La substance grise périaqueducale (PAG) est une région cérébrale impliquée dans l’expression des réponses émotionnelles chez les mammifères et est décrite comme la structure de la stratégie d’adaptation comportementale (coping style) chez le rat et le chat. La PAG est composée de plusieurs subdivisions qui se distinguent par des spécificités fonctionnelles et anatomiques. En particulier, elles présentent des spécificités de connexions avec le reste du cerveau. Afin d’examiner la place de la PAG dans le circuit neuronal des émotions chez le mouton, animal grégaire, nous avons décrit les connexions de la PAG par traçage de voies et tractographie par imagerie par résonance magnétique de diffusion. Nous avons ainsi montré que la PAG ovine est composée de subdivisions qui ont des connexions avec des structures cérébrales impliquées dans les émotions. Ces résultats, cohérents avec ceux obtenus chez d’autres mammifères, placent la PAG dans le circuit neuronal des émotions. Notre étude montre également que l’organisation des connexions de la PAG ovine est d’avantage similaire à celles décrites chez des espèces sociales qu’à celles décrites chez des espèces territoriales et/ou prédatrices. Suite aux connaissances acquises dans ces études, nous pouvons maintenant initier des études fonctionnelles et ainsi confirmer le rôle de la PAG ovine dans les processus émotionnels. / The periaqueductal gray matter (PAG) is a brain region involved in the expression of emotional responses in mammals and is described as the structure of the coping style of behaviours in rats and cats. The PAG is composed of several subdivisions that are distinguished by functional and anatomical specificities. Particularly, they have connections specificities with the rest of the brain. In order to examine the place of the PAG in the neuronal circuit of emotions in sheep, a gregarious species, we described the PAG connections using neuronal tracer and tractography by diffusion magnetic resonance imaging. In this way, we have shown that the sheep PAG is composed of subdivisions which have connections with brain structures involved in emotions. These results, consistent with those obtained in other mammals, place PAG in the neuronal circuit of emotions. Our study also shows that the organization of the sheep PAG connections is more similar to those described in social species than those described in territorial and/or predatory species. Following the knowledge obtained in these studies, now we can initiate functional studies and thus confirm the role of the sheep PAG in emotional processes.

L'insuffisance cardiaque (IC) est l'une des principales causes de décès dans le monde. Les maladies cardiovasculaires sont devenues une préoccupation majeure de santé publique et le resteront probablement à l'avenir avec le vieillissement de la population et l'augmentation du taux de survie des patients atteints de maladies cardiovasculaires. L'infarctus du myocarde (IM) est le principal facteur de risque favorisant le développement de l’IC. L'une des principales caractéristiques de l'IC est une dérégulation du fonctionnement du système nerveux autonome (SNA), en particulier une hyperactivité du système nerveux sympathique (SNS) qui contribue largement à la progression de la maladie et à l'augmentation de la morbidité. Le mécanisme de l'hyperactivité du SNS n'est que partiellement connu. En ce qui concerne la progression de l'IM à l'IC, des études suggèrent un engagement concerté du cerveau (médulla), du nerf vague et des nerfs sympathiques, en plus du tissu cardiaque qui serait à l'origine de la maladie systémique. En plus des altérations du SNA, des exemples de comorbidités de l'IC comprennent des troubles cognitifs tel que l’anxiété et la dépression ainsi que des modifications atrophiques des régions cérébrales chez les patients atteints d'IC. L’ensemble, de ces données montrent l'importance du système nerveux central et périphérique dans l'IC. En plus du système nerveux cardiaque intrinsèque, qui comprend un réseau de ganglions intracardiaques et de neurones interconnectés, le coeur, en particulier l'épicarde, possède des milliers de neurones intégrés, dont beaucoup expriment le récepteur vanilloïde 1 (TRPV1). Au cours des dernières années, des études scientifiques ont montré que l'application épicardique de résinifératoxine (RTX), un agoniste spécifique de TRPV1, au moment de l'IM induit, conduit à une réduction de la fibrose cardiaque, prévient l'hyperactivation du SNS et améliore la fonction cardiaque dans plusieurs modèles. La thèse visait à mieux caractériser la fonction de ces fibres exprimant TRPV1 dans l'IM et l'IC qui en découle. Les principaux objectifs de présente étude sont les suivants : 1) Identifier si les fibres épicardiques exprimant TRPV1 entraînent des modifications des fonctions cérébrales. 2) Élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents dans les tissus du système nerveux en aval des traitements IM et RTX en utilisant la protéomique ; et 3) Déterminer si les stimuli nociceptifs dans un modèle alternatif, C. elegans, via la modulation des récepteurs vanilloïdes orthologues par RTX, peuvent entraîner une modification du comportement et des mécanismes moléculaires associés aux effets induits par l'exposition à RTX. Pour répondre à ces 4 objectifs, nous avons combiné la dénervation des afférences sympathiques cardiaques, via l'application épicardique de RTX, avec un modèle IM validé. Des études comportementales ont été menées pour évaluer la dépression et l'anxiété des animaux après le début de l’IC. L'analyse protéomique a été réalisée sur plusieurs tissus dont le cortex frontal, le ventricule gauche, le bulbe rachidien (médulla), la moelle épinière et le nerf vague. Les principaux résultats de cette thèse ont montré que la dénervation afférente cardiaque sympathique par RTX atténue le remodelage cardiaque et restaure la fonction cardiaque lors d’un IM dans un modèle murin. L'analyse comportementale a démontré que les souris IM sont déprimées et anxieuses et que le traitement RTX réduit significativement l'expression du phénotype anxieux. La protéomique réalisée sur des cortex frontaux isolés a identifié des signatures protéiques uniques pour chacun des groupes (IM, RTX et IM/RTX), indiquant des voies partagées et uniques attribuées par IM et RTX. Les analyses bio-informatiques ont montré un enrichissement significatif des voies métaboliques dans tous les tissus et traitements, et à tout moment, suggérant un rôle central de la fonction mitochondriale après les traitements IM et RTX. Des voies fonctionnelles enrichies dans ces tissus, y compris le cytosquelette, les vésicules et la transduction du signal, peuvent être en aval des réponses initiées par les mitochondries en raison de modifications du taux d'impulsion neuronale après un IM ou d'une altération de la communication coeur-cerveau après l'application de RTX. Certaines voies et molécules communes ont aussi été observées chez C. elegans, comme la voie de signalisation de Wnt, ce qui suggère des effets semblable de RTX. La thèse contribue à une meilleure compréhension des mécanismes physiologiques des nerfs exprimant TRPV1 et offre des informations clés pour comprendre les mécanismes sous-jacents aux troubles neurologiques d'origine cardiaque. Le modèle de C. elegans peut servir de futur modèle pour tester des molécules pharmacologiquement actives pour de futures thérapeutiques. / Heart failure (HF) is one of the leading causes of death worldwide. Cardiovascular diseases are therefore becoming a major health problem and will probably continue to be so in the future with the aging of the population and the increase in the survival rate of patients with cardiovascular disease. Myocardial infarction (MI) is the main risk factor for developing HF. One of the prominent features of HF is a dysregulation in the functioning of the autonomic nervous system (ANS), in particular a sympathetic nervous system (SNS) hyperactivity that largely contributes to disease progression and increased morbidity. The mechanism for the SNS hyperactivity is only partially known. Regarding the progression from MI to HF, studies suggest a concerted engagement of the brain (medulla oblongata), the vagus nerve and the sympathetic nerves, in addition to cardiac tissue that are thought to instigate systemic disease. In addition to the alterations in the ANS, examples of HF comorbidities include cognitive impairment and atrophic changes in brain regions in HF patients. Together these data show the importance of the central and peripheral nervous system in HF. In addition to the intrinsic cardiac nervous system, which includes a network of intracardiac ganglia and interconnecting neurons, the heart, especially the epicardium, has thousands of embedded neurons, many of which express the transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1). Over recent years studies have shown that the epicardial application of resiniferatoxin (RTX), a specific agonist of TRPV1, at the time of induced MI, leads to a reduction of cardiac fibrosis, prevents hyperactivation of the SNS and improves the heart function in several model systems. The thesis was aimed to better characterize the function of these TRPV1-positive fibers in MI and resulting HF. The main objectives of the current study were : 1) To identify whether the TRPV1 expressing epicardial fibers lead to changes in brain activity and function. 