Contexte: L'obésité infantile est un facteur de risque majeur de mortalité et de morbidité, car les enfants avec obésité ont tendance à maintenir leur obésité à l’âge adulte. Parmi les enfants canadiens, 27% ont un surpoids ou une obésité, ce qui pose un grave problème de santé publique, vu les conséquences en termes de morbidité et mortalité de l’obésité à l’âge adulte. Objectifs: Les principaux objectifs de ma recherche sont les suivants: (1) examiner le lien entre l'activité physique durant la pré-puberté et les trajectoires d'adiposité de l’enfance à l'adolescence; (2) examiner le lien entre les comportements sédentaires dans la pré-puberté et les trajectoires d'adiposité de l’enfance à l'adolescence; et (3) examiner les associations entre les apports alimentaires dans la pré-puberté et les trajectoires d'adiposité de l’enfance à l'adolescence. Mon hypothèse est que moins d'activité physique, plus de temps sédentaire et une alimentation moins saine (ex. moins de fruits et légumes, plus de boissons sucrées) pendant l'enfance seront associés à des trajectoires défavorables d’obésité de l’enfance à l'adolescence. Méthodes: Cette recherche porte sur les données de l’étude QUALITY (QUebec Adipose and Lifestyle Investigation in Youth). Cette cohorte comprend 630 enfants caucasiens âgés de 8 à 10 ans, recrutés au départ sur la base d’antécédent d'obésité chez leurs parents. De ce nombre, 377 ont été suivis à 10-12 ans et à 15-17 ans. Les comportements sédentaires et l'activité physique ont été mesurés par accélérométrie sur une période de 7 jours, le temps d'écran a été mesuré par questionnaire et l'apport alimentaire avec trois rappels alimentaires de 24 heures. Le poids et la taille ont été mesurés à chaque période et transformés en scores z de l'indice de masse corporelle (IMC-z) selon les normes de l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé). La modélisation des trajectoires basée sur les groupes a été utilisée pour identifier les trajectoires longitudinales de l'IMC-z. Des régressions logistiques multinomiales ont ensuite été utilisées pour examiner les associations entre les habitudes de vie durant l’enfance et les trajectoires d’adiposité, en ajustant l’âge, le sexe, les stades du développement pubertaire de Tanner et l’éducation parentale. Résultats principaux: Six trajectoires distinctes d’IMC-z ont été identifiées: Poids-Faible-à-Normal-Stable (5,7%), deux groupes de Poids-Normal-Stable qui ont ensuite été combinés (33,0% et 24,8%), Surpoids-Stable (19,8%), Obèse-Stable (8,8%) et Surpoids-Décroissants (7,9%). Pour chaque portion supplémentaire de fruits et légumes à 8-10 ans, la probabilité de faire partie du groupe en Surpoids-Décroissants est augmentée de 26% (OR 1,26, IC 95% 1,06-1,49) par rapport à ceux du groupe Poids-Normal-Stable. Pour chaque heure supplémentaire de comportement sédentaire mesurée par l'accéléromètre à 8-10 ans, la probabilité d'appartenir au groupe Surpoids-Décroissants est augmentée de 51% (OR 1,51, IC à 95% 1,03- 2,22) par rapport au groupe Poids-Normal-Stable. En termes d'activité physique, toutes les 10 minutes supplémentaires d'activité physique modérée à vigoureuse (APMV) au départ étaient associées à une probabilité plus faible d'appartenir au groupe Obèse-Stable (OR 0,75, IC à 95% 0,61-0,91) et Groupe Surpoids-Décroissants (OR 0,78, IC 95% 0,62-0,98) par rapport au groupe Poids-Normal-Stable. Importance: Cette étude a permis d’identifier différents groupes de trajectoires de développement du score IMC-z qui restent stables de l’enfance à la fin de l'adolescence ainsi qu’un groupe d’enfants qui sont passés d'un surpoids à un poids normal. Ces derniers avaient un apport alimentaire plus favorable en fruits et légumes à 8-10 ans. Cependant, ils avaient également une APMV inférieure et un comportement plus sédentaire comparativement au groupe de Poids-Normal-Stable. / Background: Childhood obesity is a major risk factor for mortality and morbidity as children with obesity tend to remain obese into adulthood. Among Canadian children, 27 % have overweight or obesity, which is a serious public health concern. Objectives: The main objectives of my research are to (1) examine the associations between physical activity in pre-puberty or early puberty and obesity trajectories across childhood and adolescence; (2) examine the associations between sedentary behaviors in pre-puberty or early puberty and obesity trajectories across childhood and adolescence; and (3) to examine associations between dietary intake in pre-puberty or early puberty and obesity trajectories across childhood and adolescence. My hypothesis is that lower physical activity, more time spent in sedentary behaviours and unhealthy diets (e.g., higher sugar-sweetened beverage consumption, lower fruit and vegetable intake) in childhood (pre to early puberty) will be associated with adverse patterns of obesity into adolescence. Methods: This study uses data from the Quebec Adipose and Lifestyle Investigation in Youth (QUALITY) study. This cohort includes 630 Caucasian children aged 8-10 years, recruited at baseline based on a parental history of obesity. Of these, 377 were re-assessed at 10-12 years and at 15-17 years. Sedentary behavior and physical activity using 7-day accelerometry, self-reported screen time and dietary intake with three 24-hr diet recalls were