Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24Bitstream added on 2014-06-13T18:26:31Z : No. of bitstreams: 1 farinelli_j_me_arafcf.pdf: 537264 bytes, checksum: 6cf6d229495c51989882db0b2040be53 (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O melasma é caracterizado por hipermelanose, adquirida, simétrica e irregular, situada em áreas da pele. Muitos trabalhos mostram a eficácia da hidroquinona (HQ) no processo de clareamento das manchas provocadas pelo melasma, sendo que esta já foi classificada como o despigmentante de pele mais prescrito do mundo. O maior inconveniente da HQ é que esta se oxida rapidamente, apresentando maior estabilidade em meio ácido, na faixa de 4,5 a 5,0. O estudo da estabilidade de formas farmacêuticas em geral, assegura que a forma farmacêutica se mantenha dentro dos limites estabelecidos durante o período em que garante a validade. Um fator relevante para a estabilidade é a garantia de que a fórmula não irá se oxidar. No caso da HQ, que é altamente instável por se oxidar facilmente, faz-se utilização de agentes antioxidantes, como o metabissulfito de sódio. Amostras de creme contendo 2% de HQ foram avaliadas por três metodologias diferentes (espectrofotometria com etanol como solvente; espectrofotometria de derivadas com ácido sulfúrico 0,1N como solvente e espectrofotometria de derivadas com metanol como solvente) em ensaios de estabilidade. Apenas a metodologia com metanol, mostrou-se adequada para a quantificação da HQ em ensaio de estabilidade. As metodologias com etanol e ácido sulfúrico não apresentaram eficácia. A partir da metolodogia com metanol foram avaliados os sistemas antioxidantes e os prazos de validade foram determinados para as temperaturas de 45°C e 30°C. O ácido α lipóico promoveu melhor estabilidade para a HQ que o metabissulfito de sódio. O metabissulfito de sódio foi o antioxidante que melhor manteve a características iniciais do creme. O prazo de validade para a HQ sem antioxidante foi de 24 h, com metabissulfito de sódio foi de 87 h e com ácido α lipóico foi de 125 h à 45°C. Para a temperatura ambiente foi avaliado somente o creme sem antioxidante que apresentou prazo de validade de 72 h. / Melasm is characterized as an acquired, symmetric and irregular hypermelanosis in the skin. Many works have shown the efficacy of hydroquinone (HQ), in the lighting process of melasm stains, and it has already been classified as the most prescribe skin lightning of the world. The major inconvenient of HQ is that it fastly oxides, showing more instability in acid media, in the range of 4.5 a 5.0. Stability studies of pharmaceuticals in general, ensure that the limits established during the shelf life can be kept. A very important factor for stability is the guarantee that the pharmaceutical will not oxide. As HQ is very instable for its fast oxidation, antioxidants as sodium metabissulfite are used. Cream samples with 2% of HQ were evaluated by three different methodologies (spectrophometric using ethanol as solvent, derivative spectrophotometric using sulfuric acid 0,1N as solvent and derivative spectrophotometric using methanol as solvent) in stability tests. Only the methodology with methanol had presented satisfactory results for quantification of HQ in stability tests. The methodologies with ethanol as well with sulfuric acid did not shown efficacy. From methanol methodology the antioxidants systems and the shelf life were evaluated for temperatures of 45°C and 30°C. Alpha lipoic acid promoted better HQ stability than sodium metabissulfite. Sodium metabissulfite was the antioxidant that best kept the initial characteristics of the cream. Shelf life for HQ without antioxidant was 24h, with sodium metabissulfite was 87h and with alpha lipoic acid was 125 h at 45°C. At 30°C it was evaluated only the sample with antioxidant which showed shef life of 72 h.

