Die Hautsensibilisierung (Typ 4 Hautallergie) nimmt in der Toxizitätsbewertung einen wichtigen Stellenwert ein, was u.a. daran zu sehen ist, dass sie unter dem europäischen Chemikaliengesetz REACH schon sehr früh, d.h. ab einer Jahrestonne, abgeprüft werden soll. Die Dissertation untersucht, ob die derzeit im Tierversuch stattfindende Toxizitätsprüfung durch computerchemische Methoden ersetzt werden kann. Dazu wurde eine Datenbank aus über 2000 Stoffen erstellt, aus der wichtige Unterschiede zwischen den eingesetzten Tiermodellen herausgelesen werden konnten. In den Untersuchungen trat auch zu Tage, dass – entgegen vorheriger Annahmen – die Bioverfügbarkeit, d.h. die Aufnahme von Substanzen über die Haut, im Tierversuch nur eine untergeordnete Rolle spielt. Zudem ist eine Abschätzung des hautsensibilisierenden Effekts von Stoffen anhand eines Read-across (Interpolation aus strukturähnlichen Verbindungen) und von Strukturalarmen (Substruktur­elemente als Indikatoren für einen bestimmten Effekt) möglich. Wenn beide Ansätze im Rahmen einer Konsens­modellierung miteinander verschränkt werden, ergibt sich sogar eine gute Vorhersagestatistik. / Skin sensitisation (type 4 skin allergy) is an important parameter in the toxicity assessment of chemicals, which is underlined by the fact that it is evaluated even at the lowest tonnage (1 t/a), which can be registered under the european chemicals regulation (REACH). In this thesis it was investigated if the currently used animal models can be replace or refined with computational (in silico toxicological) methods. In this regard a data base consisting of about 2000 substances was build. With its data important differences between the currently applied animal tests could be derived. Furthermore, the investigation found that – in contrast to previous assumptions – the bioavailability of a chemical compound, i.e. the uptake via the skin, has only a minor impact on the test result of the evaluated animal models. Moreover, it was demonstated that the skin sensitising potential of chemicals can be predicted by read-across (interpolation with structurally similar substances) and with structural alerts (substructural elements which indicate a particular effect). Combining both prediction methods with consensus modelling lead to a good prediction regarding the question whether a particular chemical compound is a sensitiser or not.

Inhalt der vorliegenden Arbeit ist die epidemiologische Analyse des Verlaufs der BVD-Bekämpfung in Thüringen in den Jahren 2011 bis 2013 auf Grundlage der BVDV-Verordnung und die Ermittlung von potentiellen Risikofaktoren auf die Länge eines BVDV-Geschehens in BVDV-positiven Herden des Jahres 2011. Ziel der Studie war zudem die Identifizierung relevanter Einflussfaktoren, die zum Abbrechen von Infektionsketten in Rinderbeständen mit BVDV-Infektionen führen, um daraus Empfehlungen für effektive Bekämpfungsmaßnahmen auf Herdenebene ableiten zu können. Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie wurden durch epidemiologische Befragung von Rinderhaltern mittels strukturierter Fragebögen sowie durch epidemiologische Untersuchungen über die Hi-Tier-Datenbank Parameter zur Herdenstruktur, zum Management, zur BVDV-Bekämpfung und zu Tiergesundheitsparametern erhoben. Die Studie bezog sich auf Rinderhaltungen mit nachgewiesener BVDV-Infektion im Jahr 2011 mit eigener Reproduktion und einer Herdengröße ab 50 Rindern. Die Auswertung der Einflussfaktorenanalyse erfolgte deskriptiv und durch verschiedene multiple logistische Regressionsmodelle. Zudem sind durch Expertenbefragungen auf Grundlage von epidemiologischen Fragebögen von Amtstierärzten und Tierärzten von Rindergesundheitsdiensten Probleme im Vollzug der BVDV-Verordnung ermittelt worden, die statistisch deskriptiv ausgewertet wurden. Zusätzlich erfolgte durch die befragten Tierärzte eine Bewertung von