In the 1980s, it was widely accepted that new neurons are continuously generated in the dentate gyrus of the mammalian hippocampus. Since its acceptance, researchers have employed various techniques and behavioral paradigms to study the proliferation, differentiation, and functional role of adult-born neurons. This literature thesis aims to discuss how optogenetics is able to overcome the limitations of past techniques and provide the field with new insights into the functional role of neurogenesis. We will review the current knowledge on both adult hippocampal neurogenesis and optogenetics, present representative studies using optogenetics to investigate neurogenesis and discuss potential limitations and concerns involved in using optogenetics.

Hippocampal neurogenesis continues throughout life in mammals. These adult-generated dentate granule cells (DGCs) are generally believed to contribute to hippocampal memory processing and are generated at varying rates in response to neuronal network activity. Deep brain stimulation (DBS) allows clinicians to influence brain activity for therapeutic purposes and raises the possibility of targeted modulation of adult hippocampal neurogenesis. It has recently been shown that DBS may ameliorate cognitive decline associated with Alzheimer’s disease (AD), and while underlying mechanisms are unknown, one possibility is activity-dependent regulation of hippocampal neurogenesis. To this end, whether or not adult-generated DGCs can assume functional roles of developmentally-generated neurons, and stimulation-induced enhanced neurogenesis can benefit memory function in the normal and diseased brain, warrant study. First, we examined separate cohorts of developmentally- and adult-generated DGCs in intact mice and demonstrated similar rates of activation during hippocampus-dependent spatial memory processing, suggesting functional equivalence. Second, we examined the neurogenic and cognitive effects of targeted entorhinal cortex (EC) stimulation in mice using parameters analogous to clinical high frequency DBS. Stimulation increased the generation of DGCs. Moreover, stimulation-induced neurons were functionally recruited by hippocampal spatial memory processing in a cell age-dependent fashion that is consistent with DGC maturation. Importantly, stimulation facilitated spatial memory in the same maturation-dependent manner, and not when stimulation-induced promotion of adult neurogenesis was blocked, suggesting a causal relationship. Finally, we are in the process of testing whether similar stimulation facilitates spatial memory in a transgenic (Tg) disease model of AD that exhibits amyloid neuropathology and cognitive impairment. Preliminary results suggest stimulation promotes neurogenesis and rescues impaired spatial memory in Tg animals. When considered in the context of promising clinical results, this body of work suggests stimulation-induced neurogenesis could provide a novel therapeutic modality in settings where functional hippocampal regenerative therapy is desirable.

Hippocampal neurogenesis continues throughout life in mammals. These adult-generated dentate granule cells (DGCs) are generally believed to contribute to hippocampal memory processing and are generated at varying rates in response to neuronal network activity. Deep brain stimulation (DBS) allows clinicians to influence brain activity for therapeutic purposes and raises the possibility of targeted modulation of adult hippocampal neurogenesis. It has recently been shown that DBS may ameliorate cognitive decline associated with Alzheimer’s disease (AD), and while underlying mechanisms are unknown, one possibility is activity-dependent regulation of hippocampal neurogenesis. To this end, whether or not adult-generated DGCs can assume functional roles of developmentally-generated neurons, and stimulation-induced enhanced neurogenesis can benefit memory function in the normal and diseased brain, warrant study. First, we examined separate cohorts of developmentally- and adult-generated DGCs in intact mice and demonstrated similar rates of activation during hippocampus-dependent spatial memory processing, suggesting functional equivalence. Second, we examined the neurogenic and cognitive effects of targeted entorhinal cortex (EC) stimulation in mice using parameters analogous to clinical high frequency DBS. Stimulation increased the generation of DGCs. Moreover, stimulation-induced neurons were functionally recruited by hippocampal spatial memory processing in a cell age-dependent fashion that is consistent with DGC maturation. Importantly, stimulation facilitated spatial memory in the same maturation-dependent manner, and not when stimulation-induced promotion of adult neurogenesis was blocked, suggesting a causal relationship. Finally, we are in the process of testing whether similar stimulation facilitates spatial memory in a transgenic (Tg) disease model of AD that exhibits amyloid neuropathology and cognitive impairment. Preliminary results suggest stimulation promotes neurogenesis and rescues impaired spatial memory in Tg animals. When considered in the context of promising clinical results, this body of work suggests stimulation-induced neurogenesis could provide a novel therapeutic modality in settings where functional hippocampal regenerative therapy is desirable.

