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Studies on the Toxicity of Mixtures of Haloacetates and Ethanol in AML-12 CellsMamada, Sukamto Salang 20 August 2014 (has links)
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AVALIAÇÃO DO FIBRINOGÊNIO COMO UMA NOVA FONTE PARA A FORMAÇÃO IN VITRO DE PRODUTOS PROTEICOS DE OXIDAÇÃO AVANÇADA / EVALUATION OF FIBRINOGEN AS A NEW SOURCE FOR IN VITRO FORMATION OF ADVANCED OXIDATION PROTEIN PRODUCTSTorbitz, Vanessa Dorneles 08 July 2015 (has links)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Oxidative stress is characterized by an imbalance between the production of free radicals, particularly reactive oxygen species (ROS), and the defense capacity of the organism against these species, leading to a progressive oxidative damage. Proteins are considered to be the primary target for oxidative damage, since they are major components of biological systems and may neutralize 50 to 75% of free radicals. Recently, a new class of compounds formed as a result of oxidative stress was described, referred to as advanced oxidation protein products (AOPP). The accumulation of AOPP was first described in patients with chronic renal failure on hemodialysis and subsequently it was found that this marker is involved in a number of pathological conditions such as diabetes, atherosclerosis, obesity, and acute renal failure. Previous studies have identified AOPP as a new marker of oxidative damage to proteins and a new class of inflammatory mediators promoting effects both at the cellular level, as at systemic level. In this context, different biological structures, including plasma proteins such as albumin and fibrinogen are susceptible to oxidation by ROS. It is known that albumin is the major target of oxidative stress in plasma of uremic patients, however, it has been demonstrated that the fibrinogen is also capable of undergoing oxidative modification. Whereas the oxidative and inflammatory processes are involved in the pathophysiology of a number of clinical conditions and AOPP is a biomarker which can reflect these changes, it is extremely important to evaluate the susceptibility of other proteins to the formation of these products, in addition to albumin. Thus, the aim of this study was to investigate the formation of AOPP from the fibrinogen in an in vitro model and evaluate structural and functional changes in the molecule of this pro-coagulant protein. Thus, to promote in vitro AOPP, fibrinogen was exposed to hypochlorous acid (HOCl) at various concentrations (1, 2 and 4 mM). After checking the effectiveness of fibrinogen to produce AOPP, was demonstrated that the formation of these products promotes functional alterations in fibrinogen, causing changes in their structural domains and increasing their procoagulant activity. Therefore, the fibrinogen can be considered a source of AOPP formation and deterioration caused by this process in the molecule of this protein, may be related to several pathological conditions involving coagulation system and contribute especially in the development of thrombotic processes. / O estresse oxidativo é caracterizado pelo desequilíbrio entre a produção de radicais livres, em particular espécies reativas de oxigênio (EROs), e a capacidade de defesa do organismo contra essas espécies, levando a um progressivo dano oxidativo. As proteínas são consideradas o principal alvo para o dano oxidativo, uma vez que estas são as maiores componentes dos sistemas biológicos e podem neutralizar 50 a 75% dos radicais livres. Recentemente, foi descrita uma nova classe de compostos formados em consequência do estresse oxidativo, designada como produtos proteicos de oxidação avançada (AOPP). O acúmulo de AOPP foi primeiramente descrito em pacientes com insuficiência renal crônica submetidos à hemodiálise e, posteriormente, verificou-se que este marcador está envolvido em uma série de condições patológicas, como diabetes, aterosclerose, obesidade e insuficiência renal aguda. Estudos prévios têm identificado AOPP como um novo marcador de dano oxidativo a proteínas e uma nova classe de mediadores inflamatórios, promovendo efeitos tanto a nível celular, quanto a nível sistêmico. Neste contexto, diferentes estruturas biológicas, incluindo proteínas plasmáticas como a albumina e o fibrinogênio, são passíveis a oxidação por EROs. Sabe-se que a albumina é o principal alvo do estresse oxidativo no plasma de pacientes urêmicos, no entanto, já foi demonstrado que o fibrinogênio também é passível de sofrer modificações oxidativas. Considerando que os processos inflamatórios e oxidativos estão envolvidos na fisiopatologia de uma série de condições clínicas e que AOPP é um biomarcador que pode refletir essas alterações, é de extrema relevância a avaliação da susceptibilidade de outras proteínas à formação desses produtos, além da albumina. Assim, o principal objetivo deste estudo foi investigar a formação de AOPP a partir do fibrinogênio em um modelo in vitro, bem como avaliar alterações estruturais e funcionais na molécula desta proteína pró-coagulante. Desse modo, para a promoção de AOPP in vitro, o fibrinogênio foi exposto ao ácido hipocloroso (HOCl) em diversas concentrações (1, 2 e 4mM). Após a verificação da efetividade do fibrinogênio em produzir AOPP, foi demonstrado que a formação destes produtos promove alterações funcionais no fibrinogênio, causando modificações em seus domínios estruturais e aumentando sua atividade pró-coagulante. Portanto, o fibrinogênio pode ser considerado uma fonte de formação de AOPP e as alterações provocadas por este processo na molécula desta proteína, podem estar relacionadas a diversas condições patológicas envolvendo o sistema da coagulação e contribuir especialmente, no desenvolvimento de processos trombóticos.