2) To elucidate the underlying molecular mechanisms in nervous system tissue downstream from MI and RTX treatments using proteomics; and 3) To determine if nociceptive stimuli in an alternate model, C. elegans, via the modulation of orthologous vanilloid receptors by RTX, can lead to altered behavior and molecular mechanisms associated with RTX exposureinduced effects. To meet these objectives, we combined denervation of cardiac sympathetic afferents, via epicardial application of RTX, with a validated MI model. Behavioral studies were carried out to evaluate the depression and anxiety of the animals after the onset of HFt. Proteomic 6 analysis was carried out on several tissues including the frontal cortex, left ventricle, medulla oblangata, spinal cord, and vagus nerve. The major findings of this thesis are that sympathetic cardiac afferent denervation by RTX attenuates cardiac remodeling and restores cardiac function during MI in a mouse model. Behavioral analysis demonstrated that MI mice are depressed and anxious and that RTX treatment significantly reduced the expression of the anxious phenotype. Proteomics performed on isolated frontal cortices identified unique protein signatures for each of the groups (MI, RTX and MI/RTX), indicating shared and unique pathways attributed by MI and RTX. Bioinformatic analyses showed a significant enrichment for metabolic pathways in all tissues and treatments, and at all time points, suggesting a central role of mitochondria function following MI and RTX treatments. Enriched functional pathways in these tissues, including cytoskeleton, vesicles, and signal transduction, may be downstream of mitochondria-initiated responses due to changes in neural impulse rate after MI or altered heart-brain communication following RTX application. Some common pathways and molecules were observed in C. elegans, such as the Wnt signaling pathway, suggesting similar effects of RTX. The current thesis contributes to a better understanding of the physiological mechanisms of the TRPV1 expressing nerves and offers key information to understand the mechanisms underlying neurological disorders of cardiac origin. The C. elegans model may serve as a future model for testing pharmacologically active molecules for future therapeutics.

La mastication est une fonction essentielle relevant de la coordination d’un ensemble d’acteurs que sont la mâchoire, la langue et les muscles faciaux. La synchronisation de l’activité des différentes parties relève d’un réseau spécialisé de neurones nommé générateur de patron central (GPC) dont il a été proposé que le coeur rythmogène soit formé des neurones de la partie dorsale du noyau sensoriel principal du trijumeau (NVsnpr). Ces neurones ont la capacité intrinsèque de pouvoir alterner leur patron de décharge entre un mode tonique et rythmique en fonction la concentration extracellulaire de calcium ([Ca2+]e). Autrefois relégués à un rôle passif dans le système nerveux central, les évidences se sont accumulées en faveur d’un rôle actif des astrocytes dans les fonctions physiologiques. À cet effet, dans le NVsnpr, la stimulation des afférences sensorielles trigéminales active les astrocytes qui participent à la genèse du rythme masticateur en libérant la S100β, une protéine chélatrice du Ca2+ extracellulaire. Récemment, il a été démontré que l’activation rythmique des neurones du NVsnpr dorsal menait à une activation rythmique des motoneurones (MNs) innervant les muscles masticateurs. Ceci impliquerait qu’une seule population de neurone au sein du NVsnpr dorsal active de manière concomitante des MNs innervant les muscles antagonistes de la mâchoire. On suppose alors l’activation de la région péritrigéminale (PeriV), un réseau d’interneurones prémoteurs (INs) ceinturant les MNs du trijumeau et adjacente au NVsnpr. Son activation modulerait l’activité des MNs de muscles antagonistes. Les présents travaux réalisés en imagerie calcique indiquent que l’activation du NVsnpr par une baisse de la [Ca2+]e, simulant l’action de la S100β ou la stimulation électrique des afférences sensorielles trigéminales activent les neurones et astrocytes de la partie dorsale du NVsnpr et subséquemment les INs de la PeriV. Les patrons d’activité calcique des INs de la PeriV étaient similaires à ceux observés au sein du NVsnpr. Ces observations supportent par la même occasion la transmission des patrons en provenance du NVsnpr, le générateur du rythme masticateur vers la région prémotrice PeriV. Par ailleurs, les astrocytes péritrigéminaux dont le rôle n’avait jamais été investigué ont également répondu aux activations du NVsnpr dans des patrons d’activité calcique similaires aux astrocytes du NVsnpr dorsal. Ensemble, ces