It was long believed within the scientific community that the adult brain was unable to generate new neurons. In the end of the 1990s the consensus changed and it is since believed that the adult brain can and does generate new neurons after birth, a process referred to as adult neurogenesis. Adult neurogenesis takes place in two places in the adult brain: the subventricular zone (SVZ) in close proximity to the olfactory bulb and the subgranular zone (SGZ) in the hippocampus. The level of adult hippocampal neurogenesis (AHN) can be upregulated and one part of the aim was to examine the effect of voluntary chronic aerobic exercise (VCAE) on AHN. It is clear that voluntary chronic aerobic exercise reliably increases AHN. Still, the function of these new brain cells is under debate. Spatial learning and memory are among the main abilities that have been focused on. The other part of the aim was to examine the effect of VCAE and AHN on spatial learning and memory. The reviewed literature suggests that both AHN and spatial learning and memory increase together from VCAE, although it does not show causation, that an increase of AHN from VCAE causally effects spatial learning and memory. More studies are needed to investigate if a causal relationship exists.

Les dernières années témoignent d'une remarquable accélération dans la compréhension des facteurs génétiques impliqués dans la déficience intellectuelle (DI) et de nombreux gènes responsables ont été identifiés. Néanmoins, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la DI sont encore mal connus. Une hypothèse attractive est que les mutations à l’origine de DI affectent la neurogenèse hippocampique adulte (NGA), une forme de plasticité qui joue un rôle crucial dans la mémoire. L'objectif de ce projet est d’entreprendre une analyse comparative de la NGA chez trois modèles murins de pathologies d’origine génétique, menant à une DI sévère, impliquant des gènes localisés sur le chromosome X et participant à différentes voies de signalisation susceptibles de moduler la NGA : le syndrome de Coffin-Lowry (gène rsk2), la dystrophie musculaire de Duchenne (gène dmd) et une DI liée au gène pak3. Mes recherches actuelles montrent que ces trois modèles présentent des déficits cognitifs dépendants de l’hippocampe, dont des altérations de la fonction de séparation de patterns. Nous avons également mis en évidence des altérations de la NG adulte, avec, entre autres, des altérations du recrutement des jeunes neurones par l’apprentissage qui pourraient contribuer aux déficits cognitifs observés en particulier dans la fonction de séparation de patterns. Toutefois, selon les gènes en cause, les déficits ne sont pas observés dans les mêmes étapes de la NGA ni dans les mêmes situations comportementales. L’ensemble de ces résultats laisse donc suggérer que chacun des gènes étudiés pourrait jouer un rôle différent dans la NGA, mais qu'in fine des altérations de cette forme de plasticité contribuent, au moins en partie, aux déficits cognitifs associés à la DI dans les trois modèles. Ensemble, ces résultats apportent des informations supplémentaires qui seront directement pertinentes pour d’autres pathologies neuro-développementales conduisant à des déficits cognitifs liés à des altérations de la NG, et pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. / Recent years have shown a remarkable acceleration in the understanding of genetic factors involved in intellectual disability (ID) and many genes responsible have been identified. However, the cellular and molecular underlying mechanisms are still poorly understood. An attractive hypothesis is that mutations causing ID may affect adult hippocampal neurogenesis (ANG), a form of plasticity that plays a crucial role in learning and memory. The objective of this project was to undertake a comparative analysis of adult hippocampal neurogenesis in three mouse models of genetic diseases involving genes located on the X chromosome and participating in different signalling pathways that may modulate ANG: the Coffin-Lowry syndrome (rsk2 gene), Duchenne muscular dystrophy (dmd gene) and ID due to mutation of the pak3 gene. My current research shows that these three models present hippocampal dependent cognitive deficits. Among these deficits, major deficits in spatial pattern separation function have been highlighted. We also showed specific alterations of basal ANG, together with alterations in the recruitment of young newborn neurons by learning that could contribute to the observed cognitive deficits, in particular in pattern separation function. However, depending on the genes involved, the deficits are not observed in the same steps of adult NG and in the same behavioural situations. In all, the results suggest that each of the genes plays a different role in ANG, but finally that alterations of this form of plasticity may contribute to the cognitive deficits associated with ID in the three models. Together, these results provide additional information that will be directly relevant to other neurodevelopmental disorders leading to cognitive deficits related to NG alterations, and could open new therapeutic tracks.

