar results than those described previously. Conclusion: CDP is considered a more promising method for screening the uterine cervix cancer and its precursory lesions in developing countries.

Background: O câncer de colo uterino é um grande problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Atinge cerca de meio milhão de mulheres, sendo que 50 % destas morrem. Os métodos visuais, alternativos á citologia e viáveis para países em desenvolvimento, têm sido avaliados mais intensamente na última década. Objetivos: Avaliar o desempenho da Fotografia Cervical Digital (FCD) na detecção do câncer do colo de útero e de suas lesões precursoras. Métodos: 176 mulheres foram avaliadas pelos métodos de Inspeção Visual com ácido acético (VIA), Inspeção Visual com lugol (VILI), Fotografia Cervical Digital com ácido acético (FCDA) e Fotografia Cervical Digital com lugol (FCDL). Destas, 36 foram classificadas pela histologia. Resultados: A concordância entre avaliadores observou valores de Kappa: Fotografia Cervical Digital com ácido acético, K=0,441, e Fotografia Cervical Digital com lugol, K=0,533. A concordância entre as inspeções a olho nu e as fotografias cervicais digitais após a utilização de ácido acético no colo uterino, K=0,559, e a concordância após a utilização da solução de lugol, K=0,507, considerada como concordância moderada em ambos os casos. Das 36 pacientes com avaliações histológicas, 20 dos 25 casos positivos foram corretamente avaliados tanto pela FCDA, como pela FCDL, demonstrando resultados similares aos descritos anteriormente. Conclusão: A FCD é um método promissor para o rastreamento do câncer de colo de útero e suas lesões precursoras, para países em desenvolvimento. / Background: Uterine cervix cancer is a major public health problem in Brazil and in the world. It affects half a million women with a death rate of 50%. The visual, alternative methods to cytology, considered viable for developing countries, are being assessed more intensively in the last decade. Objective: To evaluate the performance of Cervical Digital Photography (CDP) in detecting cervical cancer and its precursory lesions. Methods: A total of 176 women were evaluated by the following methods: Visual Inspection with Acetic Acid (VIA), Visual Inspection with Lugol’s Iodine (VILI), Cervical Digital Photography with Acetic Acid (CDPA) and Cervical Digital Photography with Lugol’s Iodine (CDPL). Among these, 36 were classified by histology. Results: The correlation between evaluators observed Kappa values: Cervical Digital Photography with acetic acid, K = 0.441, and Cervical Digital Photography with Lugol's Iodine, K = 0.533. The correlation between the naked eye and cervical digital photography inspection after using acetic acid in the uterine cervix, K = 0.559, and the correlation after using Lugol's Iodine solution, K = 0.507, were regarded as moderate in both cases. Of the 36 patients with histological evaluation, 20 of the 25 positive cases were correctly assessed both by the CDPA as well as by CDPL, showing similar results than those described previously. Conclusion: CDP is considered a more promising method for screening the uterine cervix cancer and its precursory lesions in developing countries.

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Beatmungsbedingte Lungenschäden in der Therapie des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) sind aufgrund der inhomogenen Vorschädigung der Lunge praktisch unvermeidbar. Die unphysiologische mechanische Belastung der Lunge führt über Volutrauma, Atelektotrauma und Biotrauma nicht selten zur Exazerbation des Syndroms und trägt zur hohen Mortalität des ARDS bei. Pharmakologische Interventionsmöglichkeiten sind Gegenstand der aktuellen Forschung. Diesbezüglich vielversprechend ist die zentrale Komponente des Kinin-Kallikrein-Systems, namentlich Bradykinin, das über seinen B2-Rezeptor anti-apoptotische Signalwege aktivieren kann und somit zellprotektive Wirkung besitzt. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, in welcher Weise zyklische mechanische Dehnung die Konzentration einzelner Komponenten des Kinin-Kallikrein-Systems in isolierten alveolären Epithelzellen (Typ II) der Ratte beeinflusst. Dafür wurden die alveolären Typ-II-Zellen auf speziellen BioFlex®-Membranen kultiviert und für 24 Stunden zyklisch mit hoher Dehnungsamplitude gedehnt. Anschließend wurden mit etablierten Analysemethoden in Zellüberständen bzw. Zelllysaten die Konzentrationen von Kininogen 1, Bradykinin und vom B2-Rezeptor gemessen, sowie die Aktivität des Enzyms Kallikrein und des Bradykinin-Abbaus bestimmt - jeweils im Vergleich mit Überständen bzw. Lysaten ungedehnter AT-II-Zellkulturen. Es zeigte sich dehnungs-bedingt eine Zunahme der Bradykinin-Produktion durch Kininogen und Kallikrein und eine stark gesteigerte Bradykinin-abbauende Aktivität, sodass sich der Bradykininspiegel insgesamt verringerte. Die Konzentration des B2-Rezeptors blieb unverändert. Detailliertes Wissen über den Einfluss zyklischer mechanischer Dehnung auf die Einzelkomponenten des Kinin-Kallikrein-Systems ist eine Grundvoraussetzung, um die zellprotektive Wirkung von Bradykinin im Sinne einer pharmakologischen Interventionsmöglichkeit bei ARDS nutzbar machen zu können.:Inhaltsverzeichnis………………………………………………………………………3 1. Einleitung ..................................................................................7 1.1. Zyklische Dehnung der Lunge als physiologischer Stimulus ..........7 1.2. Zyklische Dehnung der Lunge als pathologischer Stimulus ..........8 1.2.1. Beatmungsbedingte Lungenschäden ..................................9 1.2.1.1. Pathomechanismen ..........................................................9 A) Barotrauma und Volutrauma ..................................................9 B) Atelektotrauma .........................................................................10 C) Biotrauma und Mechanotransduktion 11 D) Sauerstofftrauma .................................................................11 1.2.2. Das akute Atemnotsyndrom (ARDS)...................................12 1.2.2.1. Definition/Diagnosekriterien des ARDS................................12 1.2.2.2. Ätiologie und Inzidenz des ARDS .................................13 1.2.2.3. Verlauf des ARDS .........................................................13 1.2.2.4. Therapie des ARDS .........................................................15 1.3. Das Kinin-Kallikrein-System des Menschen .................................17 1.3.1. Komponenten .................................................................18 A) Kallikrein .................................................................................18 B) Kininogen .................................................................................19 C) Bradykinin .........................................................................19 D) Bradykinin-Rezeptoren .........................................................20 1.4. Das Kinin-Kallikrein-System der Ratte .................................22 2. Fragestellungen und Ziele der Studie .........................................23 3. Material und Methoden .........................................................25 3.1. Materialien .........................................................................25 Tabelle 1: Reagenzien und Chemikalien .........................................25 Tabelle 2: Lösungen, Puffer und Kulturmedien .................................27 Tabelle 3: Assays .........................................................................28 Tabelle 4: Geräte und Arbeitsmittel .................................................29 Tabelle 5: Computer-Software .........................................................31 3.2. Methoden .................................................................................31 3.2.1. Zellkultur .........................................................................31 3.2.1.1. Isolierung der AT-II-Zellen aus der Ratte .........................31 3.2.1.2. Kultivierung der AT-II-Zellen .........................................33 3.2.2. Dehnungsexperiment .................................................34 3.2.3. Gewinnung von Analysematerial .................................36 3.2.4. Auswertung der Experimente .........................................37 3.2.4.1. Bestimmung des Proteingehaltes .................................37 3.2.4.2. Bestimmung der Kininogen-Konzentration .........................38 3.2.4.3. Bestimmung der Kallikrein-Aktivität mittels Fluoreszenzspektroskopie .................................................................39 3.2.4.4. Bestimmung der Bradykinin-Konzentration .................40 3.2.4.5. Bestimmung der Bradykinin-abbauenden Aktivität .........42 3.2.4.6. Konzentrationsbestimmung des Bradykinin-Rezeptors 2......44 3.2.5. Statistik .........................................................................45 4. Ergebnisse .........................................................................46 4.1. Beeinflussung des Kinin-Kallikrein-Systems .........................46 4.1.1. Kininogen .........................................................................46 4.1.2. Kallikrein .........................................................................48 4.1.3. Bradykinin-Konzentration .................................................50 4.1.4. Bradykinin-Abbau .........................................................51 4.1.5. Bradykinin-Rezeptor 2 .................................................54 4.2. Zusammenfassung der Ergebnisse .........................................55 5. Diskussion .........................................................................56 5.1. Diskussion der Methoden .........................................................56 5.1.1. Dehnexperiment .........................................................56 5.1.2. Zellkultur .........................................................................59 5.2. Diskussion der Ergebnisse .........................................................59 5.2.1. Die Beeinflussung der Bradykinin-Konzentration durch zyklische mechanische Dehnung ..................................................................59 5.2.2. Die Beeinflussung der Bradykinin-bildenden Komponenten durch zyklische mechanische Dehnung ....................................................61 5.2.3. Die Beeinflussung des Bradykinin-Abbaus durch zyklische mechanische Dehnung ....................................................................65 5.2.4. Die Beeinflussung des Bradykinin-Rezeptors 2 durch zyklische mechanische Dehnung .....................................................................69 5.2.5. Bedeutung der dehnungsinduzierten Aktivierung des Kinin-Kallikrein-Systems .............................................................72 5.3. Schlussbetrachtungen und Ausblick .............................................75 6. Zusammenfassung .....................................................................78 7. Literaturverzeichnis .....................................................................81 8. Abbildungs- und Tabellenverzeichnis .............................................96 9. Abkürzungsverzeichnis .............................................................98 10. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ...........101 11. Curriculum vitae ...................................................................102 12. Danksagung ...........................................................................103