Risikofaktoren für eine BVD-Virusverbreitung zwischen Rinderbeständen und innerhalb einer betroffenen Herde sowie zur Einschätzung von Impfindikationen gegen BVDV. Im Rahmen des bundesweiten obligatorischen Bekämpfungsprogramms sind in Thüringen in den Jahren 2011 insgesamt 656, 2012 gesamt 218 und 2013 130 PI-Tiere detektiert worden. Dabei war eine Absenkung der PI-Tierprävalenz von 0,35 % im ersten Pflichtbekämpfungsjahr auf 0,09 % im Jahr 2013 zu verzeichnen. Zudem konnte die Herdenprävalenz im Vergleich der Jahre 2011 und 2013 von 3,23 % auf 1,25 % vermindert und eine Absenkung der Neuinfektionsrate auf Herdenebene von 1,9 % im Jahr 2011 auf 0,6 % im Jahr 2013 verzeichnet werden. Bezüglich der Herdenstruktur und des Herdenmanagement hatten Rinderherden mit mehr als 200 Tieren über 24 Monate (p = 0,02434) und mit mehr als 500 Rindern über 24 Monate (Vollmodell 1 Pr = 0,0071; reduziertes Modell 1 Pr = 0,00061), Milchviehherden (p = 0,0183) und Herden im gemischten Haltungssystem (p = 0,0272; reduziertes Modell 2 Pr = 0,0292) ein höheres Risiko lang andauernden BVDV-Infektionen ausgesetzt zu sein als kleinere Herden (bis 200 Rinder über 24 Monate) und Mutterkuhherden. Zudem spielt die Art der Aufstallung von Saugkälbern eine Rolle. Hier zeigte eine Haltung in Gruppen bzw. kombiniert als Einzel- und Gruppenhaltung ein höheres BVD-Risiko gegenüber der Einzeltieraufstallung (p = 0,00463; Vollmodell 3 Pr = 0,0104; reduziertes Modell 3 Pr = 0,0059). In ähnlicher Weise erwies sich die grundsätzlich getrennte Haltung des Kalbes vom Muttertier (p = 0,01736) als auch die getrennte Haltung von niedertragenden Kühen und Kälbern (Vollmodell 2 Pr = 0,0429) als Risikofaktor. Betriebe mit bestandseigenem Besamungstechniker (p = 0,0401) wiesen ein höheres Risiko für andauernde BVDV-Infektionsgeschehen auf, insbesondere bei Durchführung anderweitiger Tätigkeiten des Besamungstechnikers im BVDV-positiven Bestand (p = 0,0028) ebenso wie Rinderhalter, die männliche Kälber ab dem 14. Lebenstag verkauften (p = 0,048). Der Tierhandel mit den Faktoren \"Anzahl an Zukaufstieren\", \"Anzahl an Herkunftsbeständen\" und \"Zukauf tragender Tiere\" zeigte einen tendenziellen Einfluss. Hier bedarf es weitergehender Untersuchungen. Parameter der Tiergesundheit wie Standzeiten von PI-Tieren, BVDV-Untersuchungen vor 2011, Impfungen gegen BVDV bzw. der BHV1-Status zeigten keinen Einfluss auf ein BVDV-Herdengeschehen. Die Befragung von Amtstierärzten Thüringens sowie von Tierärzten der beteiligten Rindergesundheitsdienste Deutschlands zeigte Probleme im Vollzug der BVDV-Verordnung auf. Die befragten Experten wiesen auf die teilweise fehlende Motivation der Landwirte, den Status \"BVDV-unverdächtiger Bestand\" anzustreben, und auf Probleme zur Durchsetzung der Entfernung von PI-Tieren und der Umsetzung von Biosicherheitsmaßnahmen hin. Desweiteren werden von ihnen die Unterbindung bzw. Beschränkung des Handels mit tragenden Rindern zur Verhinderung der Verbreitung von BVDV-Virus über unerkannte PI-Feten, eine serologische Überwachung von BVDV-freien Beständen über ungeimpfte Jungtiere und Handelsrestriktionen für Rinderbestände mit BVDV-positiven Tieren gefordert. Schlussfolgernd lässt sich feststellen, dass die Rinderhaltungsstrukturen Thüringens im Falle einer BVD-Infektion sofortige und umfassende betriebsspezifische Maßnahmen erfordern. Diese sollten umfangreiche epidemiologische Analysen beinhalten, unter der besonderen Berücksichtigung der Herdenstruktur und des eingesetzten Personals. Eine serologische Bestandsüberwachung BVDV-freier Bestände wird empfohlen, um einen BVDV-Eintrag frühzeitig zu erkennen. Weiterhin wird empfohlen, im Zuge künftiger Novellierungen der BVD-Verordnung die Entfernung von PI-Tieren noch stringenter zu fassen, kombiniert mit Gesamtbestandsuntersuchungen und einem anschließenden engmaschigen serologischen Bestandsmonitoring.