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The high composition of fruits and vegetables in the daily diet is associated with cognitive well-being, especially in the elderly population. The phytonutrients are shown to have effects as antioxidants that neutralize oxidative stressors and can interact with molecular pathways to signal neuron survival. Adult hippocampal neurogenesis is a dynamic lifelong process of generating functional newborn neurons in the granular layer of the dentate gyrus from adult precursor cells. This process contributes to brain plasticity and plays a role in learning and memory. External stimuli such as environmental enrichment and physical activity are known to positively regulate this process. However, the role of nutrition and whether nutritional compounds have pro-neurogenic effects on adult hippocampal precursor cells are still elusive. In this study, I investigated the impact of dietary compounds in apples, a significant source of phytonutrients in our food, on adult hippocampal neurogenesis. I demonstrated that quercetin, the most abundant polyphenol in apple, induces cell cycle exit and differentiation of adult hippocampal precursor cells in monolayer culture. Furthermore, this compound also increases the number of surviving cells upon differentiation in vitro, through the activation of endogenous antioxidants in the Nrf2-Keap1 pathway and the prosurvival Akt pathway. Quercetin supplementation in vivo is also shown to significantly increase the number of surviving cells and new neurons in the dentate gyrus. To search for other potential active compounds in apple, I performed bioassay-guided fractionation whereby the flesh extract from apples of the Pinova cultivar was subjected to liquid- and solid phase separation and the active fraction was determined using primary neurosphere assays using cells derived from adult mouse dentate gyrus. Using mass spectometry, we revealed that the active compounds in the apple flesh extract are dihydroxybenzoate glycosides, which are non-flavonoid benzoic acid derivatives. I also confirmed that the isomers of these compounds; 2,3- and 3,5 dihydroxybenzoic acids significantly increase the number of neurospheres. Interestingly, 3,5 dihdroxybenzoic acid is an agonist of lactate receptor hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1), with an even higher affinity than lactate. This receptor is suggested to mediate neurotrophic actions such as increasing production and release of BDNF. I also demonstrated for the first time that this receptor is presence in adult hippocampal precursor cells. To observe whether customary fruits or fruit-related products consumption affects adult hippocampal neurogenesis, I performed an experiment giving apple juice supplementation ad libitum to mice. I did not find a significant increase in net neurogenesis or the performance in the Morris water maze after apple juice supplementation. This is likely due to the low concentration of active compounds in apple juice failing to reach an effective concentration in the body. I conclude that apples provide potential proneurogenic compounds that can influence adult hippocampal neurogenesis through the activation of endogenous antioxidant mechanisms and molecular pathways for cell survival. Further studies are necessary to investigate the role of HCAR1 activation on adult hippocampal neurogenesis, which is a potential new mechanism to explain the health benefits of fruit and vegetable consumption. / Eine Ernährung die täglich reich an Obst und Gemüse ist, hat insbesondere bei älteren Menschen einen positiven Einfluss auf kognitive Fähigkeiten. Pflanzeninhaltsstoffe wirken als natürliche Antioxidantien, indem sie oxidative Stressoren neutralisieren. Weiterhin beeinflussen pflanzliche Nährstoffe molekulare Signalwege welche beim Überleben von Neuronen eine Rolle spielen. Die adulte hippocampale Neurogenese ist ein dynamischer, lebenslanger Prozess, bei dem aus Vorläuferzellen funktionelle neue Neuronen in der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus gebildet werden. Dieser Prozess trägt zur Plastizität des Gehirns bei und spielt eine bedeutende Rolle beim Lernen und für das Gedächtnis. Externe Stimuli wie zum Beispiel eine reizreiche Umgebung und körperliche Aktivität wirken als positive Regulatoren und begünstigen die adulte hippocampale Neurogenese. Welche Rolle die Ernährung dabei spielt und ob Nahrungsbestandteile einen proneurogenen Effekt auf adulte hippocampale Vorläuferzellen haben ist kaum bekannt. In diesem Projekt habe ich den Effekt von Nahrungsbestandteilen aus Äpfeln, welche eine bedeutende Quelle von pflanzlichen Nährstoffen in unserer Ernährung darstellen, auf die adulte hippocampale Neurogenese untersucht. Ich habe gezeigt, dass Querzetin, das am reichlichsten in Äpfeln enthaltende Polyphenol, in der Monolayer-Zellkultur den Austritt aus dem Zellzyklus induziert und die Differenzierung von adulten hippocampalen Vorläuferzellen