L'obésité est de plus en plus décrite comme une maladie chronique, complexe et progressive caractérisée par une accumulation anormale ou excessive de graisses corporelles nuisibles à la santé. En plus d'entraîner des altérations métaboliques, physiques et psychologiques importantes, cette condition est associée à une fonction cognitive altérée et une augmentation du risque de maladies neurodégénératives. Afin d'améliorer la prise en charge de l'obésité et de développer des interventions individualisées, il s'avère essentiel de mieux comprendre les facteurs impliqués dans sa physiopathologie, dont l'implication du cerveau. Cet organe joue un rôle central dans la régulation de l'appétit, la prise alimentaire et la prise de poids. Des études d'imagerie par résonnance magnétique (IRM) ont montré des altérations au niveau de la matière grise et de la matière blanche cérébrales avec l'obésité. Ces altérations pourraient être induites par les nombreux désordres métaboliques associés à l'obésité. À l'inverse, ces altérations pourraient rendre un individu vulnérable à l'environnement actuel, ce qui favoriserait le gain de poids. Pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les altérations cérébrales observées avec l'obésité, il est important de mieux caractériser les différences cérébrales et d'examiner leurs implications dans le développement et la progression de l'obésité. Le Chapitre 1 de ce mémoire présente les résultats d'une méta-analyse visant à examiner les altérations de l'intégrité de la matière blanche dans un contexte d'obésité. Nous avons montré que les individus avec obésité sont caractérisés par une réduction de l'intégrité de la matière blanche dans la partie antérieure droite du corps calleux, un faisceau qui relie les régions frontales impliquées dans les processus cognitifs. Des études futures sont nécessaires pour valider les mécanismes et vérifier si les altérations cérébrales associées à l'obésité sont permanentes ou si elles peuvent être renversées à la suite d'une intervention visant à améliorer la santé cardiométabolique. / Obesity is a chronic, complex and progressive disease characterized by an abnormal or excessive body fat accumulation that induces health issues. In addition to the well-known metabolic, physical and psychological alterations related to this disease, this condition is associated with impaired cognitive function and is a risk factor for neurodegenerative diseases. In order to improve the management of obesity and to develop individualized interventions, it is essential to better understand the factors involved in its physiopathology, including the involvement of the brain. This organ plays a central role in the regulation of appetite, food intake and weight gain. Magnetic resonance imaging (MRI) studies have shown alterations in the brain's grey matter and white matter with obesity. These brain abnormalities could be a consequence of the cardiometabolic alterations associated with obesity. Conversely, these brain differences might constitute risk factors for overeating and weight gain when individuals are exposed to favorable environmental or endogenous conditions. To better understand the mechanisms underlying brain alterations observed with obesity, it remains important to better characterize the brain differences and examine their implications in the development and progression of obesity. The Chapter 1 presents the results of a meta-analysis aiming to examine the most robust and reliable white matter integrity alterations with obesity. Our findings provide evidence that obesity is consistently associated with reduced white matter integrity in the genu of the corpus callosum, a region linking frontal areas involved in cognitive function. Future studies are needed to identify the mechanisms linking obesity with loss of white matter integrity and to verify if these brain alterations are permanent or whether they can be reversed after interventions targeting cardiometabolic health.

