Résumé : L'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion est une modalité unique sensible aux mouvements microscopiques des molécules d'eau dans les tissus biologiques. Il est possible d'utiliser les caractéristiques de ce mouvement pour inférer la structure macroscopique des faisceaux de la matière blanche du cerveau. La technique, appelée tractographie, est devenue l'outil de choix pour étudier cette structure de façon non invasive. Par exemple, la tractographie est utilisée en planification neurochirurgicale et pour le suivi du développement de maladies neurodégénératives. Dans cette thèse, nous exposons certains des biais introduits lors de reconstructions par tractographie, et des méthodes sont proposées pour les réduire. D'abord, nous utilisons des connaissances anatomiques a priori pour orienter la reconstruction. Ainsi, nous montrons que l'information anatomique sur la nature des tissus permet d'estimer des faisceaux anatomiquement plausibles et de réduire les biais dans l'estimation de structures complexes de la matière blanche. Ensuite, nous utilisons des connaissances microstructurelles a priori dans la reconstruction, afin de permettre à la tractographie de suivre le mouvement des molécules d'eau non seulement le long des faisceaux, mais aussi dans des milieux microstructurels spécifiques. La tractographie peut ainsi distinguer différents faisceaux, réduire les erreurs de reconstruction et permettre l'étude de la microstructure le long de la matière blanche. Somme toute, nous montrons que l'utilisation de connaissances anatomiques et microstructurelles a priori, en tractographie, augmente l'exactitude des reconstructions de la matière blanche du cerveau. / Abstract : Diffusion-weighted magnetic resonance imaging is a unique imaging modality sensitive to the microscopic movement of water molecules in biological tissues. By characterizing the movement of water molecules, it is possible to infer the macroscopic neuronal pathways of the brain. The technique, so-called tractography, had become the tool of choice to study non-invasively the human brain's white matter in vivo. For instance, it has been used in neurosurgical intervention planning and in neurodegenerative diseases monitoring. In this thesis, we report biases from current tractography reconstruction and suggest methods to reduce them. We first use anatomical priors, derived from a high resolution T1-weighted image, to guide tractography. We show that knowledge of the nature of biological tissue helps tractography to reconstruct anatomically valid neuronal pathways, and reduces biases in the estimation of complex white matter regions. We then use microstructural priors, derived from the state-of-the-art diffusion-weighted magnetic resonance imaging protocol, in the tractography reconstruction process. This allows tractography to follow the movement of water molecules not only along neuronal pathways, but also in a microstructurally specific environment. Thus, the tractography distinguishes more accurately neuronal pathways and reduces reconstruction errors. Moreover, it provides the means to study white matter microstructure characteristics along neuronal pathways. Altogether, we show that anatomical and microstructural priors used during the tractography process improve brain's white matter reconstruction.

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Le Corps Calleux (CC), principale commissure reliant les deux hémisphères cérébraux, est d'une importance cruciale dans l'intégration des informations interhémisphériques et des fonctions cognitives supérieures. Les modifications du CC pourraient contribuer à des anomalies de connectivité susceptibles d'expliquer les dysfonctionnements des régions cérébrales impliquées dans la physiopathologie de certaines maladies psychiatriques.Toutefois notre connaissance du rôle du CC dans les troubles de l’humeur et les conduites suicidaires est encore très limitée. Nous n'avons que peu d’informations sur l’implication exacte du CC en psychopathologie et sur les facteurs pouvant altérer son intégrité. L’objectif de cette thèse était de mieux préciser les relations existant entre altération du CC, troubles de l’humeur et conduites suicidaires Nous avons montré un lien entre l’atrophie du CC et la survenue de dépression sur une période de 10 ans parmi 467 sujets sains âgés de 65 à 80 ans grâce aux IRM morphologiques de l’étude en population générale Esprit. Dans une étude clinique menée chez 121 femmes plus jeunes (18-50 ans), Nous avons mis en évidence grâce à une technique d’imagerie par tenseur de diffusion (DTI) une altération des parties antérieures du CC chez les femmes bipolaires, tandis que le splénium, la partie postérieure du CC, est atteinte uniquement chez les suicidantes. Nous soulignons également que l’altération du splénium est associée au nombre de tentatives de suicides et au score d’intentionnalité du geste suicidaire. Par ailleurs, Nous avons montré une association de type linéaire entre le niveau d’un marqueur de l’inflammation (CRP) et la réduction de la taille des portions antérieures du CC au sein de la population âgée de l’étude Esprit.Nos travaux