fördert. Des Weiteren steigert Querzetin nach der Differenzierung in vitro die Anzahl an überlebenden Zellen. Dies geschieht durch die Aktivierung von endogenen Antioxidantien des Nrf2-Keap1-Signalweges und des für das Überleben von Zellen förderlichen Akt-Signalweges. Die Verabreichung von Querzetin in vivo als Nahrungsergänzungsmittel führte ebenfalls zu einem signifikanten Anstieg der Anzahl an überlebenden Zellen und neu gebildeten Nervenzellen im Gyrus dentatus. Um weitere potentiell aktive Wirkstoffe von Äpfeln zu bestimmen, habe ich eine Bioassay-ausgerichtete Fraktionierung durchgeführt, wobei der Fruchtfleischextrakt von Äpfeln der Sorte Pinova einer Fest-/ Flüssig-Separation unterzogen wurde. Die aktive Fraktion wurde anhand der primären Neurosphäre-Assay-Methode mit Zellen aus dem Gyrus dentatus adulter Mäuse ermittelt. Mittels spektrometrischer Analyse habe ich gezeigt, dass die aktiven Wirkstoffe im Fruchtfleischextrakt von Äpfeln zur Gruppe der Dihydroxybenzol-Glykosiden gehören, welche den nicht-flavonoiden Benzoesäure-Derivaten zuzuordnen sind. Im in vitro Neurosphäre-Assay habe ich zudem gezeigt, dass die Isomere dieser Wirkstoffe, die 2,3- und die 3,5-Dihydroxybenzoesäuren, die Anzahl der Neurosphären signifikant erhöhen. Interessanterweise ist die 3,5-Dihydroxybenzoesäure ein Agonist des Laktatrezeptors Hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1) und weist sogar eine noch höhere Affinität als Laktat auf. Es wird suggeriert, dass dieser Rezeptor neurotrophische Wirkungen vermittelt, wie zum Beispiel eine erhöhte Produktion von BDNF und dessen Ausschüttung. Zudem habe ich das Vorkommen dieses Reporters erstmalig bei adulten hippocampalen Vorläuferzellen nachgewiesen. Um zu untersuchen, ob der Konsum handelsüblicher Obstprodukte die adulte hippocampale Neurogenese beeinflusst, habe ich Mäusen Apfelsaft ad libitum verabreicht. Nach der Gabe von Apfelsaft sah ich keinen signifikanten Anstieg der Gesamtneurogenese und keine Verbesserung der Leistungsfähigkeit im Morris-Wasserlabyrinth-Test. Dies ist bedingt durch eine zu geringe Konzentration der aktiven Wirkstoffe im Apfelsaft wodurch die wirksame Konzentration im Körper nicht erreicht wird. Ich schlussfolgere, dass in Äpfeln potentielle pro-neurogene Inhaltsstoffe enthalten sind, welche die adulte hippocampale Neurogenese beeinflussen. Dies wird insbesondere durch die Aktivierung endogener antioxidativer Mechanismen und molekularer Signalwege vermittelt, die für das Überleben von Zellen von Bedeutung sind. Weitere Studien sind nötig, um zu bestimmen wie sich die Aktivierung von HCAR1 auf die adulte hippocampale Neurogenese auswirkt. Dies stellt einen potentiellen neuen Wirkmechanismus dar, welcher die gesundheitlichen Vorteile von Obst- und Gemüsekonsum belegt.

Les expériences qui jalonnent la vie favorisent la survenue de modifications cérébrales durables et pouvant impacter les fonctions cognitives, ainsi que le développement de troubles cérébraux. L'hippocampe est une structure cérébrale qui joue un rôle essentiel dans l'apprentissage et la mémoire. Dans la première étude, nous avons montré comment l'activité neuronale sous-tendant les processus de la mémoire influence fortement l'intégration des nouveaux neurones hippocampiques dans le cerveau adulte, suggérant une modulation durable de la fonction hippocampique. Dans la deuxième étude, nous avons montré que le séjour en milieu enrichi qui prévient les déficits mnésiques liés à l'âge et induit également des modifications épigénétiques dans le cerveau sain et modèle de la maladie d'Alzheimer. Ceci suggére que des règulations épigénétiques durables pourraient soutenir les effets promnésiques de l'enrichissement environnemental. Ainsi, cette thèse a mis en évidence dans l'hippocampe, l'existence de plasticité dépendante de l'activité dans le cerveau sain et modèle de la maladie d'Alzheimer. Cette plasticité pourrait être une cible pertinente dans le traitement de certaines conditions pathologiques. / Throughout life, environmental challenges promote long-lasting changes within the brain that can affect cognitive function, as well as the development of brain disorders. Within the brain, the hippocampus plays a key role in learning and memory processes. In the first study, we demonstrate how neuronal activity triggered by the learning and memory enhances the synaptic integration of adult-born hippocampal neurons that could support hippocampal function. In the second study, we show that enriched environment prevents age-related memory deficits and induces epigenetic modifications in both healthy and Alzheimer's disease conditions. This suggests that long-lasting epigenetic regulations may participate in sustaining the promnesic effects of environmental enrichment. Altogether, this thesis provides evidence of activity-dependent plasticity in the hippocampus in healthy and diseased brain, and suggests that stimulating such plasticity may contribute to improve pathological conditions.