Orientador: Maria Virginia Scarpa / Banca: Maria Virginia Scarpa / Banca: Gislaine Ricci Leonardi / Banca: Hérida Regina Nunes Salgado / Resumo: O melasma é caracterizado por hipermelanose, adquirida, simétrica e irregular, situada em áreas da pele. Muitos trabalhos mostram a eficácia da hidroquinona (HQ) no processo de clareamento das manchas provocadas pelo melasma, sendo que esta já foi classificada como o despigmentante de pele mais prescrito do mundo. O maior inconveniente da HQ é que esta se oxida rapidamente, apresentando maior estabilidade em meio ácido, na faixa de 4,5 a 5,0. O estudo da estabilidade de formas farmacêuticas em geral, assegura que a forma farmacêutica se mantenha dentro dos limites estabelecidos durante o período em que garante a validade. Um fator relevante para a estabilidade é a garantia de que a fórmula não irá se oxidar. No caso da HQ, que é altamente instável por se oxidar facilmente, faz-se utilização de agentes antioxidantes, como o metabissulfito de sódio. Amostras de creme contendo 2% de HQ foram avaliadas por três metodologias diferentes (espectrofotometria com etanol como solvente; espectrofotometria de derivadas com ácido sulfúrico 0,1N como solvente e espectrofotometria de derivadas com metanol como solvente) em ensaios de estabilidade. Apenas a metodologia com metanol, mostrou-se adequada para a quantificação da HQ em ensaio de estabilidade. As metodologias com etanol e ácido sulfúrico não apresentaram eficácia. A partir da metolodogia com metanol foram avaliados os sistemas antioxidantes e os prazos de validade foram determinados para as temperaturas de 45°C e 30°C. O ácido α lipóico promoveu melhor estabilidade para a HQ que o metabissulfito de sódio. O metabissulfito de sódio foi o antioxidante que melhor manteve a características iniciais do creme. O prazo de validade para a HQ sem antioxidante foi de 24 h, com metabissulfito de sódio foi de 87 h e com ácido α lipóico foi de 125 h à 45°C. Para a temperatura ambiente foi avaliado somente o creme sem antioxidante que apresentou prazo de validade de 72 h. / Abstract: Melasm is characterized as an acquired, symmetric and irregular hypermelanosis in the skin. Many works have shown the efficacy of hydroquinone (HQ), in the lighting process of melasm stains, and it has already been classified as the most prescribe skin lightning of the world. The major inconvenient of HQ is that it fastly oxides, showing more instability in acid media, in the range of 4.5 a 5.0. Stability studies of pharmaceuticals in general, ensure that the limits established during the shelf life can be kept. A very important factor for stability is the guarantee that the pharmaceutical will not oxide. As HQ is very instable for its fast oxidation, antioxidants as sodium metabissulfite are used. Cream samples with 2% of HQ were evaluated by three different methodologies (spectrophometric using ethanol as solvent, derivative spectrophotometric using sulfuric acid 0,1N as solvent and derivative spectrophotometric using methanol as solvent) in stability tests. Only the methodology with methanol had presented satisfactory results for quantification of HQ in stability tests. The methodologies with ethanol as well with sulfuric acid did not shown efficacy. From methanol methodology the antioxidants systems and the shelf life were evaluated for temperatures of 45°C and 30°C. Alpha lipoic acid promoted better HQ stability than sodium metabissulfite. Sodium metabissulfite was the antioxidant that best kept the initial characteristics of the cream. Shelf life for HQ without antioxidant was 24h, with sodium metabissulfite was 87h and with alpha lipoic acid was 125 h at 45°C. At 30°C it was evaluated only the sample with antioxidant which showed shef life of 72 h. / Mestre

Com o avanço tecnológico dos computadores e o desenvolvimento de programas de simulação de fluidos, propiciando resultados cada vez mais sofisticados e eficazes, ocorreu uma redução significativa no tempo e nos custos computacionais para conceber veículos mais seguros e com menos agressão ao meio ambiente, devido ao seu menor consumo de combustível. Contudo, mesmo com o uso da Dinâmica dos Fluidos Computacional bastante disseminado, ainda são divergentes as informações sobre o nível de concordância esperado entre os resultados obtidos, por meio da simulação, quando comparada com os resultados medidos experimentalmente. Este trabalho apresenta uma sequencia metodológica para determinação das forças de arrasto sobre um veículo de transporte de pessoas (ônibus), de maneira a transmitir a compreensão dos fenômenos que envolvem o problema, a sequencia necessária de simulações e conceitos que devem ser atribuídos para obtenção de respostas coerentes. Primeiramente é abordada a análise de problemas com respostas experimentais disponíveis e assim validando a metodologia de simulação para cada parâmetro abordado, domínio, malha, discretização da camada limite e modelos de turbulência. Com base nas definições destes parâmetros são realizadas as simulações de um problema em escala real do escoamento de fluidos sobre um ônibus. A metodologia empregada para estimar os parâmetros de simulação é apresentada em forma de uma sequencia de cálculos, de fácil utilização. Os resultados demonstram que o uso do método numérico na criação de veículos pode ser ampliado, com significativa redução de ensaios experimentais. A análise numérica apresentada ratifica a metodologia numérica como importante ferramenta para aprimorar o projeto de veículos, com menor coeficiente de arrasto e maior estabilidade aerodinâmica, com isto proporcionando a redução do consumo de combustível, somados com benefícios secundários significativos, tais como, baixo acúmulo de sujeira, melhorando a visibilidade, ruído aerodinâmico reduzido e até menor fadiga do condutor. / The technological advancement of computers and the development of fluid simulation software providing results increasingly sophisticated and effective, has resulted in a significant reduction in time and computational cost to develop safer vehicles with less harm to the environment due to its lower fuel consumption. However, even with quite widespread Computational Fluid Dynamics use, there is still conflicting information on the expected level of agreement among the results obtained by simulation, when compared with the experimentally measured results. This work presents a methodological sequence to determine the drag force on a vehicle for people transportation (bus ), in order to convey the understanding of phenomena involving the problem , the required sequence of simulations, and concepts that should be assigned to obtain coherent answers. At first, one approaches the analysis of problems with available experimental answers, thus validating the simulation methodology for each parameter approached, domain , mesh ,discretization of the boundary layer and turbulence models. Based on the definitions of these parameters, simulations of an actual scale problem of fluid flow on a bus are performed. The methodology used to estimate the simulation parameters is presented in the form of a sequence of calculations easy to use. The results show that the use of the numerical method for creating vehicles can be expanded with a significant reduction in experimental tests. The numerical analysis presented confirms the numerical methodology as an important tool to upgrade the design of vehicles, with lower drag coefficient and greater aerodynamic stability, thus providing a reduction of fuel consumption, added to significant secondary benefits, such as low dirt accumulation, improving visibility, reduced aerodynamic noise and even less driver fatigue.