suggèrent donc une altération de l’intégrité du CC dans les troubles de l’humeur et les comportements suicidaires à des âges différents de la vie, en population générale et en population clinique. Les études futures devraient permettre de préciser les conséquences des anomalies de communication interhémisphérique mises en évidence dans ces pathologies. / Corpus Callosum (CC), the main commissure connecting the two cerebral hemispheres, is of crucial importance in the integration of interhemispheric information and higher cognitive functions. CC alterations might contribute to abnormal interhemispheric connectivity that may underlie functional abnormalities of brain regions involved in the pathophysiology of psychiatric disorders. However, our understanding of the role of the CC in mood disorders and suicidal behaviour is still very limited. We have little information about the exact involvement of the CC in psychopathology and the factors that could affect its integrity. The objective of this thesis was to further clarify the relationship between alterations of the CC, mood disorders and suicidal behaviour.We have found an association between CC atrophy and incident depression over a 10-year follow-up period among 467 healthy subjects aged 65 to 80 years using the morphological MRI data from the epidemiological study Esprit. In a clinical study of 121 younger women (18-50 years), we have used a diffusion tensor imaging (DTI) technique to show an alteration of the anterior parts of the CC in bipolar women, while the splenium, the posterior part of the CC, is altered only in suicidal women. We have also emphasized that the alteration of splenium is associated with the number of suicide attempts and suicidal intentionality scale score. Furthermore, we showed a linear association between the level of a marker of inflammation (CRP) and a reduced size of the anterior parts of the CC within the population of the Esprit study. Our work therefore suggests impaired integrity of the CC in mood disorders and suicidal behaviours at different stages of life, in general population and in clinical population. Future studies should aim to clarify the consequences of interhemispheric communication anomalies identified in these pathologies.

La connaissance de la forme et de la fonction des faisceaux d'association aide à la modélisation des réseaux cognitifs, sert au développement d'abords neurochirurgicaux et à l'interprétation de la neuro-imagerie. Nous avons employé une approche hybride anatomique et neurophysiologique dont l'objectif principal a été la caractérisation des sous-parties du complexe faisceau longitudinal supérieur / faisceau arqué (FLS/FA) et de leur participation dans les fonctions langagières articulatoire, phonologique et sémantique. Soixante-huit hémisphères cérébraux ont été préparés par une variante de la technique de dissection de fibres connue sous le nom de méthode de Klingler. En parallèle, nous avons étudié les cartographies fonctionnelles électriques de quatorze patients opérés en condition éveillée pour des tumeurs cérébrales dans le carrefour temporo-pariétal de l'hémisphère dominant. En se basant sur nos constatations en laboratoire, sur la neuro-imagerie et sur la littérature disponible, nous avons procédé à la mise en corrélation des manifestations cliniques provoquées par la stimulation électrique et la topographie des faisceaux d'association. Les préparations anatomiques ont permis d'étudier l'organisation tridimensionnelle de la substance blanche hémisphérique, de réaliser la première description par dissection de fibres du faisceau longitudinal moyen et de caractériser trois composants du FLS/FA : le majeur, le ventral et l'arqué. L'existence d'un composant dorsal le long du bord supérieur de l'hémisphère, hypothèse basée sur l'anatomie du primate non humain et sur la neuro-imagerie, n'a pas été confirmée. L'anatomie fonctionnelle du lobule pariétal inférieur a été revisitée ainsi que celle des voies de substance blanche à l'intérieur. La variabilité interindividuelle dans la distribution des aires fonctionnelles a été évidente, surtout pour le langage. Ces aires ont servi à délimiter la résection tumorale, à savoir : le cortex sensitif primaire, en avant ; l'aire de Wernicke, en inféro-latéral ; et les voies de substance blanche du FLS/FA en profondeur. A ce niveau, l'observation des manifestations cliniques induites par la perturbation électrique ont permis de conclure que le composant ventral operculaire du FLS/FA joue un rôle dans la fonction articulatoire et que le composant arqué, plus profond, est impliqué dans la fonction phonologique. L'exploration fonctionnelle n'a pas fourni d'argument en faveur d'une participation de ce complexe associatif dans le traitement sémantique, une hypothèse de la littérature basée sur la neuro-imagerie uniquement. Ces constatations peuvent avoir des implications importantes, tant dans la pratique clinique que dans la recherche fondamentale, notamment en ce qui concerne la modélisation des bases neurales du langage. / The knowledge of the form and function of fiber pathways supports the modeling of cognitive networks, the development of