Eine Vielzahl von Studien konnte den nützlichen Effekt einer Knochenmarkzelltherapie nach Schlaganfall an Ratten nachweisen. Diese Ergebnisse ließen sich jedoch in klinischen Studien nicht reproduzieren. Eine mögliche Ursache können die Unterschiede zwischen den eingesetzten Versuchstieren und Zellspendern sowie den Patienten im klinischen Bereich sein. Während die eingesetzten Tiere und Spender meist jung und gesund waren, ist der typische Schlaganfallpatient in der Regel älter und leidet an einer Vielzahl von Begleiterkrankungen. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen von erhöhtem Alter und Begleiterkrankungen auf die Effektivität einer Knochenmarkzelltherapie des Schlaganfalles zu untersuchen. Zu diesem Zwecke wurde die Arteria cerebri media von 18 Monate alten spontan-hypertensiven Ratten operativ verschlossen. Nach 24 Stunden wurden entweder Zellen eines jungen oder eines alten Spender transplantiert. Tiere, die eine äquivalente Menge an PBS erhielten, dienten als Kontrolle. Im Anschluss wurden das neurofunktionelle Defizit und das Infarktvolumen über einen Zeitraum von 63 Tagen mittels verschiedener Verhaltenstest und magnetresonanztomographischer Bildgebung analysiert. Nach Induktion des Schlaganfalls kam es zu einer Abnahme der funktionellen Leistung in allen Verhaltensversuchen, die sich jedoch bis zu Tag 27 wieder erholte. Im MRT war im gleichen Zeitraum eine Reduktion des Infarktvolumens zu beobachten. In der zweiten Versuchshälfte kam es anschließend zu keinen weiteren Veränderungen, weder funktional noch morphologisch. Ein Einfluss der Therapie auf die Regeneration oder die Größe des Infarkts, war zu keinem Zeitpunkt feststellbar. Anhand dieser Ergebnisse muss in Frage gestellt werden, ob gealterte und komorbide Tiere durch einer Zelltherapie nach Schlaganfall profitieren können und ob sich Zellen älterer Spender als Therapeutikum für einer Knochenmarkzelltherapie des Schlaganfalls eignen.

Der Schlaganfall stellt die häufigste Ursache für dauerhafte körperliche Behinderungen im Erwachsenenalter dar. Derzeit steht aufgrund des engen therapeutischen Zeitfensters lediglich für 10% aller Schlaganfallpatienten die kausale Thrombolysetherapie zur Eröffnung des verschlossenen Blutgefäßes zur Verfügung. Eine vielversprechende Therapieoption stellen humane Nabelschnurblutzellen dar, deren Effektivität bisher ausschließlich bei jungen und meist gesunden Tieren nachgewiesen wurde. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Wirksamkeit intravenös applizierter, kryokonservierter mononukleärer Zellen des humanen Nabelschnurblutes auf die Entwicklung eines experimentellen Schlaganfalles in jungen und alten hypertensiven Ratten. Die sensomotorische Regeneration der Tiere wurde anhand der BeamWalk- und mNSS-Tests untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde außerdem der LadderRung Walking-Test etabliert. Parallel durchgeführte MRT-Untersuchungen dienten zur Analyse des Infarktvolumens. Nach Ablauf des 64-tägigen Beobachtungszeitraumes wurde die Proliferationsaktivität von Astrozyten im Randbereich des Infarktes überprüft. Die Auswertungen sensomotorischer Fähigkeiten, der Infarktvolumina und der Zellproliferation ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen Therapie- und Kontrollgruppe beider Altersstufen. Junge und alte Ratten entwickelten vergleichbare Infarktvolumina und wiesen ähnliche motorische Fähigkeiten auf. Ein erhöhtes Alter der Versuchstiere war darüber hinaus mit methodischen Problemen behaftet, was die sensomotorische Funktionalitätsprüfung alter Tiere eingeschränkte und eine histopathologische Auswertung ausschloss.