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 octobre 2023) / L'obésité est de plus en plus décrite comme une maladie neurocomportementale résultant d'une vulnérabilité neurologique combinée à un environnement obésogène. Depuis 2020, plusieurs organismes décrivent l'obésité comme une maladie chronique, complexe, évolutive et récidivante fort répandue se caractérisant par une accumulation anormale ou excessive de graisses corporelles nuisibles à la santé. De plus, il est maintenant connu que l'obésité est associée à des altérations de l'intégrité et de la densité des matières blanche et grise au niveau du cerveau. La chirurgie bariatrique est un bon modèle pour étudier ces altérations, puisqu'elle mène à une perte de poids significative et à des améliorations métaboliques. Nos études récentes ont démontré une augmentation de la densité de matière blanche et grise 4 et 12 mois après la chirurgie bariatrique dans plusieurs régions du cerveau. Nous avons aussi rapporté que la densité des matières blanche et grise dans ces régions est plus faible chez les participants présentant une obésité, suggérant une récupération des altérations de matière blanche et grise post-chirurgie. Il demeure toutefois incertain si ces changements persistent dans le temps. Le Chapitre 1 de ce mémoire présente les résultats d'une étude prospective visant entre autres à examiner la récupération de la densité des matières blanche et grise 24 mois après la chirurgie bariatrique. Nos résultats montrent des augmentations étendues de la densité des matières blanche et grise jusqu'à 24 mois après la chirurgie qui sont reliées à la perte de poids et à l'amélioration du profil métabolique. Nous avons aussi montré que des diamètres adipocytaires omentaux plus élevés sont significativement associés à de plus grandes augmentations de densité totale de matière blanche à 24 mois, et une tendance est observée avec le diamètre adipocytaire sous-cutané à 24 mois. Dans le futur, il sera intéressant d'étudier le lien entre les changements structuraux et la fonction cognitive, ainsi qu'examiner les changements à plus long terme après la chirurgie bariatrique. / Obesity is increasingly described as a neurobehavioral disease resulting from a neurological vulnerability combined with an obesogenic environment. Since 2020, several organizations have described obesity as a widespread, chronic, complex, progressive and relapsing disease characterized by abnormal or excessive accumulation of body fat that is detrimental to health. In addition, it is now known that obesity is associated with alterations in the integrity and density of white and grey matter in the brain. Bariatric surgery is a good model to study these alterations, since it leads to significant weight loss and metabolic improvements. Our recent studies have demonstrated widespread increases in white and gray matter density 4 and 12 months after bariatric surgery that spatially overlap with the brain alterations observed in participants with obesity, suggesting recovery from post-surgical white and gray matter alterations. However, it is not known whether these changes persist over time. Chapter 1 of this master thesis presents the results of a prospective study to examine among others the recovery of white and grey matter density 24 months after bariatric surgery. Our results show widespread increases in white and gray matter density up to 24 months after surgery that are related to weight loss and improved metabolic profile. We also show that higher omental adipocyte diameters are significantly associated with greater increases in total white matter density at 24 months, and a trend is observed for subcutaneous adipocyte diameter at 24 months. In the future, it will be interesting to study the relationship between structural changes and cognitive function, as well as examine longer-term changes after bariatric surgery.

Le rôle de la composante vasculaire est de plus en plus évoqué dans la pathogénie des atteintes mnésiques et des démences (vasculaire ou Alzheimer). Dans ce contexte, nous avons étudié les aspects épidémiologiques, physiopathologiques, génétiques et thérapeutiques de la relation entre les troubles cognitifs et l'hypertension artérielle ou les marqueurs du vieillissement artériel chez des sujets âgés de 60 à 85 ans hypertendus présentant une plainte mnésique subjective (ADELAHYDE) et chez des sujets institutionnalisés âgés de plus de 80 ans suivis sur un an (PARTAGE), ainsi que dans une population âgée de plus de 60 ans, en bon état général, sans démence et ayant bénéficié d'un bilan systématique de santé (Bilan Senior). Nos résultats portant sur ces 3 populations indiquent clairement que chez le sujet âgé, l'évaluation des marqueurs du vieillissement artériel permet de définir les sujets à plus haut risque de déclin cognitif, alors que la valeur prédictive de la pression artérielle (PA) sur le déclin cognitif ne semble pas être significative. Nous avons également montré que chez les personnes âgées hypertendues traitées de l'étude ADELAHYDE, l'utilisation d'antagonistes calciques était associée à de meilleures performances cognitives, indépendamment du niveau de la PA et de l'état vasculaire. Ceci suggère un effet protecteur spécifique de cette classe pharmacologique sur le déclin cognitif. Par ailleurs, nous n'avons pas pu identifier de facteur génétique associé aux fonctions cognitives. / The role of the vascular alterations in the pathogenesis of cognitive impairment and dementia (vascular or Alzheimer) is increasingly recognized. In this context, we studied the epidemiological, physiological, genetic and therapeutic aspects of the relationship between high blood pressure, markers of arterial aging and cognitive impairment in elderly (aged 60-85 years) hypertensive patients with subjective memory complaints (ADELAHYDE study) and in institutionalized elderly subjects (aged >= 80 years) during one year follow-up (PARTAGE study), as well as in an elderly population (aged >= 60 years) with good general health and without dementia (Senior examination study). Our results on these three populations show that markers of arterial aging identified subjects at higher risk for cognitive decline, while blood pressure alone did not appear to have a significant predictive value. We also showed that in elderly hypertensive patients (ADELAHYDE study), treatment with calcium-channel blockers was associated with better cognitive performance, independently of blood pressure level and macrovascular or microvascular alteratios. This suggests a specific neuroprotective effect of channel blockers class in the elderly population. Lastly, we could not identify genetic factors associated with cognitive function.