Com o avanço tecnológico dos computadores e o desenvolvimento de programas de simulação de fluidos, propiciando resultados cada vez mais sofisticados e eficazes, ocorreu uma redução significativa no tempo e nos custos computacionais para conceber veículos mais seguros e com menos agressão ao meio ambiente, devido ao seu menor consumo de combustível. Contudo, mesmo com o uso da Dinâmica dos Fluidos Computacional bastante disseminado, ainda são divergentes as informações sobre o nível de concordância esperado entre os resultados obtidos, por meio da simulação, quando comparada com os resultados medidos experimentalmente. Este trabalho apresenta uma sequencia metodológica para determinação das forças de arrasto sobre um veículo de transporte de pessoas (ônibus), de maneira a transmitir a compreensão dos fenômenos que envolvem o problema, a sequencia necessária de simulações e conceitos que devem ser atribuídos para obtenção de respostas coerentes. Primeiramente é abordada a análise de problemas com respostas experimentais disponíveis e assim validando a metodologia de simulação para cada parâmetro abordado, domínio, malha, discretização da camada limite e modelos de turbulência. Com base nas definições destes parâmetros são realizadas as simulações de um problema em escala real do escoamento de fluidos sobre um ônibus. A metodologia empregada para estimar os parâmetros de simulação é apresentada em forma de uma sequencia de cálculos, de fácil utilização. Os resultados demonstram que o uso do método numérico na criação de veículos pode ser ampliado, com significativa redução de ensaios experimentais. A análise numérica apresentada ratifica a metodologia numérica como importante ferramenta para aprimorar o projeto de veículos, com menor coeficiente de arrasto e maior estabilidade aerodinâmica, com isto proporcionando a redução do consumo de combustível, somados com benefícios secundários significativos, tais como, baixo acúmulo de sujeira, melhorando a visibilidade, ruído aerodinâmico reduzido e até menor fadiga do condutor. / The technological advancement of computers and the development of fluid simulation software providing results increasingly sophisticated and effective, has resulted in a significant reduction in time and computational cost to develop safer vehicles with less harm to the environment due to its lower fuel consumption. However, even with quite widespread Computational Fluid Dynamics use, there is still conflicting information on the expected level of agreement among the results obtained by simulation, when compared with the experimentally measured results. This work presents a methodological sequence to determine the drag force on a vehicle for people transportation (bus ), in order to convey the understanding of phenomena involving the problem , the required sequence of simulations, and concepts that should be assigned to obtain coherent answers. At first, one approaches the analysis of problems with available experimental answers, thus validating the simulation methodology for each parameter approached, domain , mesh ,discretization of the boundary layer and turbulence models. Based on the definitions of these parameters, simulations of an actual scale problem of fluid flow on a bus are performed. The methodology used to estimate the simulation parameters is presented in the form of a sequence of calculations easy to use. The results show that the use of the numerical method for creating vehicles can be expanded with a significant reduction in experimental tests. The numerical analysis presented confirms the numerical methodology as an important tool to upgrade the design of vehicles, with lower drag coefficient and greater aerodynamic stability, thus providing a reduction of fuel consumption, added to significant secondary benefits, such as low dirt accumulation, improving visibility, reduced aerodynamic noise and even less driver fatigue.

