Reproduction de : Thèse de doctorat : Science politique : Lyon 2 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thesis (doctoral)--Universiteit Leiden, 2005. / Includes bibliographical references (p. [190]-203) and index.

La pérennité des programmes contre la violence scolaire nécessite la mise en oeuvre adéquate des mesures de prévention universelle et la mobilisation de l’ensemble de l’équipe-école. Une étude exploratoire par Levasseur et al. (2019) avait rapporté des différences de perceptions sur trois dimensions de mise en oeuvre (socialisation, prévention et intervention) et trois facteurs de mobilisation (leadership de la direction, vision commune et sentiment d’efficacité personnelle) selon la fonction occupée par le personnel scolaire (enseignants, personnel éducatif autre et personnel de soutien). Ce mémoire visait à répliquer l’étude de Levasseur et al. (2019) à des fins confirmatoires avec un plus grand échantillon en comparant les perceptions du personnel scolaire des dimensions de mise en oeuvre et des facteurs de mobilisation selon la fonction occupée et en explorant les liens entre les perceptions des dimensions de mise en oeuvre et les facteurs de mobilisation selon la fonction. Pour ce faire, les perceptions des dimensions de mise en oeuvre et des facteurs de mobilisation ont été mesurées chez 1688 membres du personnel de 66 écoles primaires québécoises. Les résultats montrent que les groupes se sont distingués au niveau multivarié pour la prévention, l’intervention, le leadership de la direction et le sentiment d’efficacité personnelle. Des liens directs ont été observés pour l’ensemble du personnel sauf entre le leadership de la direction et la prévention pour le personnel éducatif autre. Ces résultats soutiennent l’importance d’une approche différentiée selon la fonction occupée pour cibler les groupes nécessitant davantage d’accompagnement et de soutien. / The sustainability of school violence programs requires the proper implementation of universal prevention measures and the mobilization of the entire school. An exploratory study by Levasseur et al. (2019) had reported differences in perceptions on three implementation dimensions (socialization, prevention, intervention) and three mobilization factors (principal’s leadership, shared vision of needs and solutions, self-efficacy to intervene) depending on the role held by school personnel (classroom teachers, other instructional staff, support staff). The purpose of this dissertation was to replicate the Levasseur et al. (2019) study for confirmatory purposes with a larger sample by comparing school personnel’s perceptions of the implementation dimensions and mobilization factors by staff’s roles and exploring the relationships between perceptions of the implementation dimensions and mobilization factors by staff’s roles. To this end, the perceptions of the implementation dimensions and mobilization factors were measured in 1688 staff members from 66 Quebec elementary schools. Results indicated that the groups differed at the multivariate level for prevention, intervention, principal’s leadership, and self-efficacy to intervene. Furthermore, direct relationships between implementation dimensions and mobilization factors were observed for all school personnel except for principal’s leadership and prevention for other instructional staff. These results support the importance of a differentiated approach by staff’s role to target groups of school personnel in need of further guidance and support.

