Interpretation and simulation of the large-scale genomics data are very challenging, and currently, many web tools have been developed to analyze genomic variation which supports automated visualization of a variety of high throughput genomics data. We have developed VSIM an automated and easy to use web application for interpretation and visualization of a variety of genomics data, it identifies the candidate diseases variants by referencing to four databases Clinvar, GWAS, DIDA, and PharmGKB, and predicted the pathogenic variants. Moreover, it investigates the attitude towards premarital genetic screening by simulating a population of children and analyze the diseases they might be carrying, based on the genetic factors of their parents taking into consideration the recombination hotspots. VSIM supports output formats based on Ideograms that are easy to interpret and understand, which makes it a biologist-friendly powerful tool for data visualization, and interpretation of personal genomic data. Our results show that VSIM can efficiently identify the causative variants by referencing well-known databases for variants in whole genomes associated with different kind of diseases. Moreover, it can be used for premarital genetic screening by simulating a population of offspring and analyze the disorders they might be carrying. The output format provides a better understanding of such large genomics data. VSIM thus helps biologists and marriage counsellor to visualize a variety of genomic variants associated with diseases seamlessly.

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« Myopathie héréditaire » est un terme générique pour les maladies génétiques rares caractérisées par une faiblesse musculaire et une hypotonie avec ou sans atrophie musculaire. Les personnes atteintes d'une forme légère peuvent présenter des contractures, une scoliose, une hyporéflexie ou des caractéristiques dysmorphiques, et les plus sévères peuvent être accompagnées de symptômes cardiaques ou respiratoires pouvant s'avérer mortel. Alors que les méthodes de séquençage de nouvelle génération basées sur l'ADN ont considérablement accéléré la découverte de gènes responsables de maladies rares, de nombreux patients demeurent sans diagnostiques génétiques. L'une des principales raisons de ce problème est le grand nombre de variants de signification inconnue identifiés, où l’impact biologique est peu ou pas connu. Ce mémoire de maîtrise contient trois projets distincts dont l'objectif global est d'augmenter le rendement diagnostique pour les patients atteints de myopathies héréditaires rares. La première étude porte sur trois frères et soeurs atteints d'une dystrophie musculaire non diagnostiquée. Une combinaison de techniques « omic » a été utilisée pour identifier un variant faux-sens dans le gène IARS accompagné d’un déséquilibre allélique spécifique aux tissus musculaires. L’inhibition de iars-1 chez le C. elegans a entraîné une désorganisation progressive du muscle de la paroi corporelle, mais sans perte significative de la motilité. Ainsi, nous avons conclu que iars-1 joue clairement un rôle dans l'organisation des myotubes. La pathogénicité du variant, cependant, nécessite une enquête plus approfondie. La deuxième étude porte sur une femme présentant une myopathie statique congénitale se manifestant par une faiblesse proximale et distale. En utilisant le séquençage de l’ARN, nous avons identifié pour la première fois un profil d'expression génique compatible avec une prédominance des fibres musculaires de type I, focussant l’intérêt sur un variant dans le gène RYR1. La troisième étude englobe une cohorte de vingt-huit patients porteurs de la même mutation RYR1, mais présentant une hétérogénéité clinique significative. Des modèles « knock-in » de C. elegans pour les études deux et trois ont démontrés des changements en transmission synaptique, la durée de vie, la taille corporelle et la locomotion. Ainsi, nous avons conclu que les deux variants identifiés dans RYR1 ont probablement également des conséquences cliniques chez les porteurs humains. En fin de compte, ces études mettent en évidence l'utilité du séquençage de l’ARN en tant qu'outil de diagnostic complémentaire, capable de restreindre la liste de candidats potentiellement pathogéniques, ainsi que le pouvoir du C. elegans en tant que modèles pour des tests rapides et coordonnés de variants candidats. / “Hereditary myopathies” is an umbrella term for rare inherited diseases characterized by muscle weakness and hypotonia with or without muscle atrophy. Individuals with a mild affliction may present with contractures, scoliosis, hyporeflexia or dysmorphic features, while those more severely affected may present cardiac or respiratory involvement that could prove deadly. While traditional DNA-based next-generation sequencing techniques have greatly accelerated discovery of genes causing rare diseases, many patients remain without a known genetic cause. The main reason for this diagnostic shortfall is the vast number of variants of unknown significance identified whose biological functions are unknown. This master’s thesis contains three separate projects with an overarching goal to increase the diagnostic yield of patients with rare hereditary myopathies. The first study focuses on three siblings with an undiagnosed muscular dystrophy. A combination of “omic” techniques were used to identify a missense variant as well as a muscle-specific allelic imbalance in the gene IARS leading to the exclusive expression of the mutant allele. Iars-1 knock-down in C. elegans resulted in progressive disorganization of the body wall muscle but with no significant loss of motility. Thus, we concluded that iars-1 likely plays a role in the organization of myotubes. The pathogenicity of the variant, however, requires further investigation. The second study involves a woman with a congenital static myopathy exhibited as proximal and distal weakness. Using RNA-sequencing, we identified for the first time a gene expression profile consistent with type I fiber predominance in the proband which guided the search for the causative RYR1 variant. The third study encompasses a cohort of twenty-eight patients who carry the same RYR1 mutation but display significant clinical heterogeneity. Knock-in models of C. elegans for both studies demonstrated altered synaptic transmission, lifespan, body size and locomotion. Thus, we concluded that both variants identified in RYR1 likely have consequences for human carriers as well. Ultimately, these studies highlight the utility of RNA-seq as a complimentary diagnostic tool capable of narrowing the search for novel pathogenic mutations as well as the value of C. elegans as models for rapid and coordinated testing of candidate variants.

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