Com o avanço tecnológico dos computadores e o desenvolvimento de programas de simulação de fluidos, propiciando resultados cada vez mais sofisticados e eficazes, ocorreu uma redução significativa no tempo e nos custos computacionais para conceber veículos mais seguros e com menos agressão ao meio ambiente, devido ao seu menor consumo de combustível. Contudo, mesmo com o uso da Dinâmica dos Fluidos Computacional bastante disseminado, ainda são divergentes as informações sobre o nível de concordância esperado entre os resultados obtidos, por meio da simulação, quando comparada com os resultados medidos experimentalmente. Este trabalho apresenta uma sequencia metodológica para determinação das forças de arrasto sobre um veículo de transporte de pessoas (ônibus), de maneira a transmitir a compreensão dos fenômenos que envolvem o problema, a sequencia necessária de simulações e conceitos que devem ser atribuídos para obtenção de respostas coerentes. Primeiramente é abordada a análise de problemas com respostas experimentais disponíveis e assim validando a metodologia de simulação para cada parâmetro abordado, domínio, malha, discretização da camada limite e modelos de turbulência. Com base nas definições destes parâmetros são realizadas as simulações de um problema em escala real do escoamento de fluidos sobre um ônibus. A metodologia empregada para estimar os parâmetros de simulação é apresentada em forma de uma sequencia de cálculos, de fácil utilização. Os resultados demonstram que o uso do método numérico na criação de veículos pode ser ampliado, com significativa redução de ensaios experimentais. A análise numérica apresentada ratifica a metodologia numérica como importante ferramenta para aprimorar o projeto de veículos, com menor coeficiente de arrasto e maior estabilidade aerodinâmica, com isto proporcionando a redução do consumo de combustível, somados com benefícios secundários significativos, tais como, baixo acúmulo de sujeira, melhorando a visibilidade, ruído aerodinâmico reduzido e até menor fadiga do condutor. / The technological advancement of computers and the development of fluid simulation software providing results increasingly sophisticated and effective, has resulted in a significant reduction in time and computational cost to develop safer vehicles with less harm to the environment due to its lower fuel consumption. However, even with quite widespread Computational Fluid Dynamics use, there is still conflicting information on the expected level of agreement among the results obtained by simulation, when compared with the experimentally measured results. This work presents a methodological sequence to determine the drag force on a vehicle for people transportation (bus ), in order to convey the understanding of phenomena involving the problem , the required sequence of simulations, and concepts that should be assigned to obtain coherent answers. At first, one approaches the analysis of problems with available experimental answers, thus validating the simulation methodology for each parameter approached, domain , mesh ,discretization of the boundary layer and turbulence models. Based on the definitions of these parameters, simulations of an actual scale problem of fluid flow on a bus are performed. The methodology used to estimate the simulation parameters is presented in the form of a sequence of calculations easy to use. The results show that the use of the numerical method for creating vehicles can be expanded with a significant reduction in experimental tests. The numerical analysis presented confirms the numerical methodology as an important tool to upgrade the design of vehicles, with lower drag coefficient and greater aerodynamic stability, thus providing a reduction of fuel consumption, added to significant secondary benefits, such as low dirt accumulation, improving visibility, reduced aerodynamic noise and even less driver fatigue.

O uso de ferramentas estatísticas no ciclo de vida de um produto farmacêutico permite verificar e controlar o processo tendo como objetivo a sua melhoria contínua. No presente estudo foi avaliada a estabilidade e a capacidade estatística do processo de fabricação dos comprimidos revestidos de lamivudina 3TC e zidovudina AZT (150 + 300 mg) fabricados pela Fundação para o Remédio Popular \"Chopin Tavares de Lima\" (FURP). Esse medicamento, distribuido gratuitamente pelo programa DST/AIDS do Ministério da Saúde, e fabricado por compressão direta, processo rápido que permite a implementação futura da tecnologia analítica de processo (Process Analytical Technology - PAT). No Capítulo I foi realizada avaliação retrospectiva da variabilidade de atributos criticos da qualidade de 529 lotes dos comprimidos fabricados de acordo com a RDC ANVISA 17/2010 e as monografias oficiais, sendo tais atributos: peso médio, uniformidade de dose unitária e % m/v de fármaco dissolvido, antes e após o revestimento. O objetivo foi identificar eventuais causas especiais de variabilidade dos processos que permitam melhorias