Ce mémoire aborde l’inclusion des personnes issues de l’immigration dans le tissu social municipal de la Ville de Sherbrooke, offrant une analyse de l’action municipale déployée à partir du point de vue des personnes concernées. À partir du terrain ethnographique effectué dans la Ville de Sherbrooke visant à observer l’interculturel qui y est déployé, des perceptions de plusieurs concepts sont mises de l’avant – par exemple : l’appartenance, l’administration municipale et ce qui constitue la diversité. Pour se faire, ce mémoire débute avec une vue d’ensemble du projet de recherche et installe les bases théoriques, conceptuelles et méthodologiques nécessaires à l’approfondissement des enjeux soulevés. L’entrée en la matière est poursuivie alors que se décline le contexte ethnographique dans lequel s’insère la problématique étudiée, tout en portant une attention aux dynamiques multiniveaux qui se déclinent à l’échelle du Canada, du Québec, et de la Ville de Sherbrooke. Des données sur la Ville de Sherbrooke ainsi qu’une part de l’action municipale déployée pour l’inclusion de la diversité y figurent. L’entrée dans le vif du sujet débute ensuite avec la présentation des données issues du projet de recherche International Intercultural Cities Comparative Study (IICCS), offrant un portrait du point de vue administratif sherbrookois quant aux relations interculturelles et à la diversité. Dans la même trame, sont subséquemment présentées les données récoltées auprès de résidents sherbrookois issus de l’immigration, qui ont participé à des groupes de discussion portant sur leur perception de l’inclusion de la diversité à Sherbrooke. Enfin, une discussion porte sur les données issues des groupes de discussion des fonctionnaires et des Sherbrookois issus de l’immigration. Cette discussion se veut une réflexion sur l’inclusion des personnes issues de l’immigration dans le tissu social sherbrookois et abordant les écarts de perception des différents acteurs. Finalement, les points saillants du projet de recherche et quelques constats finaux sont mis de l’avant, et la boucle sera bouclée en soulevant d’éventuelles pistes de réflexion. / This dissertation addresses the inclusion of people of immigrant background in the municipal social fabric of the City of Sherbrooke, offering an analysis of municipal action deployed from the perspective of the people concerned. Based on ethnographic fieldwork carried out in the City of Sherbrooke to observe interculturality in action, perceptions of several concepts are put forward - for example: belonging, municipal administration and what constitutes diversity. To this end, this dissertation is divided into five chapters. It begins with an overview of the research project, laying the theoretical, conceptual and methodological foundations required to explore the issues raised. The introduction to the subject is followed by a description of the ethnographic context in which the issue under study is embedded, with particular attention to the multi-level dynamics at play in Canada, Quebec and the City of Sherbrooke. Data on the City of Sherbrooke are included, as well as an overview of municipal initiatives undertaken in favour of inclusiveness and diversity. This is followed by a presentation of data from the International Intercultural Cities Comparative Study (IICCS) research project, providing a snapshot of Sherbrooke's administrative perspective on intercultural relations and diversity. This is followed by a presentation of data gathered from Sherbrooke residents of immigrant background, who took part in focus groups on their perceptions of diversity inclusion in Sherbrooke. Lastly, a discussion focuses on the findings of the focus groups with municipal representatives and residents. This discussion is intended as a reflection on the inclusion of people of immigrant background in Sherbrooke's social web, and address gaps in the perceptions of the various players. To conclude, the highlights of the research project and some final findings are put forward, and we come full circle by raising possible avenues for further reflection.

Die Dissertation leistet einen Beitrag zu einem maßgeblichen Diskussionsstrang der Transformationsforschung, der politische, administrative und gesellschaftliche Auswirkungen kultureller Aspekte im Vereinigungs- und Integrationsprozeß Ostdeutschlands analysiert. Am Beispiel Ost-Berliner Bezirksverwaltungen wird der Verlauf ihrer Transformation von einer "real-sozialistischen zur klassisch-(west-)europäischen Verwaltung" (Klaus König) untersucht. Im Mittelpunkt der Arbeit steht die Frage, ob Handlungsorientierungen des Personals, welches in der DDR sozialisiert wurde, den radikalen institutionellen Umbruchsprozeß überdauerten und inwieweit solche "legacies" (Hellmut Wollmann) Unterschiede zu Orientierungen des Personals in der West-Berliner Bezirksverwaltung begründen. Zu diesem Zweck rekonstruiert der Verfasser realtypische Handlungsorientierungen im DDR-Verwaltungsbereich Referat Jugendhilfe (Akten- und Dokumentenanalyse, "oral history"-Interviews) und stellt sie mit Hilfe eines fünfdimensionalen Schemas denen in der Verwaltung westdeutscher Prägung gegenüber. Anschließend werden unter Verwendung von qualitativen und quantitativen Methoden der Einstellungsforschung Orientierungen des Personals in der Sozial- und Jugendverwaltung Ost- und West-Berliner Bezirksverwaltungen vergleichend analysiert. Im resümierenden Fazit entwickelt der Verfasser Hypothesen zu (verwaltungs-)kulturellen Aspekten des Integrationsprozesses Ost-Berliner Bezirksverwaltungen und stellt sie in den Kontext des Verlaufes ostdeutscher Verwaltungstransformation. / This dissertation contributes to the important theme of discussion, analysing the transformational development of the political, administrative and sociological effects and their impact on cultural aspects, with regards to the reunification and reintegration process in East Germany. East Berlin borough administrative bodies have been used as examples to research the course of their transformation from a "socialist, to a classical (west) European administration" (Klaus König). This work centres around the question of how the personnel coped with the orientation, which in the GDR was socialist, survived the process of radical institutional change, and how far such "legacies" (Hellmut Wollmann) provide reasons for differences in the orientation of the personnel in the boroughs of West Berlin. For this reason, the author has reconstructed the typical GDR-orientations in the field of Youth-Work-Administration (Analysis of files and documents, oral-history interviews), which stand in opposition, with the help of a five dimensional scheme, to the administrative character of West Germany. A comparative analysis follows making use of qualitative and quantitative methods regarding recruitment development orientation of the personnel through a comparison of the Social and Youth-Work administrative bodies of East and West Berlin boroughs. In conclusion, the author develops hypotheses regarding (administrative-) cultural aspects of the integration process of the East Berlin borough administrations, and places these in context with the course of the East German transformation.