In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte einer frühzeitigen Zelltherapie im Langzeit in-vivo Infarktmodell studiert. Erstmals wurden dabei auch Veränderungen der kardialen -Adrenozeptoren untersucht und Zelltherapie mit einer reversiblen präinfarziösen Ischämie kombiniert. Initial wurden dafür bei 38 männlichen weißen Neuseeländer Kaninchen Knochenmarkspunktionen durchgeführt, MSC durch Kultur isoliert und 60 Minuten nach induziertem Infarkt und ohne Reperfusion in den Randbereich des Infarktgebietes injiziert. Zur Untersuchung möglicher Interaktionen zwischen Zelltherapie und Präinfarktgeschehen wurde bei einigen Tieren das Myokard durch eine kurzzeitige Präinfarktischämie präkonditioniert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass auch die frühzeitige Zellinjektion ohne Reperfusion mit signifikanten Effekten auf die Kontraktilität und spezifischen sympathoadrenergen Veränderungen verbunden ist.

Eine Vielzahl präklinischer Schlaganfallstudien zeigte die neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung des hämatopoetischen Wachstumsfaktors G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor). Ein Wirkungsmechanismus des G-CSF ist die Mobilisation von protektiven Knochen-markzellen in die ischämische Läsion, wobei diese zeitverzögert nach G-CSF-Gabe stattfindet. Eine zusätzliche frühzeitige Transplantation mononukleärer Knochenmarkzellen (BM MNC) könnte diese therapeutische Lücke füllen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wirksamkeit dieser Kombinations-therapie in einem Schlaganfallmodell der spontan hypertensiven Ratte (SHR) zu testen. Syngene BM MNC wurden aus dem Knochenmark von SHRs durch immunmagnetische Depletion der Granulozyten isoliert. Nach Verschluss der Arteria cerebri media wurde den Tieren über insgesamt 5 Tage G-CSF verabreicht und zusätzlich zu einem frühen (6h nach Schlaganfall) oder späteren (48h nach Schlaganfall) Zeitpunkt BM MNC intravenös appliziert. Unbehandelte Schlaganfalltiere sowie Tiere mit alleiniger G-CSF-Therapie dienten als Kontrolle. Das Infarktvolumen wurde weder durch die alleinige G-CSF-Gabe noch durch die zusätzliche Zelltherapie verändert. Dennoch wiesen Tiere mit G-CSF-Einzeltherapie eine anhaltende funktionelle Verbesserung des sensomotorischen Defizites auf. Während die zusätzliche frühzeitige Zelltransplantation (6h) keinen weiteren Therapieeffekt zeigte, führte die Zelltransplantation nach 48h zu einer Aufhebung des protektiven G-CSF Effektes. Die G-CSF-Therapie bewirkte erwartungsgemäß einen deutlichen Anstieg der zirkulierenden Leukozyten. Interessanterweise wurde der Granulozytengehalt im Blut und in der Milz durch die einmalige Zelltherapie nach 48h signifikant erhöht. Ein Großteil der transplantierten BM MNC (48h) konnte in der Milz nachgewiesen werden und führte dort vermutlich zu einer kompetitiven Hemmung des Granulozytenabbaus. Dies hatte sowohl den Anstieg der zirkulierenden Granulozyten als auch deren vermehrte Infiltration in das ischämische Hirngewebe zur Folge und könnte schließlich den negativen Einfluss auf die funktionelle Verbesserung erklären. Die beobachteten Interaktionsmechanismen werfen ein interessantes Licht auf die mögliche Wirkungsweise von Zelltherapien und unterstreichen die entscheidende Rolle des Immunsystems in der Pathophysiologie des Schlaganfalls.