contínuas. No Capitulo II foi desenvolvida metodologia analítica empregando a espectroscopia no infravermelho próximo com transformada de Fourier para a avaliação da homogeneidade da mistura dos pós. Nesse estudo foram analisadas amostras de misturas dos fármacos lamivudina 3TC e zidovudina AZT e mistura excipiente, empregando como método de referência a CLAE, para a quantificação desses dois fármacos. No Capitulo I, a avaliação do processo para o peso médio revelou a necessidade de investigação das causa especiais de variabilidade, evidenciada por meio das cartas de controle. Os resultados do ano de 2015 indicaram necessidade de centralização e de consistência do processo, com redução de probabilidade de falha. As cartas de controle para uniformidade de dose unitária, no ano de 2013, revelaram menor variabilidade do processo. Porem, nesse ano, a análise estatística para a dissolução revelou processo descentralizado e sem consistência, com maior evidência para o fármaco 3TC que demonstrou menor desempenho, Cpk<1,0. A avaliação da estabilidade e da capacidade do processo de fabricação de comprimidos de lamivudina + zidovudina (150+300 mg), no período de 2012 a 2015, permitiu o maior entendimento de suas fontes de variação. Foi possível detectar e determinar o grau dessa variação e seu impacto no processo e nos atributos críticos de qualidade do produto com evidentes oportunidades de melhoria do processo, reduzindo os riscos para o paciente. No capítulo II, no desenvolvimento do método, as estatísticas de validação revelaram que os menores valores de BIAS foram observados para a 3TC, 0,000116 e 0,0021, respectivamente para validação cruzada e validação. Os valores de BIAS próximos a zero indicaram reduzida porcentagem de variabilidade do método. O presente estudo demonstrou a viabilidade do uso do modelo desenvolvido para a quantificação da 3TC e AZT por FT-NIR apos ajustes que contribuam para a elevação de R, R2 e RPD para valores aceitáveis. Valores de RPD acima de 5,0 que permitem o uso do modelo para uso em controle de qualidade. / The use of statistical tools in the life cycle of a pharmaceutical product allows verifying and controlling the process aiming at its continuous improvement. In the present study, the stability and statistical capacity of the lamivudine coated tablets 3TC and zidovudine AZT (150 + 300 mg) manufactured by the Chopin Tavares de Lima Foundation (FURP) were evaluated. This drug, distributed free of charge by the Ministry of Health\'s DST/AIDS program, is manufactured by direct compression, a rapid process that allows the future implementation of Process Analytical Technology (PAT). In Chapter I, a retrospective evaluation of the variability of critical quality attributes of 529 batches of tablets manufactured was carried out, such attributes being: mean weight, unit dose uniformity and % m/v of dissolved drug substances, before and after coating. The objective was to identify possible special causes of variability of the processes that allow continuous improvements. In Chapter II an analytical methodology was developed employing the near infrared spectroscopy with Fourier transform for the evaluation of the homogeneity of the powder mixture. In this study, samples of mixtures of the drugs lamivudine 3TC and zidovudine AZT and excipient mixture were analyzed, using as reference method the HPLC, for the quantification of these two drugs. In Chapter I, the evaluation of the process for the mean weight revealed the need to investigate the special cause of variability, as evidenced by the charts. The results of the year 2015 indicated the need for centralization and process consistency, with a reduction in the probability of failure. The control charts for unit dose uniformity, in the year 2013, revealed less process variability. However, in that year, the statistical analysis for dissolution revealed a decentralized process with no consistency, with greater evidence for the 3TC drug that showed lower performance, Cpk<1.0. The evaluation of the stability and capacity of the lamivudine + zidovudine tablet manufacturing process (150 + 300 mg) in the period from 2012 to 2015 allowed a better understanding of its sources of variation. It was possible to detect and determine the degree of this variation and its impact on the process and the critical quality attributes of the product with evident opportunities to improve the process, reducing risks for the patient. In Chapter II, in the development of the method, the validation revealed that the lowest values of BIAS were observed for 3TC, 0.000116 and 0.0021, respectively for cross validation and validation. BIAS values close to zero indicated a reduced percentage of variability of the method. The present study demonstrated the feasibility of using the model developed for the quantification of 3TC and AZT by FT-NIR after adjustments that contribute to the elevation of R, R2 and RPD to acceptable values. RPD values above 5.0 that allow the use of the model for use in quality control.