La leucomalacie periventriculaire est l’une des causes principales d’infirmité motrice cérébrale chez le nouveau-nés prématurés. Notre hypothèse est qu’une inflammation maternelle sensibilise le cerveau immature à des lésions de la substance blanche (SB) et neuronales excitotoxiques. Afin de la tester, des rates Sprague Dawley ont reçu de LPS d’E.coli à 19 et 20 jours de gestation. Les rates témoins ont reçu des injections de PBS. Les rats nouveau-nés ont reçu d’iboténate à P4 puis sacrifiés à P5 et P9. Dans le groupe LPS vs temoin, nous avons montré une aggravation des lésions de la substance blanche caractérisées par une activation microgliale, hypomyélinisation et astrogliose. Une diminution des neurones GABAergiques et dopaminergiques était associée aux lésions de la SB. Nous avons montré une diminution de la liaison des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 aux ligands spécifiques. Le LPS potentialise les effets de l’Ibo en majorant les lésions cérébrales macroscopiques et diffuses. / The periventricular leucomalacia is one of the main causes of cerebral palsy in premature infants. This disorder desease is multifactorial. Our hypothesis is that maternal inflammation sensitizes the immature brain to white matter (WM) and neuronal excitotoxic lesions. To test it, Sprague Dawley rats received LPS E. Coli at 19 and 20 days of gestation. The female control have received injections of PBS. The newborn rats received iboténate at P4 and then sacrificed at P5 and P9. In LPS groups vs control groups, immunohistochemical study showed an aggravation of histological lesions of the WM characterized by microglial activation, a hypomyelinisation and astrogliose. A decrease in GABAergic neurons and dopaminergic neurons were associated with WM lesions. Autoradiographic studies also showed a decrease of dopaminergic receptors D1 and D2 binding specific ligands. In this study, we showed that the LPS potentiates the effects of the Ibo by increasing macroscopic and diffuse brain injury.

La connaissance de la morphologie des faisceaux de fibres blanches, qui connectent des régions cérébrales distantes, est indispensable à la compréhension du fonctionnement cérébral. La tractographie par IRM de diffusion reconstruit indirectement cette anatomie à partir d'algorithmes mathématiques complexes. Après une revue des méthodes proposées pour la validation de la tractographie, nous proposons une méthode originale basée sur la reconstruction 3D de faisceaux disséqués. Notre méthode, FIBRASCAN, utilise des acquisitions itératives de surface en cours de dissection. Les faisceaux étaient segmentés sur chaque surface puis reconstruits par empilement. Un support rigide permettait le recalage entre surfaces puis vers l'IRM. Nous avons démontré la précision de chaque étape de reconstruction, et sa faisabilité sur plusieurs faisceaux. Dans la dernière partie de ce travail, la structure des fibres blanches et les modifications induites par la préparation et la dissection sont explorées en microscopie électronique. Nous avons montré que la dissection préservait la structure des axones et peut ainsi être considérée comme un outil de validation de la tractographie. / The knowledge of the morphology of white matter fiber tracts, which connect distant cerebral areas, is essential to better understand brain functions. Diffusion MR tractography indirectly reconstructs this anatomy using complex mathematical algorithms. After a review of the existing methods for tractography validation, we propose an original method based on 3D reconstruction of dissected tracts. Our method, FIBRASCAN, used iterative surface acquisitions during dissection. The tracts were segmented on each surface and then reconstructed by stacking these surfaces. A rigid support allowed registration between surfaces and then registration to MRI. We demonstrated the accuracy of each reconstructing step, and the feasibility of our method on several tracts. In the last part of this work, the structure of white matter fibers and the changes induced by preparation and dissection were investigated using electron microscopy. We showed that dissection preserves the structure of axons and can thus be considered as a validation tool for tractography.