La pénurie de personnel enseignant qualifié constatée dans les écoles québécoises depuis plus d’une décennie serait engendrée par de multiples facteurs dont un manque d’attraction de la profession enseignante, un grand nombre d’abandons de la formation initiale, le décrochage enseignant, l’augmentation des effectifs scolaires et des difficultés rencontrées par les Centres de services scolaires (CSS) pour combler des postes vacants en enseignement dans un contexte où la pénurie de main-d’œuvre bat son plein dans divers secteurs économiques au Québec. Des études menées antérieurement ont cherché à comprendre cette situation de pénurie du point de vue de l’enseignant et de celui des établissements scolaires. Cependant, peu de recherches québécoises, voire aucune, n’ont étudié le phénomène sous l’angle de la planification stratégique des ressources humaines au palier intermédiaire. Ainsi, dans la présente recherche, nous avons entrepris d’analyser un corpus de 13 documents stratégiques élaborés par trois CSS francophones entre 1998 et 2022 afin de répondre à la question suivante : quelles actions ont été planifiées dans ces documents pour assurer la disponibilité des ressources humaines en enseignement ou pour contrer la pénurie de main-d’œuvre en enseignement ? Nous avons également cherché à connaître, par entretien semi-dirigé, les points de vue des planificateurs ou gestionnaires des ressources humaines sur les liens qui pourraient exister entre les pratiques de planification des RH en enseignement et la pénurie des personnes enseignantes actuelle. L’analyse documentaire nous a permis de produire une compréhension de la pénurie de personnel enseignant au Québec, en mettant en évidence des facteurs potentiels du phénomène dans des pratiques de planification ainsi que des tendances résidant dans ces pratiques durant la période de référence susmentionnée. Ainsi, dans les documents stratégiques des trois CSS, nous avons identifié neuf activités d’attraction, 11 activités de rétention et quatre activités de développement professionnel. Considérées généralement comme des pratiques en raison de leur transversalité et leur fréquence d’apparition dans une période de référence, elles constituent un cadre d’analyse empiriquement construit de la planification des RH en enseignement dans les CSS. À la lumière des écrits scientifiques recensés, il est justifié d’avancer que l’absence ou la négligence de ces pratiques dans les processus de planification et de mise en œuvre des actions relatives à la gestion du personnel enseignant, pourrait, en quelque sorte, contribuer à créer ou à renforcer des situations de pénurie de personnel enseignant qualifié dans les trois CSS et d’autres. Pour prévenir ces situations, nous formulons cinq recommandations à l’attention à la fois des décideurs, des planificateurs, des gestionnaires, et des chercheuses et chercheurs. En outre, pour dépasser une des limites de cette recherche, à savoir un corpus documentaire exclusivement basé sur des plans stratégiques et d’autres documents accessibles, il serait utile d’y ajouter les documents produits et utilisés à l’interne par les CSS dans l’évaluation et la planification des besoins de personnel enseignant. Enfin, il est souhaitable de s’entretenir avec un plus grand nombre de planificateurs et gestionnaires des CSS afin de recueillir plus d’informations sur les pratiques réelles de planification. Cela permettrait de mettre en lumière des pratiques gagnantes de certains CSS transférables et applicables dans d’autres. / The shortage of qualified teachers observed in Quebec schools for more than a decade is attributed to multiple factors, including lack of attraction of the teaching profession, large numbers of dropouts from initial teacher education programs, teacher dropout, increased school enrollment and difficulties encountered by School Service Centers (SSC) to fill vacant teaching positions in a context where the labor shortage is in full swing in various economic sectors in Quebec. Previous studies have tried to understand this situation of shortage from the point of view of teachers and schools. However, little or no research in Quebec has studied the phenomenon from the perspective of strategic human resource planning at the middle level. Thus, in this research, we undertook to analyze a corpus of 13 strategic documents drawn up by three French-speaking