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FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO E N-ACETILCISTEÍNA ATENUAM A FORMAÇÃO DE PRODUTOS PROTEICOS DE OXIDAÇÃO AVANÇADA, UMA NOVA CLASSE DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS, IN VITRO / FRUCTOSE-1,6-BISPHOSPHATE AND N-ACETYLCYSTEINE ATTENUATE THE FORMATION OF ADVANCED OXIDATION PROTEIN PRODUCTS A NEW CLASS OF INFLAMMATORY MEDIATORS, IN VITROBochi, Guilherme Vargas 19 September 2012 (has links)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The assessment of biomarkers of reactions involving reactive oxygen species have the
potential not only to determine the extent of oxidative damage, but also to predict the
effectiveness of therapeutic strategies aimed at reducing or preventing the damage promoted
by oxidative stress. Recently, it has been described and characterized a new class of
compounds formed in consequence of oxidative stress, designated as advanced oxidation
protein products (AOPP). The accumulation of AOPP was first described in patients with
chronic renal failure undergoing hemodialysis and was subsequently found in diabetes,
atherosclerosis, obesity and acute renal failure. Previous studies have identified AOPP as a
new marker of oxidative damage to proteins and a new class of inflammatory mediators,
providing arange of effects at both the cellular and systemic levels. Although the mechanism
of action by which AOPP act is not fully understood, it is known that these products activate
respiratory burst in phagocytes, including neutrophils and monocytes, through the activation
of enzymes present in these cells. Furthermore, it has been demonstrated that AOPP may
promot these effects (pro-oxidants and pro-inflammatory) at several cell types such as
endothelial and kidney cells via activation of a signaling cascade, and in some aspects of this
cascade AOPP effects is very similar to effects caused by advanced glycation end products
(AGEs). In this context, the evaluation of the antioxidant activity of compounds in vitro
models involving the formation of AOPP may present special interest. Among these
compounds, N-acetylcysteine (NAC) and Fructose-1 ,6-bisphosphate (FBP) may be
promising substances for this purpose. The NAC is a sulfhydryl donor group very similar to
the amino acid cysteine and FBP is a highly energetic intermediate metabolite of glycolysis.
Thus, the aim of this study was to determine the effects of FBP and NAC, as well as the
synergistic effect of both treatments on the formation of AOPP in vitro. For this purpose,
purified human albumin was incubated with various concentrations of hypochlorous acid
(HOCl) (1, 2 and 4 mM) to produce AOPP in vitro, which was named albumin-advanced
oxidation protein products (albumin-AOPP). In this context, both FBP as NAC were able to
inhibit the formation of AOPP concentration-dependent manner, with FBP 20mg/mL and
NAC 1mg/mL were responsible for the inhibition of 64% and 85% respectively. Furthermore,
the synergistic effect promoted by the association of both compounds was more effective
ininhibiting the formation of AOPP. Therefore, FBP and NAC may be promising candidates
to mitigate or neutralize the pro-inflammatory and pro-oxidant triggered by AOPP. / A avaliação de biomarcadores das reações que envolvem as espécies reativas de
oxigênio têm potencial não apenas de determinar a extensão do dano oxidativo, mas
também de predizer a eficiência das estratégias terapêuticas destinadas a reduzir ou
prevenir os danos promovidos pelo estresse oxidativo. Recentemente, foi descrita e
caracterizada uma nova classe de compostos formados em consequência do estresse
oxidativo, designada como produtos proteicos de oxidação avançada (AOPP). O
acúmulo de AOPP foi primeiramente descrito em pacientes com insuficiência renal
crônica submetidos à hemodiálise e, posteriormente, verificou-se que este marcador está
envolvido em várias condições patológicas, incluindo diabetes, aterosclerose, obesidade
e insuficiência renal aguda. Estudos prévios têm identificado AOPP como um novo
marcador de dano oxidativo a proteínas e uma nova classe de mediadores inflamatórios,
promovendo uma série de efeitos tanto a nível celular quanto a nível sistêmico. Embora
o mecanismo de ação pelo qual os AOPP agem não está totalmente esclarecido, sabe-se
que estes produtos ativam o burst respiratório em fagócitos, incluindo neutrófilos e
monócitos, através da ativação de complexos enzimáticos presentes nestas células.