Si l'imagerie par résonance magnétique (IRM) montre la charge lésionnelle qui reflète le caractère inflammatoire de la sclérose en plaques (SEP), il n'existe pas de marqueur permettant de prédire son évolution ou de caractériser les phénomènes de neurodégénérescence. Par conséquent, cette étude a pour objectif premièrement d'identifier des marqueurs de l'intégrité tissulaire par IRM de tenseur de diffusion (DTI), permettant de détecter les dommages tissulaires de type inflammatoire et/ou dégénératif, et deuxièmement de caractériser leur évolution par une analyse longitudinale, chez des patients de différentes formes cliniques. A cette fin, nous avons proposé une première approche régionale des substances blanche (SB) et grise (SG) sous-corticale et une deuxième approche statistique globale analysant par TBSS les variations d'anisotropie de la SB et par VBM la densité de la SG. Les résultats obtenus dans la SB montrent des variations de la fraction d'anisotropie (FA), et des diffusivités radiales et axiales reflétant respectivement une atteinte myélinique et une atteinte axonale alors que la SG présente une augmentation de la FA suggérant une atteinte dendritique neuronale. L'analyse par TBSS et VBM montre des anomalies touchant plutôt les régions sous-corticales chez les patients rémittents qui s'étendent aux régions corticales chez les patients de forme progressive. Longitudinalement, on retrouve essentiellement des changements de FA dans la SB et d'atrophie de la SG chez les patients rémittents. Ces travaux montrent que la DTI constitue une méthode sensible pour une meilleure détection et compréhension des altérations cérébrales et de leur évolution dans la SEP.

**Introduction :** Les activités quotidiennes nécessitent l'anticipation des mouvements et la coordination des membres supérieurs. La planification motrice implique le contrôle des paramètres du mouvement, avant l'action. Le contrôle moteur repose sur des mécanismes de rétroaction (*feedback*), basé sur le retour direct des informations sensorielles pendant l'exécution, et d'anticipation (*feedforward*) reposant sur les représentations internes des propriétés de l'environnement, qui sont sous-tendus par des voies de matière blanche distinctes. L'imagerie par résonance magnétique de diffusion a montré l'implication des voies cortico-cérébelleuses dans la planification motrice, notamment dans le contrôle *feedforward*. La planification motrice est altérée dans de nombreuses populations ayant des atteintes neurologiques et contribuerait aux symptômes sensorimoteurs. Par exemple, les enfants avec une paralysie cérébrale, causée par des altérations précoces du cerveau en développement, présentent des déficits de la planification motrice, associés à des anomalies des voies de matière blanche liées à l'exécution motrice. Cependant, le lien entre le contrôle *feedforward* de ces enfants et les voies de matière blanche de la planification motrice est peu documenté. L'**objectif générale** de cette thèse est de caractériser la planification motrice chez les enfants avec une paralysie cérébrale et d'évaluer la présence d'association avec l'intégrité des voies cortico-cérébelleuses et d'autres voies impliquées dans le contrôle moteur. **Méthode :** Une revue systématique, présentée dans le *chapitre 2*, a permis de recenser les déficits de planification motrice à travers différentes tâches chez des individus avec une paralysie cérébrale de 3 à 21 ans. Le contrôle *feedforward* a été évalué chez 40 enfants à développement typique (12.12 ± 2.63; **chapitre 4**), puis a été comparé à celui de 9 enfants avec la paralysie cérébrale (11.06 ± 2.01 ; **chapitre 5**) grâce à une tâche de saisie et soulèvement d'objets. Les voies de matière blanche, notamment cortico-cérébelleuses ont été reconstruites et quantifiées grâce à une méthode de neuroimagerie par diffusion, dont les étapes de prétraitement et d'analyses ont été testées dans le **chapitre 3. Résultats :** Les résultats du **chapitre 2** montrent des déficits de planification motrice, soit généralisés aux deux membres supérieurs, soit latéralisés dans le membre non dominant/parétique des enfants avec la paralysie cérébrale, en fonction du type de tâche utilisée. L'étude du **chapitre 3** sur la méthode d'analyse de neuroimagerie de diffusion, a démontré sa capacité à reconstruire et caractériser les voies de matière blanche chez les enfants avec une paralysie cérébrale, y compris les voies cortico-cérébelleuses. Le contrôle *feedforward* des forces mis en évidence dans le **chapitre 4** indique peu de différences entre des enfants à développement typique âgés de 8 à 11 ans et ceux de 11 à 17. Ceci suggère un contrôle *feedforward* mature à 8 ans, bien que quelques variables semblent évoluer plus tardivement. Dans le **chapitre 5**, des déficits de contrôle des forces sont rapportés uniquement pour la main non dominante des enfants avec une paralysie cérébrale, par rapport aux enfants à développement typique. Également, les enfants avec une paralysie cérébrale n'adaptent pas leurs forces au fur et à mesure des essais comparativement aux enfants à développement typique. Dans cette même étude, l'asymétrie du contrôle des forces est associée à l'asymétrie de variables microstructurelles et macrostructurelles des voies corticospinales et fronto-pariétales (i.e., fascicule longitudinal supérieur), impliquées dans la commande motrice et l'intégration