SSCs between 1998 and 2022 in order to answer the following question: what actions were planned in these documents to ensure the availability of human resources in teaching or to counter the shortage of qualified teachers? We also sought to know, by semi-directed interview, the points of view of the planners or managers of human resources on the links which could exist between the planning practices of HR in education and the current shortage of teachers in Quebec schools. The documentary analysis allowed us to produce an understanding of the shortage of teaching staff in Quebec, by highlighting potential factors of the phenomenon in planning practices as well as trends residing in these practices during the reference period. Thus, in the strategic documents of the three SSCs, we identified nine attraction activities, 11 retention activities and four professional development activities. Considered mostly as practices because of their transversality and their frequency of occurrence in a reference period, they constitute an empirically constructed framework of analysis of the planning of HR in education in the SSCs. Considering the scientific literature surveyed, it is justified to suggest that the absence or neglect of these practices in the planning and implementation processes of actions relating to the management of teaching staff could, in a way, contribute to creating or reinforcing situations of shortage of qualified teaching staff in the three SSCs and others. To prevent these situations, we formulate five recommendations for the attention of decision-makers, planners, managers, and researchers. In addition, to overcome one of the limitations of this research, namely a documentary corpus exclusively based on strategic plans and other accessible documents, it would be useful to add the documents produced and used internally by the SSCs in assessing and planning teaching staff needs. Finally, it is desirable to interview a larger number of SSC planners and managers to gather more information on actual planning practices. This would help highlight the winning practices of certain SSCs that can be transferred and applied in others.

Future changes in the incidence and prevalence of OA are difficult to predict. As incidence and prevalence rise with increasing age, extending life expectancy will result in greater numbers with OA. Actually, usual therapeutic approaches are really restricted because of important side effects with long-term use. Therefore, there is a need to develop improved formulations which are well tolerated, biocompatible and biodegradable. Ideally, these new treatments should be able to deliver locally sufficient amount of anti-inflammatory or analgesic drugs into the site of arthritic inflammation while stabilizing or better restoring the mechanical integrity of the joint. In this way, the objective of this project is to develop slow-release gels that are sterile, injectable, characterized by viscoelastic properties and capable to sustain the in situ release of both hydrophilic and lipophilic drugs. The intraarticular delivery combined to sustained-release property should be interesting to reduce the number of injection required while prolonging the local drug activity over weeks. For that purpose, glycerol monooleate (GMO), also called “monolein” was selected for its capacity to form highly viscous crystalline phase structures upon contact with an aqueous fluid (e.g. synovial fluid). <p>In the first step of this work, it was decided to develop and characterize hydro-lipidic gels based on the use of monolein and hyaluronic acid in order to provide in vitro sustained release of hydrophilic drugs such as clonidine and lipophilic drugs such as betamethasone. Initially, a compatibility study was performed on the main ingredients selected in order to check that there were not physico-chemical incompatibilities, which could be deleterious regarding to their stability in formulation. Then, the development of hydro-lipidic gels was initiated by considering on the first hand the solubility of each ingredient and on the other hand the syringeability, the rheological properties and the in vitro dissolution profiles obtained for the developed formulations. The objective of this preformulation program was to identify potential candidates that presented suitable syringeability while being able to sustain the release of drugs over weeks and being characterized by interesting viscoelastic properties for the long-term management of osteoarthritis. Moreover, several methods of quantification and characterization were developed in order to allow the physico-chemical properties (rheology, syringeability, water uptake, stability and dissolution profiles) of the developed formulations to be studied.