O Sistema de Análise de Perigos e Pontos Críticos de Controle (APPCC) ou Hazard Analysis Critical Control Point (HACCP) é de grande importância para a Saúde Pública, quanto às doenças veiculadas por alimentos. O objetivo deste trabalho foi verificar a aplicabilidade do uso desse sistema na indústria de moagem de trigo, no processamento de farinha de trigo integral, produto com demanda crescente no mercado. Trinta produções de farinha foram coletadas numa indústria cuja capacidade de moagem é de 15ton./h na cidade de São Paulo. A população amostrada foi de 30 sub-amostras de trigo argentino (A) (12,8% de umidade média), 17 sub-amostras de trigo brasileiro (B) (13,1% de umidade média), 30 sub-amostras de trigo preparado para moagem (M) (15,6% de umidade média) e 30 sub-amostras de farinha de trigo integral (FTI), coletadas num período de 5 meses (de outubro de 97 à março de 98). A metodologia utilizada para pesquisa de sujidades leves foi a adotada pelos Métodos Oficiais da AOAC (1995). Houve modificações no método e um estudo foi realizado para conhecer sua performance. No isolamento de fungos foi utilizada a metodologia empregada pela AOAC/FDA Bacteriological Analytical manual (1992). Para identificação de fungos em relação ao gênero foi utilizado o método preconizado GELLI et al.(1990), SAMSON et al (1995), PITT and HOCKING (1997). Na análise de sujidades leves nos trigos foi evidenciada a contaminação por ácaros (A=90%, B=53%, M=77% e FTI=53%); no trigo argentino houve uma predominância para a família Tarsonemidae, enquanto que na respectiva farinha foi a família Acaridae. Alguns ácaros dessa última família estão implicados em reações alérgicas e estão sendo tratados como emergentes na segurança alimentar. Os insetos thisanópteros, os mais freqüentes nos trigos, foram eliminados na farinha de trigo integral. O percentual médio de contaminação fúngica dos grãos foi de A=99%, B=95% e M=94%. O principal gênero encontrado foi Aspergillus spp (A= 79,0%, B= 39,3% e M= 64,2%). O menos freqüente Fusarium spp (A= 2,9%, B= 2,7% e M=1,5%). Na farinha de trigo integral o principal gênero encontrado foi o Penicillium spp e o Fusarium não foi isolado. O desoxinivalenol foi encontrado em uma amostra de farinha de trigo integral a uma concentração de 231 ng/g. O sistema APPCC se aplica aos moinhos e os auxilia a controlar suas produções do ponto de vista da segurança alimentar. / Food safety is a major concern facing the food industry today. Hazard Analysis Critical Control Point (HACCP) provides a structured approach to the assurance of safety of products. The aim of this study was to verify the use of HACCP system in a milling industry, precisely in the whole wheat flour production. At first step two hazards were analyzed: deoxynivalenol and allergenic mites in whole wheat flour Thirty (30) lots of flour were collected in an industry which capacity was 15 ton./h in São Paulo city. Those lots had 30 sub-samples of argentine (A) wheat (12,8% average moisture content), 17 sub-samples of brazilian (B) wheat (13,1% m.c.), 30 sub-samples of wheat for milling (M) (15,6% m.c), and 30 sub-samples of whole wheat flour (FTI) that were analyzed in a five months period (from 97/october to 98/march). Light filth was isolated from grains and flour, according to Official Methods of AOAC International. Methodology of extraction of light filth from whole wheat flour was studied to know the repeatability according to AOAC methods. Fungi isolation was performed according to AOAC/FDA Bacteriological Analytical Manual (1992) methodology; genera were identified according GELLI et al.(1990), SAMSON et al (1995), and PITI and HOCKING (1997). Detection and quantification of deoxynivalenol (DON) were done by thin layer chromatography (TLC) according to SABINO et al. (1989).The most significant light filth contamination in wheat were mites (A= 90%, B= 53%, M= 77% e FTI= 57%), argentine wheat had as a predominant mite the family Tarsonemidae and flour had Acaridae. The average fungal contamination in grains was 99%, 95% e 94% in argentine, brazilian and wheat for milling respectively. The predominant genera was Aspergillus spp ( A= 79,0, B=39,3% e M= 64,2 %), and Fusarium was the least frequent in wheat (A>/b>=2,7%, B= 2,8% e M=1,5%). Only one lot of whole wheat flour was contaminated by DON at level 231 ng/g. This study showed that HACCP system is appropriated for control hazards in milling industry. However, DON should be controlled before wheat get into industry, and this control need to be registered. Mites are new emergentes to cause allergy by ingestion and have to be controlled by GMP procedures.