measured. Weight and height were measured at each time period and transformed to body mass index (BMI) z-scores using WHO (World Health Organization) Standards. Group based trajectory modeling was used to identify longitudinal trajectories of z-BMI. Multinomial logistic regressions were used to examine associations between lifestyle behaviors at 8-10 years and distinct obesity trajectory groups, while adjusting for age, sex, tanner stage and parental education. Results: Six distinct z-BMI trajectory groups were identified: Stable-Low-Normal-Weight (5.7%), two Stable-Normal-Weight groups that were subsequently combined (33.0% and 24.8%), Stable-Overweight (19.8%), Stable-Obese (8.8%) and Overweight-Decreasers (7.9%). For every additional vegetable and fruit serving at baseline, the likelihood of being in the Overweight–Decreasers group increased by 26% (OR 1.26, 95% CI: 1.06, 1.49) compared to those in the Stable-Normal-Weight group. For every additional hour of sedentary behavior at baseline, the likelihood of belonging to the Overweight-Decreasers group increased by 51% (OR 1.51, 95% CI: 1.03, 2.22) as compared to Stable-Normal-Weight group. In terms of physical activity, every additional 10 mins of Moderate to Vigorous Physical Activity (MVPA) at baseline was associated with a lower likelihood of belonging to the Stable-Obese group (OR 0.75, 95% CI: 0.61, 0.91) and to the Overweight-Decreasers group (OR=0.78, 95% CI: 0.62, 0.98) compared to the Stable-Normal-Weight group. Conclusion: Stable trajectories of z-BMI from childhood to late adolescence were found, with the exception of one decreasing trajectory from overweight in childhood to normal weight in adolescence. The latter had more favourable dietary intake of fruits and vegetables at baseline, however, they also had lower MVPA and more sedentary behavior.

Introduction La randomisation mendélienne (RM) est une approche de plus en plus populaire dans les études observationnelles qui utilise des variants génétiques (habituellement des polymorphismes mononucléotidiques ou single-nucleotide polymorphisms, SNPs) associés à une exposition (hypothèse 1 ou pertinence) comme instruments pour estimer l’effet causal de cette exposition sur une issue, en assumant l’absence de confusion entre l’instrument et l’issue (hypothèse 2 ou indépendance) et l’absence d’un effet de l’instrument sur l’issue en dehors de l’exposition (hypothèse 3 ou restriction d’exclusion). Cependant, la validité des résultats de la RM est menacée par la pléiotropie, phénomène biologique par lequel un SNP affecte distinctement l’exposition et l’issue, qui est l’une des principales causes de violation de la restriction d’exclusion. Cette thèse examine certains défis méthodologiques pratiques de la RM relatifs à la vérification de la restriction d’exclusion et à la validité des résultats à travers trois principaux objectifs : 1) cartographier comment les chercheurs en RM préviennent, détectent et/ou contrôlent, et discutent des violations potentielles de la restriction d'exclusion dues notamment à la pléiotropie ; 2) évaluer la performance de la méthode basée sur la confusion positive, qui compare les estimés ponctuels de l’effet de l’exposition sur l’issue obtenus par la RM et par la régression conventionnelle, dans la détection des instruments invalides dans plusieurs contextes pratiques d’études de RM ; et 3) examiner l’impact des méthodes courantes de gestion de la médication antihypertensive dans les études de RM modélisant la pression artérielle (PA) sur l'estimation de l’effet causal et la détection des violations potentielles de la restriction d'exclusion. Méthodes Pour l’objectif 1, une revue de littérature de 128 études de RM ayant utilisé au moins un SNP sur le gène FTO (fat mass and obesity-associated) comme instrument de l’indice de masse corporelle (IMC) a été réalisée. La façon dont les auteurs préviennent, évaluent ou contrôlent, et discutent des violations potentielles de la restriction d’exclusion dues notamment à la pléiotropie a été examinée. Pour l’objectif 2, une étude de simulation statistique considérant des contextes d’études de RM utilisant comme instrument un SNP ou un score de risque génétique (genetic risk score, GRS), une issue continue ou binaire, dans des scénarios évaluant l’impact de la taille de l’échantillon et du type de pléiotropie (indirect ou direct), a été réalisée. La performance de la méthode basée sur la confusion positive a été définie comme le pourcentage de jeux de données simulés dans lesquels la méthode détectait des instruments invalides. Pour l’objectif 3, une étude de RM de l’association entre l’IMC et la PA systolique (PAS) a été réalisée. Les méthodes de gestion de la médication antihypertensive examinées étaient : (i) pas de correction, (ii) inclure la médication dans les modèles comme une covariable d’ajustement, (iii) exclure de l’analyse les sujets traités aux antihypertenseurs, (iv) ajouter une valeur constante de 15 mm Hg aux valeurs mesurées de la PAS chez les sujets traités aux antihypertenseurs, et (v) utiliser comme issue un indicateur binaire de l'hypertension. Résultats Il existe une pléthore de méthodes utilisées dans les études de RM dont certaines peuvent être sous-optimales à prévenir, détecter ou contrôler le biais dû à l’inclusion des SNPs pléiotropiques. Les simulations statistiques montrent qu’en RM utilisant un SNP comme instrument, la méthode basée sur la confusion positive est performante à détecter l’invalidité de l’instrument lorsque la pléiotropie est directe plutôt qu’indirecte, indépendamment de l’issue, mais la performance de la méthode s’améliore avec l’augmentation de taille de l’échantillon. En revanche, la méthode est moins performante à détecter l’invalidité lorsque l’instrument est un GRS, mais sa performance augmente avec la proportion des SNPs invalides inclus dans le GRS. Enfin, les estimations de la RM varient énormément selon la stratégie de gestion de la médication antihypertensive choisie, contrairement à la détection des violations de la restriction d’exclusion qui n’en est pas affectée. Conclusion Cette thèse met de l’avant certaines difficultés méthodologiques dans les applications de la RM et l’importance de la triangulation de plusieurs méthodes dans la vérification des hypothèses de RM. Le champ de la RM est en plein essor, et des nouvelles méthodes sont souvent proposées. Il devient important non seulement de les évaluer, mais aussi d’en détailler l’utilisation et les hypothèses sous-jacentes pour une utilisation optimale en complément aux méthodes existantes. / Introduction Mendelian randomization (MR) is an increasingly popular technique in observational studies that uses genetic variants (usually single-nucleotide polymorphisms, SNPs) associated with an exposure (Assumption 1 or relevance) as instruments to estimate the causal effect of that exposure on an outcome, assuming no confounding between the instrument and the outcome (Assumption 2 or independence) and no effect of the instrument on the outcome outside of its association with the exposure (Assumption 3 or exclusion restriction). However, the validity of the MR results is challenged by pleiotropy, the biological phenomenon whereby a SNP distinctly affects the exposure and the outcome, which is one of the leading causes of violation of the exclusion restriction assumption. This thesis examines some practical MR methodological challenges related to the assessment of the exclusion restriction and the validity of MR results through three main objectives: 1) to examine how MR researchers prevent, detect, and/or control for, and discuss potential violations of the exclusion restriction due especially to pleiotropy; 2) to evaluate the performance of the leveraging positive confounding (LPC) method that compares the MR and the conventional point estimates in detecting invalid instruments in several practical MR settings; and 3) to examine the impact of commonly used methods of accounting for antihypertensive medication in MR studies modeling blood pressure (BP) on the estimation of the causal effect and the detection of potential violations of the exclusion restriction. Methods For Objective 1, a literature review of 128 MR studies that used at least one SNP in the fat mass and obesity-associated (FTO) gene as an instrument for body mass index (BMI) was conducted to examined how the authors prevent, detect, or control, and discuss potential violations of the exclusion restriction, especially due to pleiotropy. For Objective 2, a simulation study considering MR analyse settings using single SNP or genetic risk score (GRS) as an instrument, continuous or binary outcome, in scenarios evaluating the impact of sample size and type of pleiotropy (indirect vs. direct) was performed. The performance of the LPC method was assessed as the percentage of simulated datasets in which the LPC method detected invalid instruments. For Objective 3, an MR study of the association between BMI and systolic BP (SBP) was performed. The methods for accounting for antihypertensive medication examined were: (i) no adjustment, (ii) include medication in the models as an adjustment covariate, (iii) exclude from the analysis subjects treated with antihypertensive medication, (iv) add a constant value of 15 mm Hg to the measured values of SBP in subjects using antihypertensive medication, and (v) use as outcome a binary indicator of hypertension. Results There exists a plethora of methods used in MR studies, some of which may be suboptimal for preventing, detecting, or controlling for bias due to the inclusion of pleiotropic SNPs. Statistical simulations show that in MR using single SNP as an instrument, the LPC method performs better at detecting invalidity of the instrument when the pleiotropy is direct than indirect, regardless of the outcome, although the performance of the method improves with increasing sample size. In contrast, the method performs less well in detecting invalidity when the instrument is a GRS, but its performance increases with the proportion of invalid SNPs included in the GRS. Finally, MR estimates change greatly depending on the chosen strategy of accounting for antihypertensive medication in contrast to the detection of exclusion restriction violations which is not impacted. Conclusion This present thesis highlights some of the methodological challenges in MR applications and the importance of triangulating multiple methods when assessing the MR assumptions. The MR field is booming, and new methods are often proposed. Therefore, it is important to evaluate these methods as well as to detail their application and underlying assumptions for optimal use as a complement to existing methods.