résultats suggèrent l’implication de la région PeriV dans la transmission et la modulation du rythme dans le GPC masticateur. / Mastication is an essential function that involves coordination of the jaw, tongue and facial muscles. Synchronization of the activity of these different parts is assured by a specialized network of neurons known as central pattern generator (CPG), whose rhythmogenic core has been proposed to be formed by neurons in the dorsal part of the trigeminal principal sensory nucleus (NVsnpr). These neurons have the intrinsic ability to alternate their firing pattern between a tonic and rhythmic mode, depending on the extracellular calcium concentration ([Ca2+]e). Once relegated to a passive role in the central nervous system, evidence is accumulating in favor of an active role for astrocytes in physiological functions. In NVsnpr, trigeminal sensory afferents stimulation activates astrocytes, which participate in the genesis of the masticatory rhythm by releasing S100β a calcium-binding protein that lowers [Ca2+]e. Recently, it has been demonstrated that rhythmic activation of dorsal NVsnpr neurons leads to rhythmic activation of motoneurons (MNs) innervating masticatory muscles. This would imply that a single neuron population within the dorsal NVsnpr concomitantly activates MNs innervating antagonistic jaw muscles. We presume that activation of the peritrigeminal region (PeriV), a network of premotor interneurons (INs) surrounding the trigeminal MNs and adjacent to the NVsnpr could modulate the activity of antagonistic muscle MNs. The present calcium imaging work indicates that activation of the NVsnpr by a decrease in [Ca2+]e, simulating the action of S100β, or electrical stimulation of trigeminal sensory afferents activates neurons and astrocytes in the dorsal part of NVsnpr and subsequently the INs of the PeriV. Calcium activity patterns in PeriV INs were similar to those observed in NVsnpr, supporting the transmission of patterns from NVsnpr, the generator of masticatory rhythm, to the PeriV premotor region. In addition, previously uninvestigated peritrigeminal astrocytes also responded to NVsnpr activations with calcium activity patterns similar to those of dorsal NVsnpr astrocytes. Taken together, these results suggest the involvement of the PeriV region in rhythm transmission and modulation in the masticatory CPG.

La chute chez les seniors constitue un problème de santé publique. Citée comme la seconde cause de décès accidentel dans le monde, elle concerne un tiers des Français de plus de 65 ans. Les séquelles physiques et fonctionnelles qui en résultent, les conséquences psychosociales nuisibles pour la qualité de la vie, la perte d'autonomie et son coût de prise en charge justifient l'attention qui lui est actuellement portée. Du point de vue du chercheur, les interprétations sous-jacentes à la surexposition des personnes âgées au risque de chute restent controversées, notamment parce que la compréhension de la coordination dynamique corporelle et de l'implication corticale lors du contrôle de l'équilibre est encore limitée. L'étude de la chute et des mécanismes qui y conduisent présente donc un double intérêt, fondamental et sociétal. Une chute survient si deux conditions sont réunies. La première est la perte initiale de l'équilibre, un 'pré-requis' qui peut toucher la population entière dans son quotidien. La seconde est un échec des mécanismes de rééquilibration, c'est à dire de la stratégie de réponse mise en œuvre pour compenser la déstabilisation : comment s'opère la sélection d'une stratégie de rattrapage, à partir de quelle appréciation du contexte et des informations sensorielles disponibles est-elle choisie ? qu'est ce qui assure son opérationnalité et garantit le rattrapage ou signe au contraire son échec ?...Pour répondre à ces questions, nous nous sommes donc intéressés à ce moment critique où il est encore possible de modifier l'issue finale par des ajustements posturaux et des actions motrices rapides et adéquats chez une population de jeunes adultes. La première étude est une analyse globale de la phase précoce d'une chute -abrégée par un harnais- (soit quelques centaines de millisecondes après la perturbation), afin d'évaluer la capacité du sujet à réagir à une perturbation imprévue et de développer des stratégies garantissant une protection efficace. Cette première étape se propose d'identifier les indicateurs discriminants et prédictifs d'une chute et d'un rattrapage au niveau neurophysiologique et biomécanique. Cette étude a également permis de mettre en évidence la présence d'un délai temporel incompressible appelé " phase passive ", source de contraintes spatio-temporelles à l'expression complète