O uso de ferramentas estatísticas no ciclo de vida de um produto farmacêutico permite verificar e controlar o processo tendo como objetivo a sua melhoria contínua. No presente estudo foi avaliada a estabilidade e a capacidade estatística do processo de fabricação dos comprimidos revestidos de lamivudina 3TC e zidovudina AZT (150 + 300 mg) fabricados pela Fundação para o Remédio Popular \"Chopin Tavares de Lima\" (FURP). Esse medicamento, distribuido gratuitamente pelo programa DST/AIDS do Ministério da Saúde, e fabricado por compressão direta, processo rápido que permite a implementação futura da tecnologia analítica de processo (Process Analytical Technology - PAT). No Capítulo I foi realizada avaliação retrospectiva da variabilidade de atributos criticos da qualidade de 529 lotes dos comprimidos fabricados de acordo com a RDC ANVISA 17/2010 e as monografias oficiais, sendo tais atributos: peso médio, uniformidade de dose unitária e % m/v de fármaco dissolvido, antes e após o revestimento. O objetivo foi identificar eventuais causas especiais de variabilidade dos processos que permitam melhorias contínuas. No Capitulo II foi desenvolvida metodologia analítica empregando a espectroscopia no infravermelho próximo com transformada de Fourier para a avaliação da homogeneidade da mistura dos pós. Nesse estudo foram analisadas amostras de misturas dos fármacos lamivudina 3TC e zidovudina AZT e mistura excipiente, empregando como método de referência a CLAE, para a quantificação desses dois fármacos. No Capitulo I, a avaliação do processo para o peso médio revelou a necessidade de investigação das causa especiais de variabilidade, evidenciada por meio das cartas de controle. Os resultados do ano de 2015 indicaram necessidade de centralização e de consistência do processo, com redução de probabilidade de falha. As cartas de controle para uniformidade de dose unitária, no ano de 2013, revelaram menor variabilidade do processo. Porem, nesse ano, a análise estatística para a dissolução revelou processo descentralizado e sem consistência, com maior evidência para o fármaco 3TC que demonstrou menor desempenho, Cpk<1,0. A avaliação da estabilidade e da capacidade do processo de fabricação de comprimidos de lamivudina + zidovudina (150+300 mg), no período de 2012 a 2015, permitiu o maior entendimento de suas fontes de variação. Foi possível detectar e determinar o grau dessa variação e seu impacto no processo e nos atributos críticos de qualidade do produto com evidentes oportunidades de melhoria do processo, reduzindo os riscos para o paciente. No capítulo II, no desenvolvimento do método, as estatísticas de validação revelaram que os menores valores de BIAS foram observados para a 3TC, 0,000116 e 0,0021, respectivamente para validação cruzada e validação. Os valores de BIAS próximos a zero indicaram reduzida porcentagem de variabilidade do método. O presente estudo demonstrou a viabilidade do uso do modelo desenvolvido para a quantificação da 3TC e AZT por FT-NIR apos ajustes que contribuam para a elevação de R, R2 e RPD para valores aceitáveis. Valores de RPD acima de 5,0 que permitem o uso do modelo para uso em controle de qualidade. / The use of statistical tools in the life cycle of a pharmaceutical product allows verifying and controlling the process aiming at its continuous improvement. In the present study, the stability and statistical capacity of the lamivudine coated tablets 3TC and zidovudine AZT (150 + 300 mg) manufactured by the Chopin Tavares de Lima Foundation (FURP) were evaluated. This drug, distributed free of charge by the Ministry of Health\'s DST/AIDS program, is manufactured by direct compression, a rapid process that allows the future implementation of Process Analytical Technology (PAT). In Chapter I, a retrospective evaluation of the variability of critical quality attributes of 529 batches of tablets manufactured was carried out, such attributes being: mean weight, unit dose uniformity and % m/v of dissolved drug substances, before and after coating. The objective was to identify possible special causes of variability of the processes that allow continuous improvements. In Chapter II an analytical methodology was developed employing the near infrared spectroscopy with Fourier transform for the evaluation of the homogeneity of the powder mixture. In this study, samples of mixtures of the drugs lamivudine 3TC and zidovudine AZT and excipient mixture were analyzed, using as reference method the HPLC, for the quantification of these two drugs. In Chapter I, the evaluation of the process for the mean weight revealed the need to investigate the special cause of variability, as evidenced by the charts. The results of the year 2015 indicated the need for centralization and process consistency, with a reduction in the probability of failure. The control charts for unit dose uniformity, in the year 2013, revealed less process variability. However, in that year, the statistical analysis for dissolution revealed a decentralized process with no consistency, with greater evidence for the 3TC drug that showed lower performance, Cpk<1.0. The evaluation of the stability and capacity of the lamivudine + zidovudine tablet manufacturing process (150 + 300 mg) in the period from 2012 to 2015 allowed a better understanding of its sources of variation. It was possible to detect and determine the degree of this variation and its impact on the process and the critical quality attributes of the product with evident opportunities to improve the process, reducing risks for the patient. In Chapter II, in the development of the method, the validation revealed that the lowest values of BIAS were observed for 3TC, 0.000116 and 0.0021, respectively for cross validation and validation. BIAS values close to zero indicated a reduced percentage of variability of the method. The present study demonstrated the feasibility of using the model developed for the quantification of 3TC and AZT by FT-NIR after adjustments that contribute to the elevation of R, R2 and RPD to acceptable values. RPD values above 5.0 that allow the use of the model for use in quality control.