<p>Results of the compatibility study showed that the concomitant use of monolein, hyaluronic acid and clonidine/betamethasone is not contraindicated. Next, the preformulation program allowed many injectable drug delivery systems to be prepared. However, the carrier that best meets our needs was composed of 10,0 % (wt/wt) absolute ethanol ;15,0 % propylene glycol (wt/wt) ;15,0 % (wt/wt) water ;55,0 % (wt/wt) de monolein ;5,0 % (wt/wt) purified soybean oil ;0,03 % (wt/wt) α-tocophérol and 7,5 mg/g sodium hyaluronate (1.9 MDa). This carrier assured suitable syringeability and rheological properties. Indeed, it presented marked pseudoplastic flow behavior that allowed relatively fast injection through a narrow needle, followed by an increase in viscosity upon contact with aqueous fluids to obtain an in vitro sustained release of hydrophilic and lipophilic drugs over a few weeks. As a consequence, it was assumed that this carrier should be able to jellify in situ upon contact with physiological fluid such as synovial fluid. Then, according to EMA recommendations, a fast and easy manufacturing process that could be applied in a cleanroom at industrial scale was validated in our Laboratory. Finally, according to these promising results obtained in vitro, a stability study was performed on the carrier alone and containing clonidine or betamethasone according to ICH recommendations described for products intended for storage in a refrigerator. In that purpose, several parameters such as the quantification of drugs, the pH, the molecular weight of hyaluronic acid, the dissolution profiles of drugs and the rheological properties of the formulations were recorded depending on time and conditions of storage. This stability study showed clearly the importance to adjust the pH value of the formulation. Indeed, it was demonstrated that a pH value of 6.5, adjusted with diluted NaOH, allowed the stability of the formulation to be significantly improved. During this first step of this project, our Laboratory initiated two new collaborations. On the first hand, collaboration with the Laboratory of Professor Siepmann (University of Lille 2 – Faculty of Pharmacy) was started for their expertise on mathematical modeling. On the other hand, collaboration with the Laboratory of Professor Jerôme (ULg – Faculty of sciences) was started for their expertise on macromolecular chemistry and more particularly on rheological properties.<p>In the second step of this work, it was decided to evaluate in vitro the safety and the efficiency of the developed carrier and formulations containing clonidine or betamethasone. In this way, it was suggested to test selected drugs and potential candidates formulations on equine polymorphonuclear leukocytes (PMN) by measuring the production of reactive oxygen species (ROS) by PMNs stimulated or not with phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA). For that purpose, our Laboratory initiated a new collaboration with the Laboratory of Professor Serteyn (ULg – Faculty of veterinary) for their expertise on equine PMNs and quantification of (ROS) produced in particular in inflammatory diseases.<p>This in vitro study has shown that no pro-inflammatory effect appeared by incubating carrier with unstimulated PMNs in comparison with the control assay. However, the production of ROS was quickly and considerably decreased when stimulated cells were placed in contact with carrier regardless on the incorporation of clonidine or betamethasone. This observation demonstrated that developed carrier provided a strong antioxidant effect, certainly by trapping the ROS produced. These results were very promising because that antioxidant effect of carrier could inhibit oxidative damages and might consequently potentiate the prevention of inflammatory conditions. Concerning the clonidine and betamethasone, only the last one provided significant inhibition of the ROS activity.