d'une réponse posturale adaptée. Dans la seconde étude, de modélisation, nous avons élaboré un modèle mécanique personnalisé, construit à partir de radiographies tridimensionnelles non invasives du corps entier. Cette modélisation nous a permis d'analyser la contribution relative de propriétés biomécaniques passives et des synergies musculaires actives en jeu pendant les perturbations récupérables de l'équilibre ou non en comparant les résultats expérimentaux ('réels') obtenus à l'aide d'un dispositif asservi pour provoquer des chutes de plain-pied et la réponse théorique prédite ('simulée') à l'aide du modèle. Les résultats obtenus permettent de confirmer que le comportement du corps est en phase précoce-dicté par ses propriétés mécaniques, et peut être assimilé à un modèle simplifié. Après avoir mis en évidence l'existence d'une phase inertielle d'une durée équivalente à la moitié du temps disponible avant l'impact, notre questionnement s'est orienté vers le traitement de l'information en-cours lors de cette phase afin d'évaluer la contribution corticale alors que la réponse posturale évolue. La troisième étude consiste principalement à appréhender la charge cognitive impliquée dans le contrôle sensori-moteur, en particulier lors d'une chute, à l'aide du paradigme de double-tâche. En conclusion, à travers une approche pluridisciplinaire, les résultats obtenus dans cette thèse permettent d'émettre des recommandations intéressantes pour une prévention et une rééducation adaptée dans le but de contribuer à l'amélioration de la qualité de vie des personnes âgées.

La chute chez les seniors constitue un problème de santé publique. Citée comme la seconde cause de décès accidentel dans le monde, elle concerne un tiers des Français de plus de 65 ans. Les séquelles physiques et fonctionnelles qui en résultent, les conséquences psychosociales nuisibles pour la qualité de la vie, la perte d’autonomie et son coût de prise en charge justifient l’attention qui lui est actuellement portée. Du point de vue du chercheur, les interprétations sous-jacentes à la surexposition des personnes âgées au risque de chute restent controversées, notamment parce que la compréhension de la coordination dynamique corporelle et de l’implication corticale lors du contrôle de l’équilibre est encore limitée. L’étude de la chute et des mécanismes qui y conduisent présente donc un double intérêt, fondamental et sociétal. Une chute survient si deux conditions sont réunies. La première est la perte initiale de l’équilibre, un ‘pré-requis’ qui peut toucher la population entière dans son quotidien. La seconde est un échec des mécanismes de rééquilibration, c’est à dire de la stratégie de réponse mise en œuvre pour compenser la déstabilisation : comment s’opère la sélection d’une stratégie de rattrapage, à partir de quelle appréciation du contexte et des informations sensorielles disponibles est-elle choisie ? qu’est ce qui assure son opérationnalité et garantit le rattrapage ou signe au contraire son échec ?...Pour répondre à ces questions, nous nous sommes donc intéressés à ce moment critique où il est encore possible de modifier l’issue finale par des ajustements posturaux et des actions motrices rapides et adéquats chez une population de jeunes adultes. La première étude est une analyse globale de la phase précoce d’une chute -abrégée par un harnais- (soit quelques centaines de millisecondes après la perturbation), afin d’évaluer la capacité du sujet à réagir à une perturbation imprévue et de développer des stratégies garantissant une protection efficace. Cette première étape se propose d’identifier les indicateurs discriminants et prédictifs d’une chute et d’un rattrapage au niveau neurophysiologique et biomécanique. Cette étude a également permis de mettre en évidence la présence d’un délai temporel incompressible appelé « phase passive », source de contraintes spatio-temporelles à l’expression complète d’une réponse posturale adaptée. Dans la seconde étude, de modélisation, nous avons élaboré un modèle mécanique personnalisé, construit à partir de radiographies tridimensionnelles non invasives du corps entier. Cette modélisation nous a permis d’analyser la contribution relative de propriétés biomécaniques passives et des synergies musculaires actives en jeu pendant les perturbations récupérables de l’équilibre ou non en comparant les résultats expérimentaux (‘réels’) obtenus à l’aide d’un dispositif asservi pour provoquer des chutes de plain-pied et la réponse théorique prédite (‘simulée’) à l’aide du modèle. Les résultats obtenus permettent de confirmer que le comportement du corps est en phase précoce-dicté par ses propriétés mécaniques, et peut être assimilé à un modèle