sensorimotrice. Contrairement à notre hypothèse, aucune corrélation n'est retrouvée entre le contrôle des forces et l'intégrité des voies corticocérébelleuses. **Conclusions :** Les enfants avec une paralysie cérébrale présentent des déficits de planification motrice dans des nombreuses tâches. Lorsqu'ils doivent saisir et soulever un objet, ils montrent un contrôle des forces atteint dans le membre parétique, résultant soit d'un contrôle *feedforward* altéré ou de l'utilisation d'un contrôle basé sur les rétroactions sensorielles (i.e., *feedback*). Les associations retrouvées avec les voies impliquées dans la commande motrice (i.e., corticospinales) et l'intégration sensorimotrice (i.e., fascicule longitudinal supérieur) soutiennent l'hypothèse que les déficits observés soient le fruit de déficits sensorimoteurs, plutôt qu'anticipatoires. Des recherches futures sont nécessaires pour identifier les voies de matière blanche responsables des différents mécanismes de planification motrice et pour déterminer les déficits dans les divers types de contrôle du mouvement. / **Introduction:** Most daily activities require the coordinated movement of the upper limbs and digits. Motor planning involves the anticipation of movement parameters before the action is executed. This control relies on feedback and feedforward mechanisms, which are based, on sensory integration during movement execution and on internal representations of environment characteristics, respectively. These processes are supported by different brain networks, with feedforward control relying on the cortico-cerebellar white matter pathway. Motor planning is impaired in various populations with neurological disorders, contributing to their sensorimotor symptoms. For example, children with cerebral palsy, a neuromotor disorder caused by early brain lesions, exhibit difficulties in planning movement alongside primary impairments of motor execution. The study of white matter pathways through diffusion magnetic resonance imaging has shown an association between feedforward control deficits and cerebral pathways involved in motor execution. However, little is known about the link between the integrity of the cortico-cerebellar pathway and feedforward control in children with cerebral palsy. Although these altered pathways are correlated with disturbances in fine motor skill, further research is needed to better understand the role of white matter abnormalities in motor planning impairments. Thus, this thesis aims to characterize motor planning in children with cerebral palsy and to assess its association with the integrity of the cortico-cerebellar system. **Method:** Through a systematic review (**chapter 2**), motor planning deficits were identified across various tasks among children with cerebral palsy. Force control was then assessed by age group in 40 typically developing children (mean age: 12.12 ± 2.63 years; **chapter 4**) and nine children with cerebral palsy (mean age: 11.06 ± 2.01 years; **chapter 5**) using a grasp and lift task. In this study (**chapter 5**), children with cerebral palsy underwent an MRI scan to acquire anatomical and diffusion images. The white matter pathways were reconstructed and quantified using preprocessing and analysis steps validated in chapter 3. **Results:** The systematic review (**chapter 2**) identified motor planning deficits that are either generalized to both upper limbs or lateralized in the non-dominant/paretic hand in children with cerebral palsy. The diffusion neuroimaging study (**chapter 3**) demonstrated the effectiveness of our pipeline in reconstructing and characterizing various white matter pathways in children with cerebral palsy, including the cortico-cerebellar system. Assessment of force control in typically developing children, in **chapter 4**, indicated little difference between children aged 8 to 11 years and those aged 11 to 17, although some force variables seem to develop later. Subsequently, force control deficits were observed in the non-dominant hand of children with cerebral palsy, compared to typically developing children (**chapter 5**). Moreover, they showed a lack of adaptation of force during the task, contrary to typically developing children, indicating the inability of children with cerebral palsy to construct internal representations of object properties. In this same study, force control asymmetry between upper limbs was associated with the asymmetry of microstructural and macrostructural variables of the corticospinal and frontoparietal (i.e., superior longitudinal fasciculus) pathways, but not with the corticocerebellar pathways. **Conclusions:** Children with cerebral palsy exhibit motor planning deficits, identified using a systematic review method. However, the deficits observed in the grasp and lift task may be attributable to either feedforward control deficits or the inappropriate use of feedback control strategy. This is further supported by correlations found with pathways involved in sensory integration and motor command, rather than feedforward control pathways. Children with cerebral palsy showed an inability to adapt their force and update internal models, which may more accurately reflect impairments in feedforward control. Future research is needed to identify the white matter pathways responsible for different motor planning mechanisms and to determine deficits in various types of movement control.