<p>Finally, by considering the very promising results obtained with the in vitro study on PMNs, an in vivo study on rabbits, which seemed to be the most appropriate small animal model for this kind of intraarticular formulations, was performed to evaluate the toxicity and the efficiency of the developed carrier and formulation containing betamethasone. Therefore, our Laboratory started collaboration with the unit of research in osteo-articular pathologies (UROC) of Pr. Henrotin (ULg) for their expertise in animal models, in particular rabbits with osteoarticular pathologies such as osteoarthritis. For this purpose, this in vivo study was outsourced by TNO (Delft, Holland) and was designed as follow: (i) 0.9 % saline buffered (n=8); (ii) carrier (n=8); (iii) formulation containing betamethasone (n=8); (iv) Durolane® (n=8) a marketed product of HA. Surprisingly, it seemed that the control group (saline buffered) presented macroscopical and histological scores that were globally low according to literature. As a consequence, it was difficult to conclude about the efficiency of the developed treatments by considering only this pilot study. However, it is important to note that it seemed that the expected viscoelastic protection of the carrier to prevent the degradation of articular cartilage was not optimal regardless on the incorporation of betamethasone. Nevertheless, the histological analyses of synovial membranes from each treated groups demonstrated that there was no pro-inflammatory reaction. This meant that all formulations tested were well tolerated despite of the apparition of lumps (in 37.5 % of treated rabbits) that are probably due to both the high volume injected (900 µL) and an excessive and unexpected in situ water uptake of developed formulations based on GMO. However, this lack of rejection of the developed carrier could be very important since it allowed new perspectives to be considered. For example, other articular disorders could be targeted by incorporating drugs, for which in situ sustained release or mechanical protection could be beneficial. <p>Our laboratory is member of a collaborative project "JOINT-AIC" from BioWin and is supported by a grant from the Walloon Region. The development of analytical methods, the evaluation of physico-chemical properties and finally the preparation of sterile batches of formulations based on GMO intended for in vitro and in vivo studies were performed in the Laboratory of Galenic and Biopharmacy of the Faculty of Pharmacy of ULB./L’arthrose est une pathologie dont la prévalence et le coût ne font qu’augmenter dans notre société vieillissante. Les moyens thérapeutiques actuels étant fort limités suite à de sérieux effets secondaires à long terme, il existe réellement un besoin médical important de développer de nouveaux traitements locaux qui soient bien tolérés, biocompatibles et biodégradables. Idéalement, ceux-ci devraient être actifs au niveau du processus inflammatoire ou de la douleur tout en étant capable de stabiliser, voire de restaurer, l’intégrité mécanique de l’articulation. <p>Dans cette optique, l’objectif de ce projet a été de développer des systèmes hydrolipidiques stériles, injectables et viscoélastiques qui soient capables de prolonger in situ la libération de principes actifs hydrophiles et lipophiles. Cette caractéristique devait permettre de réduire le nombre d’injections nécessaires dans le cadre du traitement symptomatique de l’arthrose et de maintenir l’effet des composés sur un minimum de quatre à six semaines. Cette étude entre dans le cadre du projet JOINT-AIC entièrement financé par le programme BioWin de la Région Wallonne. Le développement, la validation des méthodes analytiques, l’évaluation des propriétés physico-chimiques ainsi que la préparation stérile des lots de formulation destinés aux tests in vitro et in vivo ont été réalisés au sein du Laboratoire de Galénique et Biopharmacie de la Faculté de Pharmacie de l’ULB. <p>Au cours de ce projet, il a donc fallu dans un premier temps développer et caractériser des formulations hydrolipidiques à base de monoléine et d’acide hyaluronique permettant une libération in vitro prolongée de principes actifs tels que la clonidine (hydrophile) et le dipropionate de bétaméthasone (lipophile). Une étude de compatibilité a ainsi été préalablement réalisée afin de s’assurer qu’aucun des constituants principaux de la formulation ne présentaient d’incompatibilité