Inhalt der vorliegenden Arbeit ist die epidemiologische Analyse des Verlaufs der BVD-Bekämpfung in Thüringen in den Jahren 2011 bis 2013 auf Grundlage der BVDV-Verordnung und die Ermittlung von potentiellen Risikofaktoren auf die Länge eines BVDV-Geschehens in BVDV-positiven Herden des Jahres 2011. Ziel der Studie war zudem die Identifizierung relevanter Einflussfaktoren, die zum Abbrechen von Infektionsketten in Rinderbeständen mit BVDV-Infektionen führen, um daraus Empfehlungen für effektive Bekämpfungsmaßnahmen auf Herdenebene ableiten zu können. Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie wurden durch epidemiologische Befragung von Rinderhaltern mittels strukturierter Fragebögen sowie durch epidemiologische Untersuchungen über die Hi-Tier-Datenbank Parameter zur Herdenstruktur, zum Management, zur BVDV-Bekämpfung und zu Tiergesundheitsparametern erhoben. Die Studie bezog sich auf Rinderhaltungen mit nachgewiesener BVDV-Infektion im Jahr 2011 mit eigener Reproduktion und einer Herdengröße ab 50 Rindern. Die Auswertung der Einflussfaktorenanalyse erfolgte deskriptiv und durch verschiedene multiple logistische Regressionsmodelle. Zudem sind durch Expertenbefragungen auf Grundlage von epidemiologischen Fragebögen von Amtstierärzten und Tierärzten von Rindergesundheitsdiensten Probleme im Vollzug der BVDV-Verordnung ermittelt worden, die statistisch deskriptiv ausgewertet wurden. Zusätzlich erfolgte durch die befragten Tierärzte eine Bewertung von Risikofaktoren für eine BVD-Virusverbreitung zwischen Rinderbeständen und innerhalb einer betroffenen Herde sowie zur Einschätzung von Impfindikationen gegen BVDV. Im Rahmen des bundesweiten obligatorischen Bekämpfungsprogramms sind in Thüringen in den Jahren 2011 insgesamt 656, 2012 gesamt 218 und 2013 130 PI-Tiere detektiert worden. Dabei war eine Absenkung der PI-Tierprävalenz von 0,35 % im ersten Pflichtbekämpfungsjahr auf 0,09 % im Jahr 2013 zu verzeichnen. Zudem konnte die Herdenprävalenz im Vergleich der Jahre 2011 und 2013 von 3,23 % auf 1,25 % vermindert und eine Absenkung der Neuinfektionsrate auf Herdenebene von 1,9 % im Jahr 2011 auf 0,6 % im Jahr 2013 verzeichnet werden. Bezüglich der Herdenstruktur und des Herdenmanagement hatten Rinderherden mit mehr als 200 Tieren über 24 Monate (p = 0,02434) und mit mehr als 500 Rindern über 24 Monate (Vollmodell 1 Pr = 0,0071; reduziertes Modell 1 Pr = 0,00061), Milchviehherden (p = 0,0183) und Herden im gemischten Haltungssystem (p = 0,0272; reduziertes Modell 2 Pr = 0,0292) ein höheres Risiko lang andauernden BVDV-Infektionen ausgesetzt zu sein als kleinere Herden (bis 200 Rinder über 24 Monate) und Mutterkuhherden. Zudem spielt die