neurosurgical approaches and the interpretation of neuroimaging. We used a hybrid anatomical and neurophysiological methodology whose main objective was to characterize the subunits of the complex comprised of the Superior Longitudinal and the Arcuate Fasciculus (SLF/AF) as well as their participation in the articulatory, phonological and semantic language functions. Sixty-eight cerebral hemispheres were prepared using a variant of the fiber dissection technique known as the Klingler's method. In parallel, we studied the electrical functional maps of fourteen patients operated on using a sleep-awake-sleep technique for brain tumors of the temporo-parietal junction in the dominant hemisphere. Based on our laboratory and neuroimaging findings, as well as on the available literature, we conducted a correlation of clinical manifestations caused by the electrical stimulation and the topography of the association bundles. The anatomical preparations allowed us to detail the three-dimensional organization of hemispheric white matter, to perform the first description of the Middle Longitudinal Fasciculus using fiber dissection, and to characterize three of the four components of the SLF: the major, the ventral and the arcuate. The existence of a dorsal component along the superior edge of the hemisphere was not confirmed by our findings, a hypothesis in the literature that was based on the anatomy of the nonhuman primate and on previous studies on neuroimaging. The functional anatomy of the inferior parietal lobule was revisited as well as the pathways of white matter in its depth. The inter-individual variability in the distribution of eloquent areas was evident, especially for language. These areas were used to delineate the tumor resection, namely: the primary sensory cortex, anteriorly; the Wernicke's area, inferiorly and laterally, and the white matter pathways from the SLF/AF in the white matter. At this level, the observation of the clinical manifestations in connection with the electrical disturbance caused by the cerebral stimulation allowed us to conclude that the ventral opercular component of the SLF has a role in the articulatory function and the deeper arcuate component is involved in the phonological function. The functional mapping does not provide any argument for a participation of this association complex in the treatment of semantics, an assumption in the literature that was based only on neuroimaging. These findings may have important implications, both in clinical practice and in fundamental research, including for modeling the neural basis of language.

Si l’imagerie par résonance magnétique (IRM) montre la charge lésionnelle qui reflète le caractère inflammatoire de la sclérose en plaques (SEP), il n’existe pas de marqueur permettant de prédire son évolution ou de caractériser les phénomènes de neurodégénérescence. Par conséquent, cette étude a pour objectif premièrement d’identifier des marqueurs de l’intégrité tissulaire par IRM de tenseur de diffusion (DTI), permettant de détecter les dommages tissulaires de type inflammatoire et/ou dégénératif, et deuxièmement de caractériser leur évolution par une analyse longitudinale, chez des patients de différentes formes cliniques. A cette fin, nous avons proposé une première approche régionale des substances blanche (SB) et grise (SG) sous-corticale et une deuxième approche statistique globale analysant par TBSS les variations d’anisotropie de la SB et par VBM la densité de la SG. Les résultats obtenus dans la SB montrent des variations de la fraction d’anisotropie (FA), et des diffusivités radiales et axiales reflétant respectivement une atteinte myélinique et une atteinte axonale alors que la SG présente une augmentation de la FA suggérant une atteinte dendritique neuronale. L’analyse par TBSS et VBM montre des anomalies touchant plutôt les régions sous-corticales chez les patients rémittents qui s’étendent aux régions corticales chez les patients de forme progressive. Longitudinalement, on retrouve essentiellement des changements de FA dans la SB et d’atrophie de la SG chez les patients rémittents. Ces travaux montrent que la DTI constitue une méthode sensible pour une meilleure détection et compréhension des altérations cérébrales et de leur évolution dans la SEP. / If magnetic resonance imaging (MRI) shows the inflammatory nature of multiple sclerosis (MS) lesions, there is no marker capable of predicting its evolution or characterizing neurodegeneration. Therefore, the aim of this work was first, to identify markers of tissue integrity by diffusion tensor MRI (DTI) for the detection of inflammatory and/or degenerative tissue damages, and second, to characterize their changes with time using a longitudinal analysis of patients with different clinical forms. To this end, we first proposed a regional approach based on several white (WM) and gray (GM) matter regions of interest, and second, a statistical approach for the analysis of global WM anisotropy changes (TBSS) and GM density changes (VBM). WM analysis showed variations of the fractional anisotropy (FA), and radial and axial diffusivities, reflecting myelin and axonal damage respectively, while the GM analysis showed increased FA suggesting neuronal dendritic loss. TBSS and VBM analysis showed abnormalities affecting mostly subcortical regions in patients with relapsing-remitting (RR) MS which extended to cortical regions in patients with progressive MS. Longitudinally, we mainly observed WM FA changes and GM atrophy in RR patients. This work showed that DTI is a sensitive method for the detection and a better understanding of brain alterations and their progression in MS