physico-chimique qui pourrait être délétère vis-à-vis de leur stabilité en formulation. Ensuite, le développement de préparations hydro-lipidiques a été initié en tenant compte, d’une part de la solubilité des différents composants et, d’autre part de l’injectabilité, des propriétés rhéologiques et des profils de libération de la clonidine obtenus à partir des gels développés. Cette étude visait à obtenir une composition de référence qui soit à la fois injectable et capable de libérer un principe actif hydrophile sur plusieurs jours, voire plusieurs semaines, tout en possédant des propriétés rhéologiques intéressantes dans le cadre d’une viscosupplémentation articulaire. Enfin, un protocole de fabrication en milieu aseptique a été développé et plusieurs méthodes pour étudier les propriétés physico-chimiques des gels développés telles que la rhéologie, l’injectabilité, l’indice de gonflement, la stabilité et les profils de libérations ont été mises en place. <p>Les résultats ont montré qu’aucune incompatibilité ne semblait exister entre les trois composés majeurs de notre préparation, la monoléine, l’acide hyaluronique et la clonidine. Le développement des formulations nous a ensuite permis d’obtenir de nouveaux systèmes hydrolipidiques stériles et injectables à délivrance prolongée. Le véhicule qui remplissait au mieux nos objectifs était composé de 10,0% (m/m) d’éthanol ;de 15,0% de propylène glycol (m/m) ;de 15,0% (m/m) d’eau ;de 55,0% (m/m) de monoléine ;5,0% (m/m) d’huile de soja purifiée ;0,03% (m/m) d’α-tocophérol, de 7,5 mg/g d’HA et son pH était ajusté à 6,5 avec du NaOH 1N. Ce véhicule a montré un intérêt réel dans le cadre du développement de préparations biodégradables et biocompatibles pour le traitement de pathologies articulaires.En effet, cette composition présentait un écoulement de type pseudoplastique et des propriétés rhéologiques qui lui procuraient une bonne injectabilité. De plus, cette formulation a démontré in vitro une excellente capacité à gélifier au contact de fluides aqueux et à ralentir efficacement sur plusieurs semaines la libération des différents principes actifs incorporés (clonidine et dipropionate de bétaméthasone). Nous pouvions, dès lors, envisager que celle-ci serait capable de gélifier in situ au contact d’un fluide physiologique tel que le liquide synovial. Ensuite, suivant les recommandations de l’EMA, nous avons décidé d’utiliser l’association d’une filtration stérilisante et d’une préparation en milieu aseptique pour obtenir des formulations qui répondaient aux exigences en matière de préparation parentérale. C’est ainsi qu’un protocole de fabrication stérile de nos gels a été développé par nos soins en vue d’une éventuelle mise à l’échelle industrielle. Enfin, une étude de stabilité sur une année, suivant les normes ICH décrites pour des formulations destinées à être conservées au frigo, a été réalisée sur différents véhicules développés et contenant soit la clonidine, soit le dipropionate de bétaméthasone. Dans cette optique, plusieurs paramètres, tels que le dosage en principe actif, l’évolution du pH et du poids moléculaire de HA, le profil de libération ainsi que la rhéologie des formulations ont été évalués au cours du temps aux différentes conditions de conservation testées. Cette étude a permis de démontrer toute l’importance d’ajuster le pH de la préparation pour prévenir l’hydrolyse de l’HA, et cela indépendamment de l’incorporation de principe actif. Ainsi, il a pu être montré que l’ajustement du pH du véhicule à 6,5 à partir de NaOH dilué permettait d’améliorer considérablement la stabilité de la formulation puisqu’aucune modification significative de ses différents paramètres physico-chimiques et teneurs n’a été observée après un an de conservation à 5 et à 25 °C (60% HR) mais également après six mois à 30 °C (65% HR). Au cours de cette première partie, deux collaborations ont été initiées, l’une avec le Laboratoire du Prof. Siepmann de l’Université de Lille 2 et l’autre avec le Prof. Jerôme de l’Université de Liège. Avec l’aide du Prof. Siepmann, il a été possible de mettre au point un modèle mathématique pour caractériser les profils de libération des principes actifs à partir des différents véhicules développés. Le Prof. Jerôme a, quant à elle, mis à notre disposition un rhéomètre qui a permis d’approfondir nos connaissances sur les propriétés rhéologiques et viscoélastiques des formulations.