simplifié. Après avoir mis en évidence l’existence d’une phase inertielle d’une durée équivalente à la moitié du temps disponible avant l’impact, notre questionnement s’est orienté vers le traitement de l’information en-cours lors de cette phase afin d’évaluer la contribution corticale alors que la réponse posturale évolue. La troisième étude consiste principalement à appréhender la charge cognitive impliquée dans le contrôle sensori-moteur, en particulier lors d’une chute, à l’aide du paradigme de double-tâche. En conclusion, à travers une approche pluridisciplinaire, les résultats obtenus dans cette thèse permettent d’émettre des recommandations intéressantes pour une prévention et une rééducation adaptée dans le but de contribuer à l’amélioration de la qualité de vie des personnes âgées. / A better understanding of what happens during an unintentional fall is relevant in preventing their occurrence. A fall is due to a failure of compensatory reactions to recover from postural perturbations during the descent phase which starts at the subject loss of balance point and lasts no more than 700-1000milliseconds [Hsiao, 1998]. The aim of the first study was to compare the biomechanical and muscular behavior during the pre-impact phase during non-recoverable falls and successful recovery trials. The experimental study aimed to evaluate the subject’s ability to distinguish in the first 500 milliseconds following the onset of perturbation a low-threatening perturbation from a high challenging one and can then predict the scenario that will more likely lead to a fall using specific motor strategies. In such a challenging task, we hypothesized that the constraints imposed by the biomechanical properties ultimately determine the ability to trigger efficient muscle activities. Full body 3D kinematics and associated muscle activities were collected in 30 young healthy subjects during fast and slow unpredictable multidirectional support-surface translations. 40 cm support-surface translations were used to evoke the balancing reactions (0,35 vs 0,9 m/s during resp. 1000 vs 500 millisecond The perturbation velocities were selected so that successful recovery should occur in milder trials whereas fast trials were sufficiently challenging to trigger non-recoverable falls. Analyses focused on the spatial and temporal characteristics of the Centre of Mass, angle variations, recovery step characteristics, and EMG activities (onset latencies and amplitudes) across each trial and muscle. Moreover, a 17-segment numerical and personalized model was created, based on stereoradiographic head to feet X-ray images followed by 3D-reconstruction methods to assess subject-specific geometry and inertial parameters. The outputs resulting from simulated falls allowed us to discard the contributions of the passive (inertia-induced) versus the active mechanisms (feedback-controlled and time-delayed neuromuscular components) of the response. The first outcome of that study was that the fall could be divided in distinct phases. For about 200 milliseconds following the onset of platform translation, the head remained stable in space. Similarly, the comparison with the simulated data supported that the CoM displacement matched the subject-dependant mechanical model. During a second phase of the fall, despite the fact that automated muscle postural synergies started at 80 milliseconds after perturbation onset, the trajectory of the body appeared to be exclusively dictated by its biomechanical properties. Later, muscle activities influenced the body trajectories, which consequently differed on a trial-to-trial basis. The simulation was in good agreement with the experimental results. The specificity of the postural response resulting in a strategy chosen to avoid a fall thus appeared in a late-phase, which can be explained because during a fall, the subjects had to prepare to the impact on the basis of sensory information that were not redundant but available in a sequential order: proprioceptive information appearing first while vestibular and visual information continued to signal a stabilized head in space. The sole proprioceptive information would be insufficient to trigger rapid and appropriate postural response. Moreover, in accordance with our results suggesting the importance of the late-phase and on-line controlled responses, a long inertial passive phase in the fast trials does not allow a large spatiotemporal window for compensatory reactions to occur. These could not only depend on the previously described automated postural synergies because the time constraints imposed by biomechanics permit in principle volitional motricity to play an important role very early in the fall. (...)