O Sistema de Análise de Perigos e Pontos Críticos de Controle (APPCC) ou Hazard Analysis Critical Control Point (HACCP) é de grande importância para a Saúde Pública, quanto às doenças veiculadas por alimentos. O objetivo deste trabalho foi verificar a aplicabilidade do uso desse sistema na indústria de moagem de trigo, no processamento de farinha de trigo integral, produto com demanda crescente no mercado. Trinta produções de farinha foram coletadas numa indústria cuja capacidade de moagem é de 15ton./h na cidade de São Paulo. A população amostrada foi de 30 sub-amostras de trigo argentino (A) (12,8% de umidade média), 17 sub-amostras de trigo brasileiro (B) (13,1% de umidade média), 30 sub-amostras de trigo preparado para moagem (M) (15,6% de umidade média) e 30 sub-amostras de farinha de trigo integral (FTI), coletadas num período de 5 meses (de outubro de 97 à março de 98). A metodologia utilizada para pesquisa de sujidades leves foi a adotada pelos Métodos Oficiais da AOAC (1995). Houve modificações no método e um estudo foi realizado para conhecer sua performance. No isolamento de fungos foi utilizada a metodologia empregada pela AOAC/FDA Bacteriological Analytical manual (1992). Para identificação de fungos em relação ao gênero foi utilizado o método preconizado GELLI et al.(1990), SAMSON et al (1995), PITT and HOCKING (1997). Na análise de sujidades leves nos trigos foi evidenciada a contaminação por ácaros (A=90%, B=53%, M=77% e FTI=53%); no trigo argentino houve uma predominância para a família Tarsonemidae, enquanto que na respectiva farinha foi a família Acaridae. Alguns ácaros dessa última família estão implicados em reações alérgicas e estão sendo tratados como emergentes na segurança alimentar. Os insetos thisanópteros, os mais freqüentes nos trigos, foram eliminados na farinha de trigo integral. O percentual médio de contaminação fúngica dos grãos foi de A=99%, B=95% e M=94%. O principal gênero encontrado foi Aspergillus spp (A= 79,0%, B= 39,3% e M= 64,2%). O menos freqüente Fusarium spp (A= 2,9%, B= 2,7% e M=1,5%). Na farinha de trigo integral o principal gênero encontrado foi o Penicillium spp e o Fusarium não foi isolado. O desoxinivalenol foi encontrado em uma amostra de farinha de trigo integral a uma concentração de 231 ng/g. O sistema APPCC se aplica aos moinhos e os auxilia a controlar suas produções do ponto de vista da segurança alimentar. / Food safety is a major concern facing the food industry today. Hazard Analysis Critical Control Point (HACCP) provides a structured approach to the assurance of safety of products. The aim of this study was to verify the use of HACCP system in a milling industry, precisely in the whole wheat flour production. At first step two hazards were analyzed: deoxynivalenol and allergenic mites in whole wheat flour Thirty (30) lots of flour were collected in an industry which capacity was 15 ton./h in São Paulo city. Those lots had 30 sub-samples of argentine (A) wheat (12,8% average moisture content), 17 sub-samples of brazilian (B) wheat (13,1% m.c.), 30 sub-samples of wheat for milling (M) (15,6% m.c), and 30 sub-samples of whole wheat flour (FTI) that were analyzed in a five months period (from 97/october to 98/march). Light filth was isolated from grains and flour, according to Official Methods of AOAC International. Methodology of extraction of light filth from whole wheat flour was studied to know the repeatability according to AOAC methods. Fungi isolation was performed according to AOAC/FDA Bacteriological Analytical Manual (1992) methodology; genera were identified according GELLI et al.(1990), SAMSON et al (1995), and PITI and HOCKING (1997). Detection and quantification of deoxynivalenol (DON) were done by thin layer chromatography (TLC) according to SABINO et al. (1989).The most significant light filth contamination in wheat were mites (A= 90%, B= 53%, M= 77% e FTI= 57%), argentine wheat had as a predominant mite the family Tarsonemidae and flour had Acaridae. The average fungal contamination in grains was 99%, 95% e 94% in argentine, brazilian and wheat for milling respectively. The predominant genera was Aspergillus spp ( A= 79,0, B=39,3% e M= 64,2 %), and Fusarium was the least frequent in wheat (A>/b>=2,7%, B= 2,8% e M=1,5%). Only one lot of whole wheat flour was contaminated by DON at level 231 ng/g. This study showed that HACCP system is appropriated for control hazards in milling industry. However, DON should be controlled before wheat get into industry, and this control need to be registered. Mites are new emergentes to cause allergy by ingestion and have to be controlled by GMP procedures.