Além disso, tem sido demonstrado que os AOPP também podem promover efeitos
deletéreis (pró-oxidantes e pró-inflamatórios) a vários tipos celulares, como células
renais e endoteliais, através da ativação de uma cascata de sinalização, sendo em alguns
aspectos desta cascata muito semelhante aos efeitos promovidos pelos produtos finais
de glicação avançada (AGEs). Neste contexto, a avaliação da atividade antioxidante e
antiinflamaória de compostos em modelos in vitro envolvendo a formação de AOPP
pode apresentar especial interesse. Dentre esses compostos, a N-acetilcisteína (NAC) e
a Frutose- 1,6-bisfosfato (FBP) podem ser substâncias promissoras para esta finalidade.
A NAC é um doador de grupo sulfidrila muito semelhante ao aminoácido cisteína e a
FBP é um açúcar bifosforilado e um metabólito intermediário altamente energético da
glicólise. Assim, o principal objetivo deste estudo foi determinar o efeito da FBP e da
NAC, bem como o efeito sinérgico de ambas, sobre a formação de AOPP in vitro. Para
isso, a albumina purificada humana foi incubada com várias concentrações de ácido
hipocloroso (HOCl) (1, 2 e 4 mM) para produzir AOPP in vitro, a qual foi denominada
de albumina-produtos proteicos de oxidação avançada (albumina-AOPP). Neste
contexto, tanto FBP quanto NAC foram capazes de inibir a formação de AOPP de
maneira concentração-dependente, sendo que FBP 20 mg/mL e NAC 1mg/mL foram
responsáveis pela inibição de 64% e 85% respectivamente. Além disso, o efeito
sinérgico promovido pela associação de ambos os compostos foi maisefetivo em inibir a
formação de AOPP quando comparado com o efetio promovido pelos compostos
isoladamente. Portanto, FBP e NAC podem ser candidatos promissores para amenizar
ou neutralizar os efeitos pró-inflamatórios e pró-oxidantes desencadeados pelos AOPP.
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AVALIAÇÃO DO ESTRESSE OXIDATIVO ATRAVÉS DA DETERMINAÇÃO DE PRODUTOS DA OXIDAÇÃO AVANÇADA DE PROTEÍNAS (AOPP) EM PACIENTES COM ANEMIA MICROCÍTICA E HIPOCRÔMICA / EVALUATION OF OXIDATIVE STRESS BY DETERMINATION OF ADVANCED OXIDATION PROTEIN PRODUCTS (AOPP) IN PATIENTS WITH ANEMIA MICROCYTIC AND HYPOCROMICDanieli, Karina 31 August 2011 (has links)
The etiology of anemia is characterized by abnormal hemoglobin synthesis. Iron
deficiency is characterized by microcytic and hipochromic red cells and low serum
ferritin, being the most prevalent nutritional deficiency worldwide, responsible for iron
deficiency anemia (FA). Anemia of chronic disease (ACD) is considered a clinical
syndrome associated with chronic inflammation, infectious disease, neoplastic or
traumatic, being the second most frequent cause of anemia. The severity of anemia
correlates with the degree of pathology. Both have functional iron deficiency. The
objective of this study was to evaluate hematological and inflammatory, as well as the
presence of oxidative stress in patients with anemia. The blood analyzer was done by
the CBC, automated hematology analyzer processed, Sysmex® (Automated
Hematology Analyzer). The quantitative determination of ferritin is serum was done in
IMMULITE analyzer. Levels of CRP and AOPP were performed in serum by automated
Cobas MIRA® (Roche Diagnostics). Statistical analysis was performed using
GraphPad Prism 5. We analyzed 70 patients with microcytic and hypochromic anemia.
Of these, 29 (41.43%) were diagnosed as iron deficiency anemia and 41 (58.57%) with
anemia of chronic disease. As a control group, we used samples from 44 patients with
hematological parameters, serum ferritin, CRP and AOPP normal. The values of MCV,
MCH and MCHC significantly lower in iron deficiency anemia. Ferritin levels showed
that it can be considered both a measure of iron store as an inflammatory marker. In
ACD there is increased production of inflammatory cytokines, which, in turn, increases
the concentration of C-reactive protein (CRP). The results indicate that AOPP in both
groups with anemia showed increased levels of this marker, which indicates the
presence of oxidative stress, probably caused by increased production of free radicals
and decreases in enzyme activities of the antioxidant defense system of erythrocytes. / A etiologia das anemias caracteriza-se pela síntese anormal de hemoglobina. A
deficiência de ferro é caracterizada por eritrócitos microcíticos e hipocrômicos e por
ferritina sérica baixa, sendo a carência nutricional mais prevalente em todo o mundo,
responsável pela Anemia Ferropriva (AF). A Anemia de Doença Crônica (ADC) é
considerada uma síndrome clínica, associada à inflamação crônica, doença infecciosa,
traumática ou neoplásica, sendo a segunda causa mais freqüente de anemia. Ambas
apresentam deficiência funcional de ferro. O objetivo deste trabalho foi avaliar
parâmetros hematológicos e inflamatórios, bem como a presença de estresse
oxidativo em pacientes com anemia. A análise hematológica foi feita através do
hemograma, processado em analisador hematológico automatizado, Sysmex®
(Automated Hematology Analyzer). O doseamento quantitativo da ferritina no soro foi
feito em analisador IMMULITE. A dosagem de Proteína C-Reativa (PCR) e de
Produtos da Oxidação Avançada de Proteínas (AOPP) foram realizadas no soro
através do sistema automatizado Cobas MIRA® (Roche Diagnostics). A análise
estatística foi realizada através do programa GraphPad Prism 5. Foram analisados 70
pacientes portadores de anemia microcítica e hipocrômica. Destes, 29 (41,43%) foram
diagnosticados como anemia ferropriva e 41 (58,57%) com anemia de doença crônica.