Le traumatisme crânien (TC) représente un des problèmes majeurs de santé publique, pour lequel à l’heure actuelle il n’existe aucun traitement. Le TC induit une neuro-inflammation délétère qui pourrait contribuer à l’apparition des lésions de la substance blanche (SB). Ces dernières sont à l’origine de lourdes conséquences neurologiques chez les patients victimes de TC. Néanmoins, très peu d’études se sont intéressées à ces lésions bien que plus sévères que les lésions de la substance grise. Ainsi une meilleure connaissance de leur évolution et des causes devient indispensable. L’hyperactivation de la poly(ADP ribose)polymérase (PARP) joue un rôle délétère dans les conséquences post-traumatiques, notamment sur la neuro-inflammation. Ainsi son inhibition pourrait être bénéfique le développement des lésions de la SB. Dans ce contexte, l’objectif de notre travail a été d’évaluer le rôle de la PARP dans les lésions de la SB dans un modèle expérimental de TC induit par impact cortical contrôlé chez la souris. Dans une première partie, nous avons étudié l’évolution de la démyélinisation dans le corps calleux, une structure riche en SB, entre 6 heures et 3 mois post-TC. Parallèlement, les évolutions de la lésion cérébrale, des déficits sensorimoteurs, de la neuro-inflammation et de l’œdème cérébral ont été étudiées. Le TC induit (1) une démyélinisation dès 7 jours et au moins jusqu’à 3 mois post-TC, précédée par (2) une lésion cérébrale entre 24 et 72 heures suivie par une cicatrisation, (3) une neuro-inflammation entre 6 heures et 7 jours et (4) un œdème cérébral entre 6 et 72 heures post-TC. De plus, le TC induit des déficits sensorimoteurs à 6 heures et 3 mois. Ces résultats montrent que ce modèle est adapté pour étudier les lésions de la SB post-TC, et que la neuro-inflammation et l’œdème cérébral pourrait être impliqués dans la démyélinisation. Dans une deuxième partie, nous avons étudié le rôle de la PARP dans les lésions de la SB suite à TC à l’aide de souris knockout (KO) et wild-type (WT) pour le gène de la PARP. Nous avons mis en évidence que les souris KO ne présentent pas de démyélinisation bilatérale du corps calleux après un TC par rapport aux souris WT à 7 jours post-TC, démontrant pour la première fois l’implication de cette enzyme dans les lésions de la SB consécutives à un TC. De plus, nous avons constaté que les souris KO non traumatisées présentent une diminution de myélinisation comparativement aux souris WT non traumatisées, suggérant un rôle de la PARP dans le processus physiologique de la myélinisation.En conclusion, l’ensemble de ce travail expérimental a permis (1) une meilleure caractérisation de la démyélinisation post-TC et des mécanismes potentiellement impliqués dans cette dernière, et (2) de démontrer pour la première fois le rôle délétère de la PARP dans la démyélinisation induite par un TC. Nos travaux suggèrent le potentiel de l’inhibition de la PARP comme stratégie thérapeutique pour la prévention des lésions de la SB post-traumatiques. / Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of death and disability for which there is no neuroprotective treatment up to date. It results in neuroinflammation that may participate in lasting motor and cognitive impairments accompanied by changes in white matter (WM) tracts. WM lesions, evidenced by demyelination, are associated with neurological disorders and in clinical studies are common consequences in patients with chronic TBI. Several studies suggest a contribution of an overactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) to the neuroinflammatory response which may lead to demyelination. The first part of this study was dedicated to a detailed in vivo assessment of the evolution over time of neurological disorders, cerebral lesion and edema, neuroinflammation and white matter injury induced by controlled cortical impact (CCI) between 6 hours and 12 weeks post-TBI. Notably in the corpus callosum, a significant demyelination starting at 7 days appeared to be a major consequence to post-traumatic neuroinflammation associated with motor dysfunctions. The second part of this study was dedicated to the evaluation of PARP’s role in WM lesions post-TBI, using PARP knockout (KO) mice. Our main findings reveal a diminished demyelination in the corpus callosum of TBI PARP KO as opposed to TBI PARP wildtype specimens. Hence, these data suggest for the first time PARP’s deleterious role in post-traumatic demyelination. In conclusion, taken together these data give an overall view of motor/sensorimotor deficits, neuroinflammation and demyelination in a CCI model of TBI that could help to validate pharmacological strategy for preventing post-traumatic WM injury. Notably, PARP’s inhibition seems to be a valid candidate as this enzyme participates in the establishment of a demyelinating process.