Eine Vielzahl von Studien konnte den nützlichen Effekt einer Knochenmarkzelltherapie nach Schlaganfall an Ratten nachweisen. Diese Ergebnisse ließen sich jedoch in klinischen Studien nicht reproduzieren. Eine mögliche Ursache können die Unterschiede zwischen den eingesetzten Versuchstieren und Zellspendern sowie den Patienten im klinischen Bereich sein. Während die eingesetzten Tiere und Spender meist jung und gesund waren, ist der typische Schlaganfallpatient in der Regel älter und leidet an einer Vielzahl von Begleiterkrankungen. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen von erhöhtem Alter und Begleiterkrankungen auf die Effektivität einer Knochenmarkzelltherapie des Schlaganfalles zu untersuchen. Zu diesem Zwecke wurde die Arteria cerebri media von 18 Monate alten spontan-hypertensiven Ratten operativ verschlossen. Nach 24 Stunden wurden entweder Zellen eines jungen oder eines alten Spender transplantiert. Tiere, die eine äquivalente Menge an PBS erhielten, dienten als Kontrolle. Im Anschluss wurden das neurofunktionelle Defizit und das Infarktvolumen über einen Zeitraum von 63 Tagen mittels verschiedener Verhaltenstest und magnetresonanztomographischer Bildgebung analysiert. Nach Induktion des Schlaganfalls kam es zu einer Abnahme der funktionellen Leistung in allen Verhaltensversuchen, die sich jedoch bis zu Tag 27 wieder erholte. Im MRT war im gleichen Zeitraum eine Reduktion des Infarktvolumens zu beobachten. In der zweiten Versuchshälfte kam es anschließend zu keinen weiteren Veränderungen, weder funktional noch morphologisch. Ein Einfluss der Therapie auf die Regeneration oder die Größe des Infarkts, war zu keinem Zeitpunkt feststellbar. Anhand dieser Ergebnisse muss in Frage gestellt werden, ob gealterte und komorbide Tiere durch einer Zelltherapie nach Schlaganfall profitieren können und ob sich Zellen älterer Spender als Therapeutikum für einer Knochenmarkzelltherapie des Schlaganfalls eignen.

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan des Menschen. Sie besitzt eine hohe Regenerationsfähigkeit nach Leberschädigung, die auf der Teilung der Hepatozyten beruht. Im Endstadium akuter oder chronischer Lebererkrankungen, wie z.B. dem akuten Leberversagen nach Pilzvergiftung oder bei Leberzirrhose, ist die Teilungsfähigkeit der Hepatozyten und somit das Regenerationspotential der Leber jedoch stark eingeschränkt, so dass eine Lebertransplantation die einzige Therapieoption ist. Allerdings erhalten ca. 30 % der Patienten auf der Warteliste für die Lebertransplantation keine Spenderleber. Eine Alter-native zur Behandlung von akuten und chronischen Lebererkrankungen wären mesenchymale Stammzellen. Sie können aus vielen Geweben z.B. Knochenmark, Fettgewebe, Leber u.a. isoliert werden. Durch die Sekretion von parakrinen Botenstoffen, wie Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren sowie dem direkten Zell-Zell Kontakt mit dem umliegenden Gewebe wirken mesenchymale Stammzellen immunmodulatorisch, anti-inflammatorisch, anti-apoptotisch und pro-proliferativ. Eine Subpopulation mesenchymaler Stammzellen aus der humanen Haut stellen ABCB5+ Stammzellen dar. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass ABCB5+ Stammzellen für die Erneuerungsfähigkeit der humanen Haut mitverantwortlich sind und die Regeneration der Hornhaut des Auges positiv beeinflussen. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Frage, inwieweit ABCB5+ Stammzellen auch für die Therapie bei Lebererkrankungen geeignet sein könnten. Dazu wurde ihre hepatozytäre Differenzierungsfähigkeit in vitro sowie ihre Wirkung in vivo nach hepatischer Applikation getestet. Im Vordergrund standen hierbei die Fragen nach der Unbedenklichkeit der Applikation sowie die Wirkung auf leberspezifische Funktionen in einem xenogenen Transplantationsmodell in der Maus. Analysiert wurden adulte mesenchymale Ausgangsstammzellpräparationen (Parentalstammzellen) der humanen Haut und die daraus selektionierten ABCB5+ Stammzellen, die von der Firma RHEACELL GmbH & Co. KG zur Verfügung gestellt wurden. Bei den Parentalstammzellen handelt es sich um eine Mischpopulation, aus denen die ABCB5+ Stammzellen selektioniert wurden. Die undifferenzierten Parentalstammzellen und ABCB5+ Stammzellen wurden nach einem in der Arbeitsgruppe etablierten Protokoll zur hepatozytären Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen behandelt. In vitro wurden die Morphologie und Expression von hepatozytenspezifischen Markern, funktionelle Merkmale, wie der Fremdstoffmetabolismus und die Einlagerung von Glykogen, untersucht. Zur Analyse der von undifferenzierten und differenzierten ABCB5+ Stammzellen sezernierten Zytokine wurde eine Sekretomanalyse durchgeführt. In vivo wurden in immundefizienten Pfp/Rag2-/- Mäusen 7,5 x 105 undifferenzierte oder hepatogen differenzierte ABCB5+ Stammzellen nach einer 30 %igen Hepatektomie über die Milz injiziert. Der Einfluss der Zellen auf die Leber wurde u.a. anhand der Leberzellschädigung (AST/ALT-Bestimmung im Serum), der Proliferationsrate (Ki67-Immunhistochemie), Lipidakkumulation (Sudan III-Nachweis) und der Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-1β, IL-6) 2 Tage und 7 Wochen nach der Transplantation analysiert. Die biochemische und zellbiologische Analyse zusammenfassend, zeigte sich, dass nach dem vorliegenden Protokoll keine der humanen Leber vergleichbare hepatogene Differenzierung der humanen Stammzellen erreicht wurde. Es wurde nur ein marginaler, aber signifikanter Anstieg leberspezifischer funktioneller Merkmale, wie der des Fremdstoffmetabolismus, beobachtet. Die Expression einiger leberspezifischer Gene nahm auf RNA-Ebene tendenziell, aber nicht signifikant zu. Nach hepatischer Applikation konnten die transplantierten Zellen in der Empfängerleber nicht nachgewiesen werden. Hervorzuheben ist jedoch, dass nach der Transplantation der differenzierten ABCB5+ Stammzellen keine auffälligen Veränderungen im Wirtslebergewebe nachgewiesen wurden. Es zeigten sich im Beobachtungszeitraum keine Nekrosen, Tumore oder eine Zunahme fibrotischer Veränderungen. Transaminasen waren nicht erhöht. Auch die Expression der untersuchten Gene war nicht verändert. Nach den vorliegenden Ergebnissen kann man davon ausgehen, dass die hier untersuchten Zellen kein ausgeprägtes hepatogenes Differenzierungspotential aufwiesen. Auch führte die hepatische Applikation nicht zur Integration und Proliferation der Zellen ins gesunde Wirtslebergewebe, so dass die Zellen wahrscheinlich keinen nennenswerten funktionellen Gewebeersatz liefern können. Allerdings zeigten sie auch keine leberschädigende Wirkung. Daher bleibt zu klären, ob die Zellen, beruhend auf ihrer parakrinen Wirkung, zur Regeneration der erkrankten Leber beitragen. Erste Hinweise darauf wurden in einem parallelen Projekt erbracht. Hier verbesserten die ABCB5+ Stammzellen die Fibrose in einem Zirrhosemodell in der Maus.

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In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte einer frühzeitigen Zelltherapie im Langzeit in-vivo Infarktmodell studiert. Erstmals wurden dabei auch Veränderungen der kardialen -Adrenozeptoren untersucht und Zelltherapie mit einer reversiblen präinfarziösen Ischämie kombiniert. Initial wurden dafür bei 38 männlichen weißen Neuseeländer Kaninchen Knochenmarkspunktionen durchgeführt, MSC durch Kultur isoliert und 60 Minuten nach induziertem Infarkt und ohne Reperfusion in den Randbereich des Infarktgebietes injiziert. Zur Untersuchung möglicher Interaktionen zwischen Zelltherapie und Präinfarktgeschehen wurde bei einigen Tieren das Myokard durch eine kurzzeitige Präinfarktischämie präkonditioniert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass auch die frühzeitige Zellinjektion ohne Reperfusion mit signifikanten Effekten auf die Kontraktilität und spezifischen sympathoadrenergen Veränderungen verbunden ist.:Abkürzungsverzeichnis vii Literaturübersicht 1 Myokardinfarkt und postischämische Herzinsuffizienz 1 sympathoadrenerge Veränderungen bei Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz 1 akuter Myokardinfarkt 1 Herzinsuffizienz 2 Veränderungen der -Adrenozeptoren bei Herzinsuffizienz 3 Stammzellen und Zelltherapien 4 Zelltherapien bei Myokardinfarkt 5 Knochenmark 5 hämatopoetische Stammzellen 5 mesenchymale Stammzellen 6 endotheliale Progenitorzellen 8 klinische Studien 8 Effekte adulter Stammzellen und anderer Zelltypen 10 Angiogenese 11 Zytoprotektion, Apoptosehemmung und antiinflammatorische Effekte 12 Unterstützung endogener Reperaturmechanismen 12 Stabilisierung der extrazellulären Matrix 13 Optimierung der Stammzelltherapien 13 Injektionszeitpunkt 14 Stammzellmigration 15 Ziel der Arbeit, Thesen und Fragestellung 17 Methoden 18 Versuchsaufbau 18 Tierhaltung 19 Tiermodell und Versuchsprotokoll 19 Knochenmarksgewinnung 19 Zellaufbereitung 19 Induktion des Myokardinfarktes und Zellapplikation 20 Sakrifizierung und Probenentnahme 21 Auswertung 22 transthorakale Echokardiografie 23 Durchführung 23 Radioligandenbindungsstudien 25 Rezeptortheorie 25 -Adrenozeptoren 25 Grundlagen der Radioligandenbindungsstudien 27 Auswertung der Radioligandenbindungsstudien 28 -Adrenozeptorbestimmung durch Radioligandenbindungsstudien 30 Durchführung 30 Radioligand 31 Probenvorbereitung 31 Proteinbestimmung 32 Bindungsstudien 32 Auswertung 34 Noradrenalinbestimmung durch HPLC 36 Flüssigkeitschromatografie und HPLC 36 Prinzipien der Auftrennung 36 Aufbau eines HPLC Systems 37 chromatografische Kenngrössen 39 Probenvorbereitung 42 Durchführung 42 Katecholaminextraktion 43 Chromatografie 43 Auswertung 44 Immunhistochemie 45 c-Kit 45 Durchführung 46 Gewebeproben 46 Entparaffinierung und Gewebevorbehandlung 46 immunhistochemische Färbung 47 Auswertung der histologischen Schnitte 47 statistische Auswertung 48 Ergebnisse 49 allgemeine Daten 49 Echokardiografie 50 linksventrikuläre Funktion 50 Infarktausdehnung und Wandstärke im Infarktbereich 54 sympathoadrenerge Veränderungen 55 Radioligandenbindungsstudien 55 -Adrenozeptordichte im LV, S und RV 57 Noradrenalin Plasmakonzentration 64 c-Kit positive Zellen im Infarktbereich und infarktfernen Myokard 66 Diskussion 68 Ziel und Fragestellung 68 Tiermodell 68 Echokardiografie 70 Radioligandenbindungsstudien 73 Veränderungen der -Adrenozeptoren nach Myokardinfarkt 74 Therapiebedingte Veränderungen 76 plasmatisches Noradrenalin 79 Immunhistochemie 82 Zusammenfassung 84 Literaturverzeichnis I Anhang a Abbildungsverzeichnis a Tabellenverzeichnis b Tabellen c Materialien und Geräte f Tierversuche und Laborgeräte f Apperaturen und Geräte zur Durchführung der RLBS f HPLC System f statistische Auswertung und grafische Darstellung g Verbauchsmaterialien g allgemeine Laborchemikalien g Verbrauchsmateralien zur Durchführung der HPLC h Verbrauchsmateralien zur Durchführung der RLBS h Verbrauchsmateralien zur Durchführung der Immunhistochemie h Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit i Danksagung j Lebenslauf k Publikationsverzeichnis l

Der Schlaganfall stellt die häufigste Ursache für dauerhafte körperliche Behinderungen im Erwachsenenalter dar. Derzeit steht aufgrund des engen therapeutischen Zeitfensters lediglich für 10% aller Schlaganfallpatienten die kausale Thrombolysetherapie zur Eröffnung des verschlossenen Blutgefäßes zur Verfügung. Eine vielversprechende Therapieoption stellen humane Nabelschnurblutzellen dar, deren Effektivität bisher ausschließlich bei jungen und meist gesunden Tieren nachgewiesen wurde. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Wirksamkeit intravenös applizierter, kryokonservierter mononukleärer Zellen des humanen Nabelschnurblutes auf die Entwicklung eines experimentellen Schlaganfalles in jungen und alten hypertensiven Ratten. Die sensomotorische Regeneration der Tiere wurde anhand der BeamWalk- und mNSS-Tests untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde außerdem der LadderRung Walking-Test etabliert. Parallel durchgeführte MRT-Untersuchungen dienten zur Analyse des Infarktvolumens. Nach Ablauf des 64-tägigen Beobachtungszeitraumes wurde die Proliferationsaktivität von Astrozyten im Randbereich des Infarktes überprüft. Die Auswertungen sensomotorischer Fähigkeiten, der Infarktvolumina und der Zellproliferation ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen Therapie- und Kontrollgruppe beider Altersstufen. Junge und alte Ratten entwickelten vergleichbare Infarktvolumina und wiesen ähnliche motorische Fähigkeiten auf. Ein erhöhtes Alter der Versuchstiere war darüber hinaus mit methodischen Problemen behaftet, was die sensomotorische Funktionalitätsprüfung alter Tiere eingeschränkte und eine histopathologische Auswertung ausschloss.

Eine Vielzahl präklinischer Schlaganfallstudien zeigte die neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung des hämatopoetischen Wachstumsfaktors G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor). Ein Wirkungsmechanismus des G-CSF ist die Mobilisation von protektiven Knochen-markzellen in die ischämische Läsion, wobei diese zeitverzögert nach G-CSF-Gabe stattfindet. Eine zusätzliche frühzeitige Transplantation mononukleärer Knochenmarkzellen (BM MNC) könnte diese therapeutische Lücke füllen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wirksamkeit dieser Kombinations-therapie in einem Schlaganfallmodell der spontan hypertensiven Ratte (SHR) zu testen. Syngene BM MNC wurden aus dem Knochenmark von SHRs durch immunmagnetische Depletion der Granulozyten isoliert. Nach Verschluss der Arteria cerebri media wurde den Tieren über insgesamt 5 Tage G-CSF verabreicht und zusätzlich zu einem frühen (6h nach Schlaganfall) oder späteren (48h nach Schlaganfall) Zeitpunkt BM MNC intravenös appliziert. Unbehandelte Schlaganfalltiere sowie Tiere mit alleiniger G-CSF-Therapie dienten als Kontrolle. Das Infarktvolumen wurde weder durch die alleinige G-CSF-Gabe noch durch die zusätzliche Zelltherapie verändert. Dennoch wiesen Tiere mit G-CSF-Einzeltherapie eine anhaltende funktionelle Verbesserung des sensomotorischen Defizites auf. Während die zusätzliche frühzeitige Zelltransplantation (6h) keinen weiteren Therapieeffekt zeigte, führte die Zelltransplantation nach 48h zu einer Aufhebung des protektiven G-CSF Effektes. Die G-CSF-Therapie bewirkte erwartungsgemäß einen deutlichen Anstieg der zirkulierenden Leukozyten. Interessanterweise wurde der Granulozytengehalt im Blut und in der Milz durch die einmalige Zelltherapie nach 48h signifikant erhöht. Ein Großteil der transplantierten BM MNC (48h) konnte in der Milz nachgewiesen werden und führte dort vermutlich zu einer kompetitiven Hemmung des Granulozytenabbaus. Dies hatte sowohl den Anstieg der zirkulierenden Granulozyten als auch deren vermehrte Infiltration in das ischämische Hirngewebe zur Folge und könnte schließlich den negativen Einfluss auf die funktionelle Verbesserung erklären. Die beobachteten Interaktionsmechanismen werfen ein interessantes Licht auf die mögliche Wirkungsweise von Zelltherapien und unterstreichen die entscheidende Rolle des Immunsystems in der Pathophysiologie des Schlaganfalls.