Como grupo controle, foram utilizadas amostras de 44 indivíduos com parâmetros
hematológicos, níveis de ferritina, PCR e AOPP dentro da normalidade. Os valores de
VCM, HCM e CHCM foram significativamente menores na anemia ferropriva. Os níveis
de ferritina revelaram que ela pode ser considerada tanto uma medida das reservas de
ferro quanto um marcador inflamatório. Na ADC há aumento da produção de citocinas
inflamatórias, que, por sua vez, aumenta também a concentração de PCR. Os
resultados do AOPP indicam que ambos os grupos com anemia apresentaram níveis
aumentados deste marcador, o que indica a presença de estresse oxidativo,
provavelmente causado por aumento na produção de radicais livres e declínio das
atividades das enzimas do sistema de defesa antioxidante dos eritrócitos.
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AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS DE ALBUMINA MODIFICADA PELA ISQUEMIA, UM NOVO BIOMARCADOR DE ESTRESSE OXIDATIVO, EM PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE / ASSESSMENT OF ISCHEMIA- MODIFIED ALBUMIN LEVELS, A NOVEL OXIDATIVE STRESS BIOMARKER, IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITISLeitemperguer, Michele Rodrigues 15 January 2013 (has links)
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory, autoimmune disease, characterized by peripheral and symmetrical polyarthritis that leads to joint destruction and deformity due to erosion of cartilage and bone. This is a common disease that affects approximately 1% of the world population and is more common in women than men, however, its peak incidence occurs between the fourth and sixth decades of life. Large amounts of reactive oxygen species (ROS) have been identified in the synovial fluid of RA patients, and such large amounts may lead to oxidative damage of hyaluronic acid, lipid, cartilage matrix and DNA. The accumulation of ROS in the cells, also serves as major intracellular signaling molecules that amplify the inflammatory response synovium proliferative. The objective of this study was to evaluate the levels of ischemia-modified albumin (IMA) and also other markers of oxidative stress and inflammation in 16 patients with RA and 20 healthy controls. IMA levels were significantly higher in RA patients than healthy controls (0.495 ± 0.01 vs 0.433 ± 0.02 ABSU, P=0.038). No significant differences were observed for the other markers studied. Thus it was concluded that besides RA being related to inflammation, elevated levels of IMA in RA patients suggest that this pathology promotes increased oxidative stress. / A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica, de caráter autoimune, caracterizada por poliartrite periférica e simétrica, que leva à deformidade e destruição das articulações devido à erosão da cartilagem e do osso. Esta é uma doença comum que afeta aproximadamente 1% da população mundial, sendo mais frequente em mulheres do que nos homens, no entanto, seu pico de incidência ocorre entre a quarta e sexta décadas de vida. Grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio (EROs) foram identificadas no fluido sinovial de pacientes com AR, e essa grande quantidade pode levar a dano oxidativo ao ácido hialurônico, lipídios, matriz da cartilagem e ao DNA. O acumulo de EROs nas células, também serve como importantes moléculas sinalizadoras intracelulares que amplificam a resposta inflamatória - proliferativa sinovial. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os níveis de albumina modificada pela isquemia (IMA) e outros marcadores de estresse oxidativo e inflamação em 16 pacientes com AR e 20 controles saudáveis. Os níveis de IMA foram significativamente maiores no grupo de pacientes com AR do que os controles saudáveis (0.495 ± 0.01 vs 0.433 ± 0.02 ABSU, P=0.038). Não foram observadas diferenças significativas para os outros marcadores estudados. Desta forma, foi possível concluir que além da AR estar relacionada com a inflamação, os níveis elevados de IMA em pacientes com AR, sugerem que esta patologia promova o aumento do estresse oxidativo.
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