L’ambition des très hauts champs magnétiques (≥ 7T) à forts gradients (≥ 300mT/m) est de dépasser la résolution millimétrique imposée à plus bas champ pour atteindre l’échelle mésoscopique en neuroimagerie. Etudier le cerveau à cette échelle est essentiel pour comprendre le lien entre fonction et substrat anatomique. Malgré les progrès réalisés sur les aimants cliniques à 7T, il n’en est pas de même des gradients. Cette thèse vise à cartographier le cerveau humain à l’échelle mésoscopique via l’étude de pièces anatomiques post mortem. Une approche alternative a été choisie, reposant sur l'utilisation d'imageurs précliniques à très hauts champs (7T et 11.7T) et forts gradients (780mT/m). Après une première étape de préparation (extraction et fixation) opérée au CHU de Tours, une pièce anatomique complète a été scannée à 3T, avant découpe de l’hémisphère gauche en sept blocs. Un protocole d’acquisition IRM ciblant une résolution mésoscopique a ensuite été mis en place à 11.7T. Ce protocole, incluant des séquences anatomiques, relaxométriques, et de diffusion, a été validé à l’aide de deux structures clé: un hippocampe et un tronc cérébral. Les données anatomiques et de diffusion acquises à une résolution mésoscopique sur l’hippocampe ont permis de segmenter ses sous-champs, d’extraire le circuit polysynaptique et d’observer l’existence d’un gradient de connectivité et de densité neuritique positif dans la direction postéro-antérieure de l’hippocampe. L’utilisation de modèles avancés d’étude de la microstructure a également révélé l’apport de ces techniques pour la segmentation de l’hippocampe, les cartes de densité neuritique révélant les trois couches des champs ammoniens. Un tronc cérébral a ensuite été scanné, avec une résolution atteignant la centaine de micromètres. Une segmentation de 53 de ses 71 noyaux a été réalisée au sein du CHU de Tours, permettant d’établir la cartographie IRM du tronc cérébral humain la plus complète à ce jour. Les principaux faisceaux de la substance blanche ont été reconstruits, ainsi que les projections du locus coeruleus, structure connue pour être atteinte dans le maladie de Parkinson. Forts de ces résultats, la campagne d'acquisition de l'hémisphère gauche, d’une durée de 10 mois, a été initiée. Le protocole d’acquisition à 11.7T intègre des séquences anatomiques (100/150µm) ainsi que des séquences d'imagerie 3D pondérées en diffusion (b=1500/4500/8000 s/mm², 25/60/90 directions) à 200µm. Des acquisitions complémentaires réalisées à 7T comprenant des séquence d’écho de spin rapide avec inversion-récupération ont par ailleurs permis d’étudier la myéloarchitecture du cortex cérébral et d’identifier automatiquement sa structure laminaire. Un nouveau modèle de mélange de Gaussiennes a été développé, intégrant les informations myéloarchitecturales issues de la cartographie T1 et les informations cytoarchitecturales issues de l’imagerie de diffusion. Il a ainsi pu être démontré que l’utilisation conjointe de ces deux informations permettait de mettre en évidence des couches du cortex visuel, l’information myéloarchitecturale favorisant l’extraction des couches externes et la densité neuritique celle des couches plus profondes. Enfin, l’exploitation des données IRM acquises à 11.7T sur les différents blocs a nécessité la mise en place d’une chaîne de prétraitements pour corriger les artéfacts d’imagerie et reconstruire l’hémisphère entier à l’aide de stratégies de recalage difféomorphe avancées. L’objectif de ce projet est l’obtention d’un jeu de données IRM de très haute résolution spatio-angulaire de l’hémisphère gauche. Ce jeu de données anatomique et de diffusion unique permettra à terme de constituer un nouvel atlas IRM mésoscopique de la structure, de la connectivité et de la cytoarchitecture du cerveau humain. / The aim of ultra-high field strength (≥7T) and ultra-strong gradient systems (≥300mT/m) is to go beyond the millimeter resolution imposed at lower field and to reach the mesoscopic scale in neuroimaging. This scale is essential to understand the link between brain structure and function. However, despite recent technological improvements of clinical UHF-MRI, gradient systems remain too limited to reach this resolution. This thesis aims at answering the need for mapping the human brain at a mesoscopic scale by the study of post mortem samples. An alternative approach has been developed, based on the use of preclinical systems equipped with ultra-high fields (7T/11.7T) and strong gradients (780mT). After its extraction and fixation at Bretonneau University Hospital (Tours), an entire human brain specimen was scanned on a 3T clinical system, before separating