Art der Aufstallung von Saugkälbern eine Rolle. Hier zeigte eine Haltung in Gruppen bzw. kombiniert als Einzel- und Gruppenhaltung ein höheres BVD-Risiko gegenüber der Einzeltieraufstallung (p = 0,00463; Vollmodell 3 Pr = 0,0104; reduziertes Modell 3 Pr = 0,0059). In ähnlicher Weise erwies sich die grundsätzlich getrennte Haltung des Kalbes vom Muttertier (p = 0,01736) als auch die getrennte Haltung von niedertragenden Kühen und Kälbern (Vollmodell 2 Pr = 0,0429) als Risikofaktor. Betriebe mit bestandseigenem Besamungstechniker (p = 0,0401) wiesen ein höheres Risiko für andauernde BVDV-Infektionsgeschehen auf, insbesondere bei Durchführung anderweitiger Tätigkeiten des Besamungstechnikers im BVDV-positiven Bestand (p = 0,0028) ebenso wie Rinderhalter, die männliche Kälber ab dem 14. Lebenstag verkauften (p = 0,048). Der Tierhandel mit den Faktoren \"Anzahl an Zukaufstieren\", \"Anzahl an Herkunftsbeständen\" und \"Zukauf tragender Tiere\" zeigte einen tendenziellen Einfluss. Hier bedarf es weitergehender Untersuchungen. Parameter der Tiergesundheit wie Standzeiten von PI-Tieren, BVDV-Untersuchungen vor 2011, Impfungen gegen BVDV bzw. der BHV1-Status zeigten keinen Einfluss auf ein BVDV-Herdengeschehen. Die Befragung von Amtstierärzten Thüringens sowie von Tierärzten der beteiligten Rindergesundheitsdienste Deutschlands zeigte Probleme im Vollzug der BVDV-Verordnung auf. Die befragten Experten wiesen auf die teilweise fehlende Motivation der Landwirte, den Status \"BVDV-unverdächtiger Bestand\" anzustreben, und auf Probleme zur Durchsetzung der Entfernung von PI-Tieren und der Umsetzung von Biosicherheitsmaßnahmen hin. Desweiteren werden von ihnen die Unterbindung bzw. Beschränkung des Handels mit tragenden Rindern zur Verhinderung der Verbreitung von BVDV-Virus über unerkannte PI-Feten, eine serologische Überwachung von BVDV-freien Beständen über ungeimpfte Jungtiere und Handelsrestriktionen für Rinderbestände mit BVDV-positiven Tieren gefordert. Schlussfolgernd lässt sich feststellen, dass die Rinderhaltungsstrukturen Thüringens im Falle einer BVD-Infektion sofortige und umfassende betriebsspezifische Maßnahmen erfordern. Diese sollten umfangreiche epidemiologische Analysen beinhalten, unter der besonderen Berücksichtigung der Herdenstruktur und des eingesetzten Personals. Eine serologische Bestandsüberwachung BVDV-freier Bestände wird empfohlen, um einen BVDV-Eintrag frühzeitig zu erkennen. Weiterhin wird empfohlen, im Zuge künftiger Novellierungen der BVD-Verordnung die Entfernung von PI-Tieren noch stringenter zu fassen, kombiniert mit Gesamtbestandsuntersuchungen und einem anschließenden engmaschigen serologischen Bestandsmonitoring.

Background: In the life sciences, the amount of literature and experimental data grows at a tremendous rate. In order to effectively access and integrate these data, biomedical ontologies – controlled, hierarchical vocabularies – are being developed. Creating and maintaining such ontologies is a difficult, labour-intensive, manual process. Many computational methods which can support ontology construction have been proposed in the past. However, good, validated systems are largely missing. Motivation: The biocuration community plays a central role in the development of ontologies. Any method that can support their efforts has the potential to have a huge impact in the life sciences. Recently, a number of semantic search engines were created that make use of biomedical ontologies for document retrieval. To transfer the technology to other knowledge domains, suitable ontologies need to be created. One area where ontologies may prove particularly useful is the search for alternative methods to animal testing, an area where comprehensive search is of special interest to determine the availability or unavailability of alternative methods. Results: The Dresden Ontology Generator for Directed Acyclic Graphs (DOG4DAG) developed in this thesis is a system which supports the creation and extension of ontologies by semi-automatically generating terms, definitions, and parent-child relations from text in PubMed, the web, and PDF repositories. The system is seamlessly integrated into OBO-Edit and Protégé, two widely used ontology editors in the life sciences. DOG4DAG generates terms by identifying statistically significant noun-phrases in text. For definitions and parent-child relations it employs pattern-based web searches. Each generation step has been systematically evaluated using manually validated benchmarks. The term generation leads to high quality terms also found in manually created ontologies. Definitions can be retrieved for up to 78% of terms, child ancestor relations for up to 54%. No other validated system exists that achieves comparable results. To improve the search for information on alternative methods to animal testing an ontology has been developed that contains 17,151 terms of which 10% were newly created and 90% were re-used from existing resources. This ontology is the core of Go3R, the first semantic search engine in this field. When a user performs a search query with Go3R, the search engine expands this request using the structure and terminology of the ontology. The machine classification employed in Go3R is capable of distinguishing documents related to alternative methods from those which are not with an F-measure of 90% on a manual benchmark. Approximately 200,000 of the 19 million documents listed in PubMed were identified as relevant, either because a specific term was contained or due to the automatic classification. The Go3R search engine is available on-line under www.Go3R.org.

Background: In the life sciences, the amount of literature and experimental data grows at a tremendous rate. In order to effectively access and integrate these data, biomedical ontologies – controlled, hierarchical vocabularies – are being developed. Creating and maintaining such ontologies is a difficult, labour-intensive, manual process. Many computational methods which can support ontology construction have been proposed in the past. However, good, validated systems are largely missing. Motivation: The biocuration community plays a central role in the development of ontologies. Any method that can support their efforts has the potential to have a huge impact in the life sciences. Recently, a number of semantic search engines were created that make use of biomedical ontologies for document retrieval. To transfer the technology to other knowledge domains, suitable ontologies need to be created. One area where ontologies may prove particularly useful is the search for alternative methods to animal testing, an area where comprehensive search is of special interest to determine the availability or unavailability of alternative methods. Results: The Dresden Ontology Generator for Directed Acyclic Graphs (DOG4DAG) developed in this thesis is a system which supports the creation and extension of ontologies by semi-automatically generating terms, definitions, and parent-child relations from text in PubMed, the web, and PDF repositories. The system is seamlessly integrated into OBO-Edit and Protégé, two widely used ontology editors in the life sciences. DOG4DAG generates terms by identifying statistically significant noun-phrases in text. For definitions and parent-child relations it employs pattern-based web searches. Each generation step has been systematically evaluated using manually validated benchmarks. The term generation leads to high quality terms also found in manually created ontologies. Definitions can be retrieved for up to 78% of terms, child ancestor relations for up to 54%. No other validated system exists that achieves comparable results. To improve the search for information on alternative methods to animal testing an ontology has been developed that contains 17,151 terms of which 10% were newly created and 90% were re-used from existing resources. This ontology is the core of Go3R, the first semantic search engine in this field. When a user performs a search query with Go3R, the search engine expands this request using the structure and terminology of the ontology. The machine classification employed in Go3R is capable of distinguishing documents related to alternative methods from those which are not with an F-measure of 90% on a manual benchmark. Approximately 200,000 of the 19 million documents listed in PubMed were identified as relevant, either because a specific term was contained or due to the automatic classification. The Go3R search engine is available on-line under www.Go3R.org.