The high composition of fruits and vegetables in the daily diet is associated with cognitive well-being, especially in the elderly population. The phytonutrients are shown to have effects as antioxidants that neutralize oxidative stressors and can interact with molecular pathways to signal neuron survival. Adult hippocampal neurogenesis is a dynamic lifelong process of generating functional newborn neurons in the granular layer of the dentate gyrus from adult precursor cells. This process contributes to brain plasticity and plays a role in learning and memory. External stimuli such as environmental enrichment and physical activity are known to positively regulate this process. However, the role of nutrition and whether nutritional compounds have pro-neurogenic effects on adult hippocampal precursor cells are still elusive. In this study, I investigated the impact of dietary compounds in apples, a significant source of phytonutrients in our food, on adult hippocampal neurogenesis. I demonstrated that quercetin, the most abundant polyphenol in apple, induces cell cycle exit and differentiation of adult hippocampal precursor cells in monolayer culture. Furthermore, this compound also increases the number of surviving cells upon differentiation in vitro, through the activation of endogenous antioxidants in the Nrf2-Keap1 pathway and the prosurvival Akt pathway. Quercetin supplementation in vivo is also shown to significantly increase the number of surviving cells and new neurons in the dentate gyrus. To search for other potential active compounds in apple, I performed bioassay-guided fractionation whereby the flesh extract from apples of the Pinova cultivar was subjected to liquid- and solid phase separation and the active fraction was determined using primary neurosphere assays using cells derived from adult mouse dentate gyrus. Using mass spectometry, we revealed that the active compounds in the apple flesh extract are dihydroxybenzoate glycosides, which are non-flavonoid benzoic acid derivatives. I also confirmed that the isomers of these compounds; 2,3- and 3,5 dihydroxybenzoic acids significantly increase the number of neurospheres. Interestingly, 3,5 dihdroxybenzoic acid is an agonist of lactate receptor hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1), with an even higher affinity than lactate. This receptor is suggested to mediate neurotrophic actions such as increasing production and release of BDNF. I also demonstrated for the first time that this receptor is presence in adult hippocampal precursor cells. To observe whether customary fruits or fruit-related products consumption affects adult hippocampal neurogenesis, I performed an experiment giving apple juice supplementation ad libitum to mice. I did not find a significant increase in net neurogenesis or the performance in the Morris water maze after apple juice supplementation. This is likely due to the low concentration of active compounds in apple juice failing to reach an effective concentration in the body. I conclude that apples provide potential proneurogenic compounds that can influence adult hippocampal neurogenesis through the activation of endogenous antioxidant mechanisms and molecular pathways for cell survival. Further studies are necessary to investigate the role of HCAR1 activation on adult hippocampal neurogenesis, which is a potential new mechanism to explain the health benefits of fruit and vegetable consumption. / Eine Ernährung die täglich reich an Obst und Gemüse ist, hat insbesondere bei älteren Menschen einen positiven Einfluss auf kognitive Fähigkeiten. Pflanzeninhaltsstoffe wirken als natürliche Antioxidantien, indem sie oxidative Stressoren neutralisieren. Weiterhin beeinflussen pflanzliche Nährstoffe molekulare Signalwege welche beim Überleben von Neuronen eine Rolle spielen. Die adulte hippocampale Neurogenese ist ein dynamischer, lebenslanger Prozess, bei dem aus Vorläuferzellen funktionelle neue Neuronen in der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus gebildet werden. Dieser Prozess trägt zur Plastizität des Gehirns bei und spielt eine bedeutende Rolle beim Lernen und für das Gedächtnis. Externe Stimuli wie zum Beispiel eine reizreiche Umgebung und körperliche Aktivität wirken als positive Regulatoren und begünstigen die adulte hippocampale Neurogenese. Welche Rolle die Ernährung dabei spielt und ob Nahrungsbestandteile einen proneurogenen Effekt auf adulte hippocampale Vorläuferzellen haben ist kaum bekannt. In diesem Projekt habe ich den Effekt von Nahrungsbestandteilen aus Äpfeln, welche eine bedeutende Quelle von pflanzlichen Nährstoffen in unserer Ernährung darstellen, auf die adulte hippocampale Neurogenese untersucht. Ich habe gezeigt, dass Querzetin, das am reichlichsten in Äpfeln enthaltende Polyphenol, in der Monolayer-Zellkultur den Austritt aus dem Zellzyklus induziert und die Differenzierung von adulten hippocampalen Vorläuferzellen fördert. Des Weiteren steigert Querzetin nach der Differenzierung in vitro die Anzahl an überlebenden Zellen. Dies geschieht durch die Aktivierung von endogenen Antioxidantien des Nrf2-Keap1-Signalweges und des für das Überleben von Zellen förderlichen Akt-Signalweges. Die Verabreichung von Querzetin in vivo als Nahrungsergänzungsmittel führte ebenfalls zu einem signifikanten Anstieg der Anzahl an überlebenden Zellen und neu gebildeten Nervenzellen im Gyrus dentatus. Um weitere potentiell aktive Wirkstoffe von Äpfeln zu bestimmen, habe ich eine Bioassay-ausgerichtete Fraktionierung durchgeführt, wobei der Fruchtfleischextrakt von Äpfeln der Sorte Pinova einer Fest-/ Flüssig-Separation unterzogen wurde. Die aktive Fraktion wurde anhand der primären Neurosphäre-Assay-Methode mit Zellen aus dem Gyrus dentatus adulter Mäuse ermittelt. Mittels spektrometrischer Analyse habe ich gezeigt, dass die aktiven Wirkstoffe im Fruchtfleischextrakt von Äpfeln zur Gruppe der Dihydroxybenzol-Glykosiden gehören, welche den nicht-flavonoiden Benzoesäure-Derivaten zuzuordnen sind. Im in vitro Neurosphäre-Assay habe ich zudem gezeigt, dass die Isomere dieser Wirkstoffe, die 2,3- und die 3,5-Dihydroxybenzoesäuren, die Anzahl der Neurosphären signifikant erhöhen. Interessanterweise ist die 3,5-Dihydroxybenzoesäure ein Agonist des Laktatrezeptors Hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1) und weist sogar eine noch höhere Affinität als Laktat auf. Es wird suggeriert, dass dieser Rezeptor neurotrophische Wirkungen vermittelt, wie zum Beispiel eine erhöhte Produktion von BDNF und dessen Ausschüttung. Zudem habe ich das Vorkommen dieses Reporters erstmalig bei adulten hippocampalen Vorläuferzellen nachgewiesen. Um zu untersuchen, ob der Konsum handelsüblicher Obstprodukte die adulte hippocampale Neurogenese beeinflusst, habe ich Mäusen Apfelsaft ad libitum verabreicht. Nach der Gabe von Apfelsaft sah ich keinen signifikanten Anstieg der Gesamtneurogenese und keine Verbesserung der Leistungsfähigkeit im Morris-Wasserlabyrinth-Test. Dies ist bedingt durch eine zu geringe Konzentration der aktiven Wirkstoffe im Apfelsaft wodurch die wirksame Konzentration im Körper nicht erreicht wird. Ich schlussfolgere, dass in Äpfeln potentielle pro-neurogene Inhaltsstoffe enthalten sind, welche die adulte hippocampale Neurogenese beeinflussen. Dies wird insbesondere durch die Aktivierung endogener antioxidativer Mechanismen und molekularer Signalwege vermittelt, die für das Überleben von Zellen von Bedeutung sind. Weitere Studien sind nötig, um zu bestimmen wie sich die Aktivierung von HCAR1 auf die adulte hippocampale Neurogenese auswirkt. Dies stellt einen potentiellen neuen Wirkmechanismus dar, welcher die gesundheitlichen Vorteile von Obst- und Gemüsekonsum belegt.