<p>Ensuite, la seconde partie de notre travail a consisté à évaluer la tolérance, ainsi que l’efficacité des principes actifs sélectionnés et des formulations développées, à travers un modèle in vitro de cellules de l’inflammation (neutrophiles équins). Cette étude avait pour objectif d’évaluer deux aspects importants de la formulation :d’une part vérifier l’absence de réaction pro-inflammatoire qui pourrait être in vivo destructrice vis-à-vis du véhicule ainsi que des tissus environnants, et d’autre part vérifier l’effet anti-inflammatoire propre à la clonidine et au dipropionate de bétaméthasone seuls et en formulation. Cette étude a été réalisée avec la collaboration du Laboratoire du Prof. Serteyn de l’Université de Liège.Cette étude in vitro a démontré que les cellules restaient viables au moins pendant quatre heures lorsqu’elles étaient exposées à la matrice épurée de ses solvants. Ensuite, de manière surprenante, il a même pu être démontré que le véhicule permettait à la fois de prévenir et de réduire significativement la production des espèces réactives de l’oxygène (ROS) par les neutrophiles équins lorsque ceux-ci étaient stimulés au phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA). Cette propriété peut être d’un grand intérêt dans le cadre de la prise en charge de l’arthrose car cette activité antioxydante pourrait permettre d’inhiber les dommages oxydatifs générés par les ROS et ainsi prévenir les dommages liés au développement du processus inflammatoire et qui peut, à long terme, s’avérer délétère pour les tissus environnants tels que le cartilage. Cette propriété du véhicule semble trouver son origine dans la monoléine qui, de par sa composition en alpha-tocophérol (200 ppm), présente également une activité antioxydante vis-à-vis des ROS. Toutefois, une action synergique liée à l’HA, à l’huile de soja ou à l’alpha-tocophérol incorporés aux formulations, n’est pas à exclure. Enfin, parmi les deux principes actifs sélectionnés, seul le dipropionate de bétaméthasone a montré une inhibition significative de la production des ROS.<p>Enfin, en tenant compte des résultats obtenus sur cellules, une étude in vivo pilote a été réalisée sur base d’un modèle de lapins. Cette étude visait à vérifier la tolérance ainsi que l’efficacité en prophylaxie de l’arthrose du véhicule développé ainsi que de la formulation contenant le dipropionate de bétaméthasone. Dans ce but, quatre groupes d’animaux (n=8) ont été constitués pour chacun des traitements testés :(i) groupe témoin :0,9 % tampon salin pH 7,4 ;(ii) véhicule à base de GMO développé; (iii) véhicule contenant du dipropionate de bétaméthasone ;(iv) groupe référence :Durolane®. Cette étude a été réalisée avec l’aide du Laboratoire du Prof. Henrotin de l’Université de Liège. L’hébergement des animaux ainsi que les actes chirurgicaux ont, quant à eux, été sous-traités par TNO (Delft, Pays-Bas).<p>De manière étonnante, il s’est avéré que le groupe contrôle présentait des scores macroscopique et histologique globalement peu élevés par rapport à ce qui est rapporté dans la littérature. Compte tenu de cette observation, il est difficile de se prononcer, sur base uniquement de cette étude, sur l’efficacité des différents traitements testés. Toutefois, il faut reconnaître que l’effet protecteur attendu pour le véhicule vis-à-vis de la dégradation du cartilage ne semble pas optimal et cela indépendamment de l’incorporation de dipropionate de bétaméthasone. Par ailleurs, l’étude des membranes synoviales a permis de démontrer qu’il n’y avait aucune différence significative en termes d’inflammation et de structure entre le groupe contrôle et les différents groupes traités. Ce qui signifie qu’aucun rejet n’a été observé vis-à-vis des formulations et que celles-ci ont, par conséquent, été bien tolérées malgré la formation de masses liées probablement au volume important injecté (900 µL) et au gonflement in situ du produit chez 37,5 % des lapins. Cette observation est importante puisqu’elle permet d’envisager de nouvelles perspectives telles que l’incorporation d’autres principes actifs pouvant éventuellement viser d’autres pathologies articulaires et pour lesquels une libération prolongée ou une protection mécanique du principe actif in situ serait bénéfique. <p><p><p><p><p><p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished