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Le surpoids et l'obésité, en constante augmentation à l'échelle mondiale à un rythme exponentiel, conduit au développement du syndrome métabolique et du diabète de type 2. Plusieurs études ont mis en évidence l'association entre l'excès de masse grasse, en particulier dans la région abdominale, et le développement des maladies cardiovasculaires. Une telle augmentation de masse grasse corporelle caractérise le vieillissement normal, qui est considéré per se comme un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. De plus, dans le monde industrialisé, l'incidence des maladies cardiovasculaires est encore plus élevée et fortement liée aux habitudes occidentales (régimes obésogènes, sédentarité) qui contribuent à l'accumulation de la graisse abdominale. L'objectif général de ce travail consiste à suivre les changements corporels qui surviennent entre la jeunesse et l'âge moyen où commence à survenir les complications cardio-vasculaires et à savoir comment l'obésité induite par l'alimentation peut modifier ces aspects. Dans un premier temps, nous avons montré que les coeurs des rats Wistar d'âge moyen sont caractérisés par une moindre restauration de l'activité mécanique cardiaque au cours de la réperfusion post-ischémique en raison de perturbations de la perfusion coronaire et d'une insuffisance de l'apport en oxygène. La présence d'un stress oxydant systémique suite à l'augmentation de la masse grasse survenant entre la jeunesse et l'âge adulte est également en cause. Une diminution progressive de la dilatation endothélium-dépendante des microvaisseaux coronaires est également observé avec le vieillissement, ce qui résulte d'une évolution différentielle du comportement fonctionnel des cellules endothéliales et musculaires lisses apparemment liée au métabolisme énergétique et au stress oxydant. L'obésité induite par un régime riche en graisse provoque un certain nombre de modifications corporelles, métaboliques et cardiovasculaires au cours de cette période du vieillissement. L'excès de masse grasse abdominale induit une augmentation du stress oxydant aux niveaux systémique, cytosolique et mitochondrial accompagné par des altérations biochimiques concernant le métabolisme du glucose et les niveaux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. L'obésité induite par une hyperphagie et la présence d'un diabète de type 2 chez les rats Zucker obèses diabétiques provoque également une insulino-résistance sévère. Ces deux modèles d'obésité sont caractérisés par une diminution de la fonction cardiaque ex vivo liée au métabolisme énergétique mitochondrial et au stress oxydant. En outre, ils sont tous les deux caractérisés par une adaptation des microvaisseaux coronaires dont la réactivité est augmentée dans le cas de régime riche en graisse et maintenue dans le cas du diabète. Ces adaptations sont dues à des mécanismes différents dans les deux modèles d'obésité. Elles permettent de mieux répondre aux exigences métaboliques élevées liées à l'obésité. En conclusion, notre travail montre que les caractéristiques corporelles et métaboliques, le métabolisme énergétique mitochondrial, la fonction cardiaque et la réactivité coronaire sont modifiés lors du vieillissement dans les conditions normales ou obésogènes. Ces résultats encouragent la recherche ultérieure des mécanismes mis en jeu. Les interventions visant à réduire la masse grasse, qu'elle soit spontanément accrue par l'âge ou qu'elle résulte du régime alimentaire, seraient d'un grand intérêt pour retarder les complications cardiovasculaires.

Le surpoids et l'obésité, en constante augmentation à l'échelle mondiale à un rythme exponentiel, conduit au développement du syndrome métabolique et du diabète de type 2. Plusieurs études ont mis en évidence l'association entre l'excès de masse grasse, en particulier dans la région abdominale, et le développement des maladies cardiovasculaires. Une telle augmentation de masse grasse corporelle caractérise le vieillissement normal, qui est considéré per se comme un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. De plus, dans le monde industrialisé, l'incidence des maladies cardiovasculaires est encore plus élevée et fortement liée aux habitudes occidentales (régimes obésogènes, sédentarité) qui contribuent à l'accumulation de la graisse abdominale. L'objectif général de ce travail consiste à suivre les changements corporels qui surviennent entre la jeunesse et l'âge moyen où commence à survenir les complications cardio-vasculaires et à savoir comment l'obésité induite par l'alimentation peut modifier ces aspects. Dans un premier temps, nous avons montré que les coeurs des rats Wistar d'âge moyen sont caractérisés par une moindre restauration de l'activité mécanique cardiaque au cours de la réperfusion post-ischémique en raison de perturbations de la perfusion coronaire et d'une insuffisance de l'apport en oxygène. La présence d'un stress oxydant systémique suite à l'augmentation de la masse grasse survenant entre la jeunesse et l'âge adulte est également en cause. Une diminution progressive de la dilatation endothélium-dépendante des microvaisseaux coronaires est également observé avec le vieillissement, ce qui résulte d'une évolution différentielle du comportement fonctionnel des cellules endothéliales et musculaires lisses apparemment liée au métabolisme énergétique et au stress oxydant. L'obésité induite par un régime riche en graisse provoque un certain nombre de modifications corporelles, métaboliques et cardiovasculaires au cours de cette période du vieillissement. L'excès de masse grasse abdominale induit une augmentation du stress oxydant aux niveaux systémique, cytosolique et mitochondrial accompagné par des altérations biochimiques concernant le métabolisme du glucose et les niveaux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. L'obésité induite par une hyperphagie et la présence d'un diabète de type 2 chez les rats Zucker obèses diabétiques provoque également une insulino-résistance sévère. Ces deux modèles d'obésité sont caractérisés par une diminution de la fonction cardiaque ex vivo liée au métabolisme énergétique mitochondrial et au stress oxydant. En outre, ils sont tous les deux caractérisés par une adaptation des microvaisseaux coronaires dont la réactivité est augmentée dans le cas de régime riche en graisse et maintenue dans le cas du diabète. Ces adaptations sont dues à des mécanismes différents dans les deux modèles d'obésité. Elles permettent de mieux répondre aux exigences métaboliques élevées liées à l'obésité. En conclusion, notre travail montre que les caractéristiques corporelles et métaboliques, le métabolisme énergétique mitochondrial, la fonction cardiaque et la réactivité coronaire sont modifiés lors du vieillissement dans les conditions normales ou obésogènes. Ces résultats encouragent la recherche ultérieure des mécanismes mis en jeu. Les interventions visant à réduire la masse grasse, qu'elle soit spontanément accrue par l'âge ou qu'elle résulte du régime alimentaire, seraient d'un grand intérêt pour retarder les complications cardiovasculaires. / The prevalence of overweight and obesity is increasing worldwide at an alarming rate leading to the development of metabolic syndrome and diabetes mellitus. Previous studies have highlightened the association between fat accumulation, especially in the abdominal area, and the development of cardiovascular diseases. An increase in body and fat mass characterizes normal aging, which is considered per se the major risk factor for cardiovascular diseases. In the industrialized societies, the incidence of cardiovascular diseases occurring with age is even more increased due to the Western-world lifestyle habits (e.g. obesogenic diets, sedentariness) that contribute to excess fat accumulation. Accordingly, the overall goal of this work was to understand how body changes occurring from youth to middle age were related to middle age cardiovascular complications and how diet-induced obesity altered these aspects. Initially, we demonstrated that in normal aging middle-aged hearts of Wistar rats were characterized by lower restoration of the cardiac mechanical activity during reperfusion ex vivo due to impaired recovery of the coronary flow and insufficient oxygen supply. This was also related to the presence of increased systemic oxidative stress following the increase in fat mass that occurred from youth to young adulthood. A progressive decline in the endothelium-dependent dilatation of the coronary microvasculature also occurred with aging, which was due to different functional behaviours of the endothelial and smooth muscular cells, which appeared to be related to the energy metabolism and oxidative stress. High-fat diet-induced obesity triggered a number of alterations in the body, metabolic and cardiovascular characteristics of the animals during this aging period. The excess abdominal fat accumulation provoked the increase of oxidative stress at the systemic, cytosolic and mitochondrial levels accompanied by biochemical alterations in the glucose and lipid metabolisms such as hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. The hyperphagia-induced obesity and the related type 2 diabetes in the Zucker diabetic fatty rats provoked also severe insulin resistance. Both models of diet-induced obesity were characterized by decreased ex vivo cardiac function related to mitochondrial energy metabolism and oxidative stress. Furthermore, they were both characterized by an adaptation of the coronary microvasculature whose reactivity was enhanced in the first case and maintained in the second, in order to meet the elevated metabolic demands of the hearts due to obesity. These adaptations were due to different mechanisms in these two models of obesity. In conclusion, our work revealed a temporal pattern of changes concerning the body and metabolic characteristics, mitochondrial energy metabolism, cardiac function and coronary microvascular reactivity that occur from youth to middle age either under normal or obesogenic-related conditions. These results encourage further research in order to explain the mechanisms related to these alterations. Interventions aiming at reducing the fat mass that increases with age or diet would be of great interest in an effort to delay the cardiovascular

Introduction: L’hypothèse de l’architecture génétique commune de phénotypes d’adiposité et de pression artérielle a été testée chez les adolescents par Melka et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012) qui ont identifié cinq variants associés à l’indice de masse corporelle, rs16933812 (PAX5), rs7638110 (MRPS22), rs9930333 (FTO), rs7120548 (MTCH2) et rs17773430 (MC4R), dont trois (PAX5, MRPS22 et FTO) l’était aussi avec la pression artérielle systolique. Objectif : Investiguer si les associations entre les cinq variants et l’adiposité et la pression artérielle sont répliquées dans une population d’âge et de situation géographique similaire. Méthodes: Les données proviennent de l’étude Nicotine Dependence In Teens, une étude longitudinale d’adolescents suivis à partir de 12 ans. L’ADN de 713 adolescents d’ascendance européenne a été génotypé et des mesures anthropométriques et de pression artérielle ont été effectuées lorsqu’ils avaient en moyenne 13, 15, 17 et 24 ans. Les associations entre les cinq variants avec l’indice de masse corporelle et la pression artérielle systolique ont été estimées à l’aide de modèles linéaires mixtes. Résultats: Les associations des variants sur les gènes FTO et MTCH2 avec l’indice de masse corporelle ont été répliquées, mais pas celles correspondantes aux variants sur MRPS22, PAX5 et MC4R. Aucune des associations avec la pression artérielle systolique n’a été répliquée. Conclusion: Les facteurs proposés pour expliquer la réplication partielle des résultats comprennent une différence de structure génétique entre les populations étudiées, une définition différente du phénotype de pression artérielle et la surestimation de certains effets estimés dans Melka et al. / Introduction : Melka et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012) tested the hypothesis that adiposity and blood pressure share a common genetic architecture in adolescents. They identified five single nucleotide variants, rs16933812 (PAX5), rs7638110 (MRPS22), rs9930333 (FTO), rs7120548 (MTCH2) and rs17773430 (MC4R), associated with body mass index, three of which (MRPS22, PAX and FTO) were also associated with systolic blood pressure. Objective: To investigate if the reported associations between the five variants and adiposity and blood pressure can be replicated in a population similar in age and geographical situation. Methods: Data were drawn from the Nicotine Dependence In Teens study, a longitudinal study of adolescents followed-up from 12 years old. The DNA of 713 adolescents of European ancestry was genotyped and anthropometric and systolic blood pressure measurements were taken at age 13, 15, 17 and 24 on average. The associations between the five variants and both body mass index and systolic blood pressure were estimated using linear mixed models. Results: We replicated the associations of variants at genes FTO and MTCH2 with body mass index, but not those corresponding to MRPS22, PAX or MC4R. Further, none of the associations with systolic blood pressure were replicated. Conclusion: Explanations for the partial replication of results include differences in genetic structures across study populations, different definitions of the blood pressure phenotype and the overestimation of specific effects initially estimated by Melka et al.

Le but de ce travail était de déterminer les effets de la pratique d'activité physique sur le phénotype osseux et l'adiposité médullaire en cas d'insuffisance pondérale selon deux approches complémentaires, chez l'humain et chez les souris. La première étude a été menée sur 24 femmes normo-pondérées et 13 femmes en sous-poids âgées entre 20 et 35 ans. Cette étude a montré que les femmes en sous-poids présentent une faible masse osseuse au niveau du corps entier, rachis lombaire et col fémoral et une altération de la géométrie du col fémoral par rapport aux femmes normo-pondérées, et un score de l'os trabéculaire sur la limite inférieure de la normale. La VO₂ₘₐₓ (L/min) était parmi les principaux déterminants des paramètres osseux chez les jeunes femmes quel que soit leur indice de masse corporelle. Les résultats de cette première étude suggèrent que l'augmentation de la VO₂ₘₐₓ (L/min) sont essentiels pour prévenir la perte osseuse chez les jeunes femmes en sous-poids. La deuxième étude a été menée sur des souris femelles jeunes adultes soumises à un exercice physique volontaire dans une roue combinée à une restriction alimentaire (restriction de 50% de l'apport ad libitum) pendant 15 et 55 jours. Cette étude a démontré que la perte pondérale liée à la restriction alimentaire présente des répercussions négatives sur l'os cortical avec peu d'effets néfastes sur l'os trabéculaire et est associée à une augmentation du nombre des adipocytes médullaires dès 15 jours de restriction. Cette étude a également démontré que l'exercice physique volontaire dans une roue ne protège pas contre les modifications de l'architecture osseuse et l'accumulation de l'adiposité médullaire liées à la restriction alimentaire. Parce que la ghréline est apparue comme régulateur potentiel de l'adiposité médullaire, la troisième étude a été menée sur des souris femelles jeunes adultes dépourvues du récepteur de la ghréline (Growth Hormone Secretagogue Receptor, Ghsr-/-) soumises à une restriction alimentaire (restriction de 50% de l'apport ad libitum) combinée à un exercice physique volontaire dans une roue de 21 jours. Cette étude a démontré que la ghréline est un médiateur clé de l'expansion de l'adiposité médullaire associée à la restriction alimentaire suite à l'activation du GHSR et que la restriction alimentaire est nécessaire pour révéler certaines différences dans la microarchitecture osseuse associée à l'invalidation du GHSR. / The aim of this work was to determine the effects of physical activity on bone phenotype and bone marrow adiposity in underweight conditions using two complementary approaches, on human and on mice. The first study was conducted on 24 normal weight women and 13 underweight women aged 20-35 years. This study showed that underweight women have appropriately lower bone mass at the whole body, lumbar spine and femoral neck and altered femoral neck geometry compared to normal weight women, and a trabecular bone score on the lower limit of normal. VO₂ₘₐₓ (L/min) was considered as strong determinant of bone parameters in young adult women regardless of their body mass index. The results of this first study suggest that increasing VO₂ₘₐₓ (L/min) is essential to prevent bone loss in underweight young women. The second study was conducted on young adult female mice subjected to voluntary wheel running and food restriction (50% of ad libitum intake) during 15 and 55 days. This study demonstrated that weight loss related to food restriction has a negative impact on cortical bone with few adverse effects on trabecular bone and is associated with an increase in the number of bone marrow adipocytes already after 15 days of restriction. This study also showed that voluntary wheel running exercise does not protect against changes in bone architecture and accumulation of bone marrow adiposity related to food restriction. Because ghrelin appeared as a potential regulator of bone marrow adiposity, the third study was conducted on young adult mice lacking the ghrelin receptor (Growth Hormone Secretagogue Receptor, Ghsr-/-) subjected to voluntary wheel running and food restriction (50% of ad libitum intake) during 21 days. This study demonstrated that ghrelin is a key mediator of food restriction - associated bone marrow adiposity expansion through activation of GHSR and that food restriction is necessary to reveal some differences in bone microarchitecture associated to GHSR invalidation.

La physiopathologie et l'évolution structurale de l'ostéonécrose de tête fémorale (ONTF) sont des processus encore largement méconnus. Les objectifs de cette thèse ont été de rechercher des modifications de composition et de structure de l'os trabéculaire et de l'os sous-chondral dans l'ONTF. Un travail préliminaire s'est intéressé aux modifications de composition osseuse en spectrométrie Raman induites par l'embaumement afin de déterminer les témoins les plus appropriés pour comparer les os pathologiques. Des tissus osseux fémoraux issus de 5 sujets anatomiques embaumés ont ainsi été comparés à ceux de 5 sujets anatomiques frais. Le premier travail sur l'ONTF a consisté à rechercher des modifications des paramètres physico-chimiques minéraux et organiques en spectrométrie Raman de l'os trabéculaire de tête fémorale chez 11 patients ayant une ONTF versus 11 sujets frais. Le second travail concernant l'ONTF a porté sur l'étude de l'os sous-chondral. Cette recherche a prévu l'inclusion de 15 patients ayant une ONTF à 15 patients ayant une coxarthrose nécessitant un remplacement prothétique. Une évaluation IRM avec séquences usuelles, séquences de perfusion et séquences DIXON était réalisée préalablement à la chirurgie. Après la chirurgie, l'ensemble de la tête fémorale était ensuite analysé en nano-scanner (nano-CT), puis des biopsies en zones d'intérêt ont été réalisées et analysées par histologie, nano-CT avec amplificateur de contraste et spectrométrie Raman.RésultatsLa composition des tissus osseux fémoraux des sujets anatomiques frais et embaumés différaient de manière significative sur les paramètres minéraux et organiques. La composition de l'os trabéculaire sur les zones d’intérêt ne différait pas entre les patients ayant une ONTF et le groupe de sujets anatomiques frais après ajustement sur l'âge. Le volume de nécrose définie en IRM par la zone en hyposignal T1 est corrélé au volume de nécrose incluant la zone sclérotique en nano-CT. Concernant l'os sous-chondral, les résultats préliminaires mettent en évidence des différences de composition minérale et organique en spectrométrie Raman au niveau de la plaque souschondrale entre les zones d’intérêt du groupe ONTF et avec le groupe coxarthrose. Les résultats préliminaires qualitatifs des biopsies en nano-CT et en histologie suggèrent que l'atteinte de la plaque sous-chondrale est prédominante sur celle de l'os trabéculaire souschondral. L’évaluation IRM (séquence DIXON) et en nano-CT de la richesse adipeuse suggère une relative pauvreté adipeuse de la tête fémorale mais une richesse excessive du col fémoral.Ce travail apporte des éléments supplémentaires suggérant que la désorganisation de l'os trabéculaire au cours de l'ONTF est une conséquence d'une atteinte massive de l'os sous-chondral. / IntroductionThe pathophysiology and structural evolution of the osteonecrosis of the femoral head (ONFH) are poorly understood. The objectives of this thesis were to search for modifications of composition and structure of both the trabecular and the subchondral bone occurring during ONFH.MethodsA preliminary study looked into the potential modifications of bone composition induced by embalmment procedures using Raman spectroscopy in order to determine which controls are the most appropriate for comparisons with pathological bones. Femoral bones from 5 embalmed anatomical subjects were compared to femoral bones from 5 subjects that did not undergo any preservation procedure. The first work on ONFH addressed the potential modifications of trabecular bone mineral and organic physico-chemical parameters using Raman spectroscopy. The study included bone samples from femoral heads of 11 patients affected with ONFH and compared them to samples from 11 fresh anatomical subjects. The second study on ONFH addressed modifications of the subchondral bone. The study included 15 patients suffering from ONFH and 15 patients affected with hip osteoarthritis (OA) requiring joint prosthetic replacement. MRI examination that included standard medical sequences as well as experimental perfusion and DIXON sequences was performed prior to surgery. Once removed, the femoral heads were scanned using a nano-CT and samples of regions of interest were performed and analysed using histology, nano-CT with contrastenhancer marking and Raman spectroscopy.ResultsBone femoral mineral and organic composition was significantly altered in embalmed samples. Trabecular bone composition did not differ in any of the regions of interest inside the group of patients with ONFH nor in comparison with the control group of embalmed subjects after adjustment on age. The volume of the necrotic zone defined by the hypo-T1 MRI signal correlates to the volume including the sclerotic zone measured by nano-CT. Regarding the subchondral bone, preliminary results found differences of mineral and organic composition of the subchondral plate between zones of the ONFH group and with the OA group. Qualitative preliminary results from the study of biopsies analysed with the nano-CT and histology suggest that there are alterations of the subchondral plate and of the subchondral trabecular bone to a lesser extent. MRI examination with the DIXON sequence and nano-CT scans suggest that there is a decrease of the adipose content in the femoral head but an increase in the femoral neck in the ONFH group compared to the OA group.ConclusionThis work adds further evidence advocating that trabecular disorganization during ONFH is a consequence of massive alterations of the subchondral bone.

L’épidémie de surpoids et d’obésité concerne également les jeunes enfants, se caractérise par d’importantes inégalités sociales et entraîne des conséquences graves pour la santé à court, moyen et long terme. Les comportements impliqués dans la balance énergétique, à savoir l’activité physique, l’exposition à la télévision et l’alimentation pourraient jouer un rôle déterminant vis-à-vis du risque d’obésité du jeune enfant et sont potentiellement modifiables. Les objectifs de ce travail étaient d’étudier l’association entre ces comportements, considérés isolément mais aussi de manière intégrée sous forme de clusters multi-comportementaux à 2 et 5 ans, et le risque d’obésité et ce, séparément chez les filles et les garçons. Le risque d’obésité a été appréhendé au travers de la masse grasse à 5 ans et de l’âge au rebond d’adiposité. Le travail s’appuie sur les données de la cohorte EDEN. A 2 ans, le temps de jeux extérieurs chez les filles et le temps passé devant la télévision chez les garçons étaient respectivement associés inversement et positivement au pourcentage de masse grasse à 5 ans. A 2 ans, nous avons identifié des clusters multi-comportementaux caractérisés principalement par la fréquence de consommation d’aliments et de boissons à forte densité énergétique. Ces derniers n’étaient pas liés longitudinalement au pourcentage de masse grasse à 5 ans. Les clusters identifiés à 5 ans (4 clusters chez les filles et 2 chez les garçons) étaient principalement différentiés par l’exposition à la télévision ; chez les garçons la surexposition à la télévision était en outre associée à de moins bonnes habitudes alimentaires, tandis que chez les filles toutes les combinaisons possibles de niveaux d’exposition à la télévision et d’activité physique en extérieur (jeux/marche) étaient observées au sein des clusters. Les filles appartenant au cluster « Exposition très élevée à la télévision – Activité physique extérieure élevée » à 5 ans avaient un pourcentage de masse grasse plus élevé que celles du cluster de référence « Exposition modérée à la télévision – Activité physique extérieure plutôt élevée ». Par ailleurs, une plus forte adhésion au profil alimentaire «Aliments transformés, ou type fast-food » (identifié dans des travaux précédents) à 2 ans était associée à un âge plus précoce du rebond d’adiposité, défini comme intervenant en moyenne avant 3,7 ans dans les 2 sexes. Enfin, la position socioéconomique était inversement associée au temps passé devant la télévision ainsi qu’aux clusters caractérisés par une surexposition à la télévision et/ou de moins bonnes habitudes alimentaires ou de repas. Ces travaux montrent que tous les comportements impliqués dans la balance énergétique influencent le risque ultérieur de surpoids et d’obésité, mais avec une temporalité différente, sur des marqueurs de risque distincts et de façon variable en fonction du sexe de l’enfant et de son origine sociale. Ils montrent aussi que ces comportements se combinent de façon complexe et variable selon le sexe, et suggèrent que certaines typologies comportementales confèrent un risque plus élevé d’accumulation excessive de masse grasse. Ces résultats nous invitent à mettre en place des stratégies de prévention de l’obésité intégrant tous les comportements impliqués dans la balance énergétique et ce dès le plus jeune âge. Les efforts doivent viser à réduire le temps passé devant la télévision, en particulier dans les familles les plus modestes, tout en promouvant l’activité physique, en particulier en encourageant les petites filles aux jeux actifs à l’extérieur. En parallèle, il semble pertinent d’inciter les familles, et ce dès la grossesse, à adopter une alimentation proche des recommandations, en insistant sur l’importance des habitudes de repas, télévision éteinte et sans mise à disposition de boissons sucrées. Compte tenu de son approche holistique de la famille, le médecin généraliste est un vecteur idéal de ces messages de prévention. / The epidemy of obesity concerns also young children, is characterized by important social inequalities and has important consequences on health in the short, medium and long-term. Energy balance-related behaviors, namely physical activity, television exposure and diet, may be important in young children in determining subsequent obesity risk, and are potentially modifiable. The objective of this work was to examine the association between energy balance-related behaviors, considered in isolation or in combination (via cluster analysis) at 2 and 5 years of age, and obesity risk in boys and girls separately. Obesity risk was assessed by the percentage of body fat at 5 years and the age of the adiposity rebound. The work is based on data from the EDEN birth cohort. At 2 years, outdoor play time and television watching time were respectively, inversely and positively associated with the percentage of body fat at 5 years. At 2 years, 2 clusters emerged that were essentially characterized by opposite eating habits, with intake of energy-dense food and sweetened beverages being the most discriminating feature. At 5 years, clusters (2 in boys, 4 in girls) were mainly differentiated by the level of television exposure; in boys, high television exposure combined with unhealthy eating habits, while in girls, all possible combinations of the level of television exposure and time spent in outdoor physical activity (play and walk) were observed within clusters. Girls belonging to the ‘Very high television exposure – High outdoor physical activity’ cluster had a significantly higher percentage of body fat than girls in the reference cluster (labeled ‘Moderate television exposure – rather high outdoor physical activity’). Furthermore, a higher score on the ‘Processed and fast foods’ pattern (identified in a previous Eden analysis) at 2 years was associated with an earlier age of adiposity rebound (here defined as before 3.7 years on the average in both sexes). Maternal education level (taken as a general indicator of socio-economic position (SEP)) was inversely related to television viewing time as well as clusters characterized by a high level of television and/or less favorable eating habits (eating while the television is on and drinking sweetened beverages at mealtimes). These results suggest that all three-energy balance-related behaviors influence the subsequent risk of obesity, but with different timing of influence, on distinct markers of obesity risk, and in a way that differ according to the child’s sex and his/her family’s SEP. Furthermore, results suggest that these behaviors combine in complex ways that differ in boys and girls, and that identification of behavioral typologies based on specific combinations of behaviors may be useful to distinguish groups of children with different levels of risk. These results plead for integrated obesity preventive strategies targeting all three-energy balance-related behaviors, and implemented as early as possible, ideally before the age of 2. Efforts should strive to decrease television viewing time, especially in low SEP families, while simultaneously promoting physical activity, in particular by encouraging young girls to engage in active outdoor play. In parallel, it appears important to encourage mothers, especially from low SEP families, to follow diet guidelines and adopt favorable mealtime routines (e.g., turning off the television during meals, and proposing water rather than sodas at mealtime). Because of their frequent and continued contact with parents and their children throughout childhood, family physicians are particularly well positioned to help parents promote and support the development of early healthful physical activity and diet habits of children, starting in early childhood.

Problématique à laquelle répond ce projet de recherche: Les troubles respiratoires obstructifs du sommeil (TROS) comprennent différentes anomalies allant du ronflement chronique au syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS). Le SAOS toucherait entre 1 et 5% d’une population pédiatrique générale avec un pic d’incidence entre 2 et 6 ans. Les enfants obèses sont particulièrement atteints avec une prévalence pouvant atteindre 40%. Chez les enfants atteints de malformations crânio-faciales sévères, la prévalence peut atteindre plus de 50%. Les conséquences du SAOS sur le développement de l’enfant peuvent être significatives en l’absence de traitement, tant au point de vue de la croissance que des performances cognitives, du comportement et des paramètres cardio-vasculaires, pulmonaires ou métaboliques. Chez l’adulte, la prévalence du SAOS est estimée, dans la population générale, à 3 à 7% des hommes et à 2 à 5% des femmes d’âge moyen. Cette prévalence serait plus élevée dans certains sous-groupes de la population, notamment les personnes en surpoids ou obèses, chez les femmes enceintes, dans certaines ethnies et chez les personnes âgées. Le SAOS peut entrainer une sur- morbidité cardiovasculaire (hypertension artérielle, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde) et une augmentation des accidents de travail ou de la circulation imputables à la somnolence. Il est actuellement reconnu que le SAOS pédiatrique et le SAOS de l’adulte ont des causes, des présentations et des conséquences différentes. On ne sait cependant pas si le SAOS de l’adolescent est une poursuite de la forme pédiatrique ou une forme précoce du SAOS de l’adulte. On ne sait pas non plus si certains facteurs de risque sont présents précocement chez l’enfant et persistent jusqu’à l’âge adulte, ou si les deux formes SAOS pédiatrique / adulte ont une étiologie relativement indépendante. Objectifs: Comparer la distribution des caractéristiques morphologiques dento-faciales, fonctionnelles oro- nasales et de l’adiposité entre les membres d’une même famille, (quand à la fois) lorsqu’un enfant et un parent présentent des symptômes de troubles obstructifs du sommeil. Un des membres devra avoir reçu préalablement un diagnostic de SAOS. Type de recherche: Étude transversale observationnelle Méthodologie: Nous avons recruté des enfants afin de planifier un enregistrement du sommeil au CHU Sainte- Justine avec au minimum un de ses parents biologiques directs. Les procédures expérimentales qui ont été utilisées avec chacune de ces familles étaient : • Une évaluation crânio-faciale et fonctionnelle de l’enfant et d'au moins un de ses parents, incluant la prise de photos • Un questionnaire de dépistage du SAOS et un arbre généalogique sur 3 générations • Un enregistrement du sommeil de l’enfant • L'enregistrement du poids et de la taille, de la circonférence du cou, de la circonférence de la taille ainsi que des symptômes liés au SAOS Résultats: Nous avons inclus un groupe de 20 paires (un enfant couplé à un de ses parents). De ce groupe, 13 enfants ont été diagnostiqué du SAOS et 7 en étaient non atteints. Pour ce qui est de l'analyse des questionnaires des enfants, 100% des apnéiques rapportaient une obstruction nasale. Pour les caractéristiques crânio-faciales, 85% de tous les enfants avait la même classification du tonus labial et jugal, 90% de tous les enfants avait avaient la même forme d'arcade maxillaire et mandibulaire et 100% des enfants apnéiques présentaient la même classification de chevauchement dentaire que leur parent. Dans le cas de l'analyse anthropométrique sur photographies, les mesures de la hauteur faciale totale, de la hauteur du tier inférieur et la 2 position antéro-postérieure du maxillaire sont celles qui ont démontrées une certaine tendance d'héritabilité. La mesure N-Gn était plus grande chez les enfants apnéiques, ce qui signifie une hauteur faciale totale plus grande (Cohen d = 1,007). La mesure Sn-Gn était aussi plus grande chez les enfants apnéiques, ce qui signifie un tier inférieur plus long (Cohen d = 1,010). Enfin, l'angle T- N-Sn est plus petit chez les enfants apnéiques (Cohen d = 0,851). Conclusion: L'étude actuelle est une étude pilote constitué d'un échantillon limité. Seul un des deux parents de chaque famille a accepté de participer. Malgré cela, on peut voir une certaine tendance d'héritabilité au niveau du tonus labial et jugal, de la forme des arcades dentaires, de la classification du chevauchement dentaire et de l'obstruction nasale. Des études plus importantes seront cependant nécessaires afin d'obtenir des résultats statistiquement significatifs. / Problem addressed by this research project: Sleep Disordered Breathing (SDB) includes different abnormalities ranging from chronic snoring to obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). OSAS would affect between 1 and 5% of a general pediatric population with a peak incidence between 2 and 6 years old. Obese children are particularly affected with a prevalence of up to 40%. In children with severe craniofacial malformations, the prevalence can reach more than 50%. The consequences of OSAS on child development can be significant in the absence of treatment, both in terms of growth and cognitive performance, behavior and cardiovascular, pulmonary or metabolic parameters. In adults, the prevalence of OSAS is estimated, in the general population, at 3 to 7% of men and 2 to 5% of middle-aged women. This prevalence would be higher in certain subgroups of the population, in particular overweight or obese people, in pregnant women, in certain ethnic groups and in the elderly. OSAS may lead to increased cardiovascular morbidity (arterial hypertension, stroke, myocardial infarction), and an increase in work or traffic accidents attributable to drowsiness. It is currently recognized that pediatric OSAS and adult OSAS have different causes, presentations and consequences. However, it is not known whether adolescent OSAS is a continuation of the pediatric form or an early form of adult OSAS. It is also unclear whether certain risk factors are present early in childhood and persist into adulthood, or whether the two pediatric/adult forms of OSAS have a relatively independent etiology. Aims: To compare the distribution of dentofacial morphological, oronasal functional characteristics and adiposity between members of the same family, when both child and parent present with symptoms of SDB. One of the members must have previously received a diagnosis of OSAS. Type of research: Observational cross-sectional study Methodology: We recruited children scheduled for sleep recording at CHU Sainte-Justine as well as at least one of their direct biological parents. The experimental procedures that were used with each of these families were: • A craniofacial and functional assessment of the child and at least one of his parents, including taking photos • An OSAS screening questionnaire and a 3-generation family tree • A sleep recording of the child • Records of weight and height, neck circumference, waist circumference and symptoms related to sleep apnea were also collected Results: We included a group of 20 pairs (a child coupled to one of his parents. Of this group, 13 children were diagnosed with OSAS and 7 were unaffected. Regarding the analysis of the children's questionnaires, 100% of apneic patients report nasal obstruction. For craniofacial features, 85% of all children had the same labial and jugal tone classification, 90% of all children had the same maxillary and mandibular arch shape, and 100% of apneic children had the same classification of the dental crowding as their parent. In the case of the anthropometric analysis on photographs, the measurements of the total facial height, the height of the lower third and the anteroposterior position of the maxilla are those that demonstrated a certain trend. The N-Gn measurement was greater in children with apnea, signifying greater total facial height (Cohen d = 1.007). The Sn-Gn measure was also greater in children with apnea, meaning one lower third longer (Cohen d = 1.010). Finally, the T-N-Sn angle is smaller in apneic children (Cohen d = 0.851). 5 Conclusion: The current study is a pilot study consisting of a limited sample. Only one parent from each family agreed to participate. Despite this, we can see a certain trend of heritability at the level of the labial and jugal tone, the shape of the dental arches, the classification of the dental crowding and the nasal obstruction. However, larger studies will be needed to obtain statistically significant results.

Les cytokines, produites lors de l’activation du système immunitaire, ont la capacité d’agir au niveau du système nerveux central et d’induire diverses altérations comportementales. Lorsque l’activation du système de l’immunité innée devient chronique, ces altérations comportementales peuvent évoluer en véritables symptômes neuropsychiatriques. La physiopathologie des symptômes neuropsychiatriques qui se développent dans un contexte d’inflammation chronique à bas bruit, c’est-à-dire caractérisé par une activation chronique des processus immunitaires mais à un niveau relativement faible, est peu connue et reste à déterminer. L’implication de l’inflammation chronique à bas bruit dans les symptômes de fatigue et les altérations cognitives constitue l’élément d’étude principal de ce travail de thèse. Les troubles métaboliques, tels que l’obésité et le diabète de type 2, sont de bons modèles pour une telle étude. Ces deux pathologies sont en effet caractérisées par une inflammation chronique à bas bruit qui proviendrait, au moins en partie, du tissu adipeux. De plus, la fatigue et les altérations cognitives sont fréquentes chez les patients souffrant de troubles métaboliques. Compte tenu du rôle connu de l’inflammation dans la physiopathologie de ces altérations comportementales, leur développement dans des contextes de troubles métaboliques pourrait également être lié à l’activation chronique à bas bruit de processus inflammatoires. Différents objectifs ont été définis pour tester cette hypothèse : 1) caractériser et spécifier les symptômes de fatigue et les altérations cognitives chez des patients diabétiques ou obèses ; 2) évaluer la relation entre inflammation systémique et état inflammatoire du tissu adipeux ; 3) étudier l’association de l’inflammation chronique à bas bruit avec les symptômes de fatigue et les altérations cognitives des patients souffrant de troubles métaboliques. Nos résultats indiquent que la fatigue, en particulier la fatigue générale et physique, représente une caractéristique fondamentale des troubles métaboliques. Des perturbations cognitives, se traduisant par un ralentissement psychomoteur dans un test de temps de réaction ainsi qu’une altération de performance dans une tâche de planification spatiale, ont également été décelées chez les patients diabétiques de type 2, particulièrement ceux sous insulinothérapie, et chez les patients obèses. Des altérations mineures étaient également mesurées dans une tâche d’empan spatial rétrograde chez les patients obèses. En ce qui concerne les données biologiques, nos résultats indiquent diverses associations entre l’inflammation systémique et l’expression des marqueurs inflammatoires (cytokines inflammatoires, dont le MCP1, et marqueurs des cellules T) dans le tissu adipeux viscéral des patients obèses. De façon intéressante, l’inflammation systémique à bas bruit était associée aux dimensions de fatigue (générale, mentale, réduction des activités et de la motivation) et aux altérations de performance dans les tests ciblant les fonctions exécutives. Dans l’ensemble, ces résultats supportent l’hypothèse de l’implication des macrophages et des lymphocytes T du tissu adipeux dans l’état inflammatoire systémique associé à l’obésité. Il suggère en outre que l’inflammation systémique à bas bruit pourrait participer au développement de la fatigue et des altérations cognitives chez les patients souffrant de troubles métaboliques. Ce travail de thèse offre une caractérisation précise des symptômes de fatigue et des altérations cognitives associées aux troubles métaboliques. En outre, ce travail apporte d’importantes informations sur les relations de l’inflammation chronique à bas bruit avec ces symptômes, et permet d’affiner les hypothèses relatives à l’implication de processus inflammatoires dans la physiopathologie de ces altérations. / Cytokines produced during the activation of the immune system have the ability to act within the central nervous system and to induce a large number of behavioral alterations. When the activation of immune system becomes chronic and unregulated, these behavioral alterations may lead to the development of neuropsychiatric symptoms. The pathophysiology of neuropsychiatric symptoms that develop in conditions of chronic low-grade inflammation context (i.e., characterized by a chronic but low activation of inflammatory processes), remains unknown. The main aim of this thesis was to investigate the involvement of low-grade inflammation in the development of fatigue symptoms and cognitive alterations in patients with metabolic disorders including obesity and type 2 diabetes. These conditions are characterized by a chronic low-grade inflammatory state, manifesting by higher blood concentrations of inflammatory factors. This inflammatory state would originate, at least partially, from the adipose tissue. Moreover, fatigue symptoms and cognitive alterations are common in metabolic disorders. Given the role of inflammation in the physiopathology of these symptoms, their development could also rely on chronic low-grade inflammatory processes. Several objectives were defined to test this hypothesis: 1) to characterize fatigue symptoms and cognitive alterations in obese and diabetic patients; 2) to assess the relationship of systemic inflammation with the inflammatory state of the adipose tissue; and 3) to investigate the association of low-grade inflammation with fatigue symptoms and cognitive alterations in patients with metabolic disorders. Fatigue symptoms and cognitive function were respectively assessed using the multidimensional fatigue inventory (MFI) and the neuropsychological tests automated battery CANTAB in diabetic patients (type 1 and type 2) and in obese patients before and after bariatric surgery. A control group was included for each model (obesity and type 2 diabetes). Circulating concentrations of inflammatory markers, as well as expression of inflammatory markers in the visceral adipose tissue of obese patients, were measured. Our results indicate that fatigue symptoms, especially in the dimensions of general and physical fatigue, represent fundamental characteristics of patients suffering from metabolic disorders. In addition, cognitive alterations (psychomotor slowing and alterations in spatial planning performance) were measured in type 2 diabetic patients, more particularly those under insulin treatment, and in obese patients. Slight alterations in the test of backward spatial span were measured in obese patients. With respect to biological data, our results indicate significant relationships between systemic inflammation and inflammatory markers (inflammatory cytokines, including MCP1, and T-cell markers) in the visceral adipose tissue of obese patients. Interestingly, chronic low-grade inflammation was associated with fatigue symptoms (general fatigue, mental fatigue, reduced activity and motivation) and performance alterations in tests assessing executive functions. Altogether, these data support the hypothesis of the involvement of the adipose macrophages and T lymphocytes in the systemic inflammatory state associated with obesity. Moreover, these results suggest that systemic low-grade inflammation associated with metabolic disorders may contribute to the physiopathology of fatigue and cognitive alterations in these conditions. In conclusion, these studies provide a precise characterization of fatigue symptoms and cognitive alterations associated with metabolic disorders, such as obesity or type 2 diabetes. In addition, this thesis work gives interesting information about the relationships of chronic low-grade inflammation and fatigue and cognitive symptoms, and refines hypotheses regarding the involvement of inflammatory processes in the physiopathology of these symptoms in patients with diabetes or obesity.

Contexte : Jusqu'à présent, les résultats de la recherche de contextes environnementaux et les comportements antécédents de l’obésité pédiatrique n'ont pas été cohérents. But : L’objectif global de cette thèse est d'étudier l'association entre les caractéristiques des parcs, des écoles et des quartiers résidentiels avec des indicateurs liés à l'adiposité : 1) De regroupés les parcs par leurs caractéristiques saillantes et déterminer si certains " types " de parcs sont associés à l'activité physique (AP) et à l'adiposité ; 2) Décrire les écoles en fonction de leurs caractéristiques d’environnement bâties (EB) et sociales prédominantes pour l'AP et d’explorer leurs associations avec l'AP; 3) Déterminer si les caractéristiques théoriquement marchable de l'EB résidentiel sont associées aux comportements de mouvement de 24 heures (sommeil, sédentarité, AP légère (APL), AP modérée à vigoureuse (APMV)) dans les analyses transversales et prospectives. Méthodes : Les données proviennent de la cohorte QUALITY, une étude québécoise portant sur 630 enfants, âgés de 8 à 10 ans lors du recrutement, et ayant une histoire d’obésité parentale. Les environnements des parcs, des résidences et des écoles de 512 participants habitant la Région métropolitaine de Montréal ont été caractérisés. Les données comprenaient des données administratives, de recensement et des observations directes y compris des questionnaires complétés par un membre du personnel de l’école. L'AP des jeunes a été auto rapporté et mesuré par accéléromètres au temps 0 et au suivi 2 ans plus tard. La sédentarité a été mesuré aux deux temps à l'aide d'accéléromètres et le sommeil a été calculé basé sur le temps pendant lequel l'accéléromètre n'était pas porté. L’adiposité a été mesuré avec un DXA au temps 0. L'indice de masse corporelle a été calculé aux deux temps. Les données ont été analysées avec l’analyse en composantes principales, l'analyse en grappes, la régression linéaire et logistique, les équations d'estimation généralisées et l'analyse des données compositionnelles. Résultats : Certaines caractéristiques particulières des parcs, des écoles et des aspects « marchables » des quartiers ont été associées aux résultats liés à l'adiposité chez les participants. Les types de parcs qui offraient des possibilités de jeux non structurés et une variété d'AP étaient associés à l'AP autodéclarée, et les parcs esthétiquement agréables étaient également associés à l’adiposité réduite. Les écoles qui offraient des possibilités de jeux non structurés et qui encourageaient l'AP étaient associées à l'AP. Les caractéristiques « marchables » des quartiers étaient associées à une augmentation de l'APMV et à une diminution du sommeil, de la sédentarité et de l'APL sur une période de 24 heures chez les filles. Conclusion : Cette thèse contribue à la littérature en examinant trois influences contextuelles importantes sur les résultats liés à l'adiposité chez les enfants. Ces environnements ont été caractérisés de façon objective, en opérationnalisant leurs principales caractéristiques et en utilisant des approches statistiques novatrices. Les résultats appuient le concept que la prévention de l'obésité et les efforts visants à accroître l'AP devraient inclure la prise en compte des EB et sociaux et devraient cibler les multiples facteurs qui favorisent des comportements sains chez les enfants. / Background: Paediatric obesity is a global public health concern. In order to identify potential population-based intervention and prevention strategies, environmental contexts are being investigated in relation to childhood obesity and antecedent behaviours, including physical activity (PA). However, to date, findings in the area have been inconsistent. Purpose: The overarching goal of this thesis is to investigate the association between features of parks, school and neighbourhood environments in relation to adiposity-related outcomes. Specifically: 1) To group and characterize parks by their salient features and to determine if certain park “types” are associated with PA and adiposity outcomes; 2) To characterise schools by their predominant built and social environmental features for PA and to explore associations between school features and PA in cross-sectional and prospective analyses; 3) To determine if theoretically walkable features of the neighbourhood built environment are associated with 24-hour movement behaviours (sleep, sedentary behaviour, light physical activity (LPA), moderate-to-vigorous physical activity (MVPA)) in cross-sectional and prospective analyses. Methods: Data were drawn from the QUALITY Cohort, a Quebec-based study of 630 children age 8-10 years at baseline with a parental history of obesity. Baseline park, residential and school environments of 512 participants living in the Montreal Metropolitan Area were characterised. Data included geographically linked census and administrative data and in-person observations. Questionnaires were completed by school principals or physical education teachers. PA was measured at baseline and follow up using self-reported questionnaires and by accelerometer. Sedentary time was measured at baseline and follow up using accelerometers while sleep time was calculated as the time the accelerometer was not worn. Body fat was measured using a DXA at baseline. Overweight and obesity was identified using body mass index computed from measured weight and height at baseline and follow up. Analyses included principal component analysis, cluster analysis, linear and logistic regression, generalized estimating equations and compositional data analysis. Results: Findings point to specific features of parks, schools and theoretically walkable neighbourhood features that are associated with adiposity-related outcomes in the youth participants. Notably, certain types of parks that provide opportunities for unstructured play and a variety of physical activities are associated with self-reported PA while aesthetically pleasing parks are also associated with body fat. Schools that provide opportunities for unstructured play and that promote PA are associated with accelerometer measured PA, and the associations are different between boys and girls. Lastly, theoretically walkable neighbourhood features are associated with an increase in MVPA and a slight decrease in sleep, sedentary time and LPA over a 24-hour period among girls only. Conclusion: This thesis contributes to the literature by considering three important contextual influences on children’s adiposity-related outcomes: parks, school and the residential environment. This is done by objectively characterizing these environments, by operationalising key characteristics of them, and by using innovative statistical approaches. Findings support the notion that obesity prevention and efforts to increase PA should include the consideration and modification of built and social environments and should target the multiple population-level factors that support healthy behaviours among children.