Des anomalies macro et micro-structurales des réseaux cérébraux impliqués dans la régulation émotionnelle ont été observées chez des adolescents et des adultes présentant un trouble dépressif majeur. Cependant, on ignore si ces anomalies se développent au fur et à mesure de la maladie dépressive ou si elles sont présentes avant. La dépression sub-syndromique de l’adolescent étant associée à un risque élevé, mais non systématique, de développer ultérieurement un trouble dépressif majeur, l'étude des corrélats neuro-anatomiques qui lui sont associées pourrait apporter des informations sur la physiopathologie de la dépression. Nous avons utilisé les données cliniques et d’Imagerie par Résonance Magnétique pondérée en T1 et en diffusion de l’étude européenne IMAGEN portant sur 2131 adolescents recrutés en population générale à 14 ans, puis réévalués à 16 ans, afin de comparer les données d’adolescents présentant une dépression sub-syndromique à celles d’adolescents non déprimés. Nous avons mis en évidence des changements structuraux chez des adolescents présentant une dépression sub-syndromique dans des régions impliquées dans la dépression. La relation entre dépression sub-syndromique à 14 ans et dépression clinique à 16 ans était en partie expliquée par un plus petit volume de cortex préfrontal médian chez les filles et par de plus faibles valeurs de fraction d’anisotropie dans les faisceaux connectant le corps calleux au cortex cingulaire antérieur chez les deux sexes. A l’adolescence, des changements cérébraux dans des régions impliquées dans la régulation émotionnelle semblent être associés à un risque accru de transition vers des formes syndromiques de dépression. / Neuroimaging findings have been reported in emotional regions in both adults and adolescents with depression but it still remains unknown whether such brain alterations can be detected before depression onset or reflect disease progression. Although subthreshold-depression in adolescence is a condition at risk for Major Depressive Disorder, not all youths with subthreshold depression will develop full-syndrome depression. Thus, studying brain correlates of subthreshold-depression in adolescence may inform on the pathophysiology of depression. We used clinical and, T1 weighted and diffusion magnetic resonance imaging data from the IMAGEN study, an European and population-based cohort of 2131 adolescents recruited from secondary schools at age 14 and followed-up at age 16. Regional gray and white matter morphometry and white matter microstructure were compared between adolescents with subthreshold-depression and healthy control adolescents. Macro and micro structural brain changes were found in adolescents with subthreshold-depression in regions involved in Major Depressive Disorder. The relation between subthreshold-depression at baseline and clinical depression at follow-up was mediated by lower medial-prefrontal gray matter volume in girls and by lower fractional anisotropy in tracts projecting from the corpus callosum to the anterior cingulate cortex in both sexes. The findings suggest that subthreshold-depression in early adolescence is associated with structural volumetric and connectivity changes in emotion-regulation circuits, and that some of these changes might denote high risk for later clinical depression.