its two hemispheres and cutting each hemisphere into seven blocks that could fit into the small bore of an 11.7T preclinical system. An MRI acquisition protocol targeting a mesoscopic resolution was then set up at 11.7T. This protocol, including anatomical, quantitative, and diffusion-weighted sequences, was validated through the study of two key structures: the hippocampus and the brainstem. From the high resolution anatomical and diffusion dataset of the human hippocampus, it was possible to segment the hippocampal subfields, to extract the polysynaptic pathway, and to observe a positive gradient of connectivity and neuritic density in the posterior-anterior direction of the hippocampal formation. The use of advanced microstructural models (NODDI) also highlighted the potential of these techniques to reveal the laminar structure of the Ammon’s horn. A high resolution anatomical and diffusion MRI dataset was obtained from the human brainstem with an enhanced resolution of a hundred micrometers. The segmentation of 53 of its 71 nuclei was performed at the Bretonneau University Hospital, making it the most complete MR-based segmentation of the human brainstem to date. Major white matter bundles were reconstructed, as well as projections of the locus coeruleus, a structure known to be impaired in Parkinson’s disease. Buoyed by these results, a dedicated acquisition campaign targeting the entire left hemisphere was launched for total scan duration of 10 months. The acquisition protocol was performed at 11.7T and included high resolution anatomical sequences (100/150μm) as well as 3D diffusion-weighted sequences (b=1500/4500/8000 s/mm², 25/60/90 directions, 200μm). In addition, T1-weighted inversion recovery turbo spin echo scans were performed at 7T to further investigate the myeloarchitecture of the cortical ribbon at 300µm, revealing its laminar structure. A new method to automatically segment the cortical layers was developed relying on a Gaussian mixture model integrating both T1-based myeloarchitectural information and diffusion-based cytoarchitectural information. The results gave evidence that the combination of these two contrasts highlighted the layers of the visual cortex, the myeloarchitectural information favoring the extraction of the outer layers and the neuritic density favoring the extraction of the deeper layers. Finally, the analysis of the MRI dataset acquired at 11.7T on the seven blocks required the development of a preprocessing pipeline to correct artifacts and to reconstruct the entire hemisphere using advanced registration methods. The aim was to obtain an ultra-high spatio-angular resolution MRI dataset of the left hemisphere, in order to establish a new mesoscopic post mortem MRI atlas of the human brain, including key information about its structure, connectivity and microstructure.

Nombre de personnes âgées, a placé le vieillissement cérébral et ses pathologies associées dans lesdéfis majeurs de ce début de XXIème siècle. Ce travail de thèse consiste à étudier et quantifierl’impact de la consommation de cigarette sur le vieillissement morphologique cérébral au seind’une grande cohorte de volontaires sains, celle de l’étude 3 Cités. Nous nous sommes attachés àévaluer et comparer son impact, par rapport à d’autres facteurs accélérant le vieillissementcérébral, dans des études transversales et longitudinales. Il en ressort que le tabac à un effet,principalement global, plus important que les facteurs de risque cardiovasculaires inclus dans cetteétude, et de même ampleur que celui de l’âge. Nous montrons que cet effet est arrêté avec laconsommation, montrant qu’une prévention chez les personnes âgés pourrait s’avérer d’un bénéficemajeur pour la société. De plus, les analyses ont été réalisées en séparant les femmes et leshommes dans nos analyses. Cela nous a permit de mettre en évidence une influence différentiellede la consommation de tabac sur le vieillissement cérébral dans les deux sexes.Néanmoins, les résultats présentés ont pour la plupart jamais été montrés et cela demande laréplication de l’étude dans une autre population / The increase in life expectancy seen during the XXth century, followed by an increase in theproportion of elderly, placed the study of brain aging and of its accompanying diseases in thespotlight. This thesis had for goal the study and quantification of the impact of tobaccoconsumption on brain morphological aging in a large cohort of elderly subjects from the Three CitiesStudy. We focused to evaluate and compare its impact, in comparison with other factors known toinfluence brain aging, in longitudinals and cross-sectionals studies. We show that tobacco smokinghas an effect, mainly global, more important than the others cardiovascular risk factors included inthis study and as important as the effect of age. Also, we have found that this effect stops with theconsumption, showing that prevention among the elderly population might be of major interest forsociety. Moreover, analysis have been conducted in men and women separately, allowing us to finddifferential effects of tobacco consumption on the brain morphological aging in the two sexes.

Les hypersignaux de la substance blanche (HSB) ont été associés à des déficits exécutifs et mnésiques et à une atteinte des circuits corticaux et sous-corticaux frontaux. Leur présence, en plus du dépôt ß-amyloïde chez de nombreux patients avec un MCI (Mild Cognitive Impairment ou trouble cognitif léger) augmenterait le risque de conversion vers une maladie d'Alzheimer (MA). Un des enjeux importants dans la phase préclinique de la maladie est d'explorer le potentiel des interventions cognitives pour prévenir le déclin cognitif et la progression vers une MA. Alors que les HSB sont de plus en plus considérés comme un des facteurs déterminant l'hétérogénéité des patients MCI, peu d'étude ont pris en compte leur présence dans les interventions cognitives. L'hypothèse qu'une intervention pourrait induire des effets différentiels selon l'existence ou non d'hypersignaux dans le MCI reste inexplorée à notre connaissance, et est au cœur de ce travail de thèse. / White matter hyper signals (WMH) were associated with executive and memory deficits and impairment of the cortical and subcortical frontal circuits. Their presence, in addition to amyloid deposition in many patients with Mild Cognitive Impairment (MCI), would increase the risk of conversion to Alzheimer's disease (AD). An important issues in the preclinical phase of MCI is to explore the potential of cognitive interventions to prevent cognitive decline and progression to AD. While WMH are increasingly considered as one of factors determining the heterogeneity of MCI patients, few studies have take into account their presence in cognitive interventions. The hypothesis that an intervention could induce differential effects according to the existence or not of WMH in MCI remains unexplored to our knowledge, and is at the heart of this work of thesis.

It is emerging that the brain’s vasculature consists of a highly spatially heterogeneous network; however, information on how various vascular characteristics differ between brain regions is still lacking. Furthermore, aging studies rarely acknowledge regional differences in the changes of vascular features. The density of the capillary bed is one vascular feature that is important for the adequate delivery of nutrients to brain tissue. Additionally, capillary density may influence regional cerebral blood flow, a parameter that has been repeatedly correlated to cognitive-behavioural performance. Age-related decline in capillary density has been widely reported in various animal models, yet important questions remain concerning whether there are regional vulnerabilities and what mechanisms could account for these regional differences, if they exist. Here we used confocal microscopy combined with a fluorescent dye-filling approach to label the vasculature, and subsequently quantified vessel length, tortuosity and diameter in 15 brain regions in young adult and aged mice. Our data indicate that vessel loss was most pronounced in white matter followed by cortical, then subcortical gray matter regions, while some regions (visual cortex, amygdala, insular cortex) showed little decline with aging. Changes in capillary density are determined by a balance of pruning and sprouting events. Previous research showed that capillaries are naturally prone to plugging and prolonged obstructions often lead to vessel pruning without subsequent compensatory vessel sprouting. We therefore hypothesized that regional susceptibilities to plugging could help predict vessel loss. By mapping the distribution of microsphere-induced capillary obstructions, we discovered that regions with a higher density of persistent obstructions were more likely to show vessel loss with aging and vice versa. Although the relationship between obstruction density and vessel loss was strong, it was clear obstruction rates were insufficient to explain vessel loss on their own. For that reason, we subsequently used in vivo two-photon microscopy to track microsphere-induced capillary obstructions and vascular network changes over 24 days in two areas of cortex that showed different magnitudes of vessel loss and obstruction densities: visual and retrosplenial cortex. Surprisingly, we did not find evidence for differences in vessel pruning rates between areas, as we would have expected. Instead, we observed brain region-specific differences in recanalization times and rates of angiogenesis. These findings indicate that age-related vessel loss is region specific and that regional susceptibilities to capillary plugging and angiogenesis must be considered to explain these differences. Altogether, this work supports the overarching hypothesis that regional differences in vascular structure and function contribute to a regionally heterogeneous phenotype in the aging brain. / Graduate

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