Le traumatisme crânien (TC) représente un des problèmes majeurs de santé publique, pour lequel à l’heure actuelle il n’existe aucun traitement. Le TC induit une neuro-inflammation délétère qui pourrait contribuer à l’apparition des lésions de la substance blanche (SB). Ces dernières sont à l’origine de lourdes conséquences neurologiques chez les patients victimes de TC. Néanmoins, très peu d’études se sont intéressées à ces lésions bien que plus sévères que les lésions de la substance grise. Ainsi une meilleure connaissance de leur évolution et des causes devient indispensable. L’hyperactivation de la poly(ADP ribose)polymérase (PARP) joue un rôle délétère dans les conséquences post-traumatiques, notamment sur la neuro-inflammation. Ainsi son inhibition pourrait être bénéfique le développement des lésions de la SB. Dans ce contexte, l’objectif de notre travail a été d’évaluer le rôle de la PARP dans les lésions de la SB dans un modèle expérimental de TC induit par impact cortical contrôlé chez la souris. Dans une première partie, nous avons étudié l’évolution de la démyélinisation dans le corps calleux, une structure riche en SB, entre 6 heures et 3 mois post-TC. Parallèlement, les évolutions de la lésion cérébrale, des déficits sensorimoteurs, de la neuro-inflammation et de l’œdème cérébral ont été étudiées. Le TC induit (1) une démyélinisation dès 7 jours et au moins jusqu’à 3 mois post-TC, précédée par (2) une lésion cérébrale entre 24 et 72 heures suivie par une cicatrisation, (3) une neuro-inflammation entre 6 heures et 7 jours et (4) un œdème cérébral entre 6 et 72 heures post-TC. De plus, le TC induit des déficits sensorimoteurs à 6 heures et 3 mois. Ces résultats montrent que ce modèle est adapté pour étudier les lésions de la SB post-TC, et que la neuro-inflammation et l’œdème cérébral pourrait être impliqués dans la démyélinisation. Dans une deuxième partie, nous avons étudié le rôle de la PARP dans les lésions de la SB suite à TC à l’aide de souris knockout (KO) et wild-type (WT) pour le gène de la PARP. Nous avons mis en évidence que les souris KO ne présentent pas de démyélinisation bilatérale du corps calleux après un TC par rapport aux souris WT à 7 jours post-TC, démontrant pour la première fois l’implication de cette enzyme dans les lésions de la SB consécutives à un TC. De plus, nous avons constaté que les souris KO non traumatisées présentent une diminution de myélinisation comparativement aux souris WT non traumatisées, suggérant un rôle de la PARP dans le processus physiologique de la myélinisation.En conclusion, l’ensemble de ce travail expérimental a permis (1) une meilleure caractérisation de la démyélinisation post-TC et des mécanismes potentiellement impliqués dans cette dernière, et (2) de démontrer pour la première fois le rôle délétère de la PARP dans la démyélinisation induite par un TC. Nos travaux suggèrent le potentiel de l’inhibition de la PARP comme stratégie thérapeutique pour la prévention des lésions de la SB post-traumatiques. / Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of death and disability for which there is no neuroprotective treatment up to date. It results in neuroinflammation that may participate in lasting motor and cognitive impairments accompanied by changes in white matter (WM) tracts. WM lesions, evidenced by demyelination, are associated with neurological disorders and in clinical studies are common consequences in patients with chronic TBI. Several studies suggest a contribution of an overactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) to the neuroinflammatory response which may lead to demyelination. The first part of this study was dedicated to a detailed in vivo assessment of the evolution over time of neurological disorders, cerebral lesion and edema, neuroinflammation and white matter injury induced by controlled cortical impact (CCI) between 6 hours and 12 weeks post-TBI. Notably in the corpus callosum, a significant demyelination starting at 7 days appeared to be a major consequence to post-traumatic neuroinflammation associated with motor dysfunctions. The second part of this study was dedicated to the evaluation of PARP’s role in WM lesions post-TBI, using PARP knockout (KO) mice. Our main findings reveal a diminished demyelination in the corpus callosum of TBI PARP KO as opposed to TBI PARP wildtype specimens. Hence, these data suggest for the first time PARP’s deleterious role in post-traumatic demyelination. In conclusion, taken together these data give an overall view of motor/sensorimotor deficits, neuroinflammation and demyelination in a CCI model of TBI that could help to validate pharmacological strategy for preventing post-traumatic WM injury. Notably, PARP’s inhibition seems to be a valid candidate as this enzyme participates in the establishment of a demyelinating process.