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Age-related physical and cognitive changes hinder the ability of older adults to operate smartphones. While many user interface (UI) heuristics exist today, there is a need for an updated set designed specifically to assess the usability of mobile devices for an older audience. Smartphone evaluation heuristics for older adults based on age-related changes in vision, hearing, attention, memory and motor control were developed in this thesis by analyzing literature on age-related physical and cognitive changes impacting smartphone usability. Support for heuristics was found by gathering information on how older adults use cell phones through interviews and an online survey. It was demonstrated that strength of support for some heuristics increases with age. The evaluated heuristics provide usability practitioners and designers with a framework for evaluating the usability of smartphones for older adults.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:25:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Alan Ricardo Rassi.pdf: 1456250 bytes, checksum: c7e131ba3c1d15cc824df69f5c3dc3f6 (MD5) Previous issue date: 2011-10-08 / The objective of this study was to determine the levels of toxicity of two and three intravitreous injections of infliximab to the retina and choroid of albino rabbits by means of histological, electroretinographic and clinical ophthalmological tests. Twelve New Zealand albino rabbits (24 eyes) were used in the study. Each eye was given two (n=10) or three (n=10) serial intravitreous 2 mg injections of infliximab dissolved in 0.06 ml of saline, at monthly intervals. A separate group of rabbits (n=4 eyes) served as a control group. Ninety days after the first injection, the rabbits underwent electroretinographic and clinical ophthalmological tests. After being enucleated, the eyes underwent histological examination. No clinical ophthalmologic abnormalities were detected in the 24 eyes studied. The histological change noted was the presence of rare lymphocytes and eosinophiles in the posterior vitreous of four eyes subjected to two injections and six eyes subjected to three injections of infliximab, but it was not considered clinically significant. One clinically significant abnormality was found, a severe inflammatory reaction with vitreous exudates and ganglion cell edema in both eyes of a single rabbit, subjected to two to three injections of infliximab. The electroretinographic tests showed amplitudes that were on the average 12% smaller than those obtained before the treatment. However, there were no statistically significant differences when comparing amplitude or the implicit time between the pre and post-treatment electroretinographic findings, in all groups examined. Then, two and three intravitreous 2 mg injections of infliximab in eyes of rabbits at monthly intervals did not cause any changes after a 90-day follow-up, according to histological, electroretinographic tests and clinical ophthalmological evaluation. It was concluded that serial intravitreous infliximab doses to rabbits is a safe procedure. / O objetivo deste trabalho foi determinar os níveis de toxicidade de duas e três aplicações intravítreas de infliximabe na retina e coroide de coelhos albinos, por meio de exames clínicos oftalmológicos, eletrorretinográficos e histológicos. Foram utilizados doze coelhos albinos (24 olhos) da raça New Zealand. Cada olho recebeu duas (n=10 olhos) ou três (n=10 olhos) injeções intravítreas seriadas de 2 mg de infliximabe dissolvidos em 0,06 ml de solução salina, em intervalos mensais. Um grupo separado de olhos (n=4 olhos) serviu como controle. Noventa dias após a primeira injeção, os coelhos foram novamente submetidos a exames clínicos oftalmológicos e eletrorretinográfico e, após enucleados, os olhos foram submetidos a exame histológico. Nos 24 olhos estudados, não foram detectadas alterações clínicas oftalmológicas. A alteração histológica notada foi a presença de raros linfócitos e eosinófilos na região posterior do vítreo de quatro olhos submetidos a duas aplicações e de seis olhos que receberam três aplicações de infliximabe, mas sem significado clínico. Foi encontrada uma única alteração clinicamente significante, caracterizada como reação inflamatória grave, com presença de exsudatos vítreos nos dois olhos de um coelho, que foi submetido a duas e três aplicações de infliximabe. Os exames eletrorretinográficos mostraram amplitudes em média 12% menores do que aquelas obtidas antes do tratamento, porém sem diferenças estatisticamente significantes, comparando-se a amplitude ou o tempo implícito entre os achados eletrorretinográficos pré e pós-tratamento em todos os grupos examinados. Assim, duas e três aplicações intravítreas de infliximabe em olhos de coelhos em intervalos mensais, na dosagem de 2 mg, não provocaram alterações após seguimento de noventa dias, quer no exame histológico, na eletrorretinografia ou na avaliação clínica oftalmológica. Conclui-se que doses seriadas de infliximabe por via intravítrea em coelhos é um procedimento seguro.

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Vision impairment and blindness are in industrialized countries primarily caused by the degeneration of the retina, the light sensing tissue inside the eye. The degeneration, occurring in diseases like age-related macular degeneration (AMD) or retinitis pigmentosa (RP), can be caused by environmental factors as well as genetic defects and thus shows diverse pathologies. In all conditions, the light detecting photoreceptors (rods and/or cones) are dying caused by either direct photoreceptor damage or as a secondary effect following degeneration of supporting cells. Although promising treatment approaches are currently under investigation, up to date it is not possible to cure these diseases. Amongst these therapeutic strategies, pre-clinical studies evaluating the replacement of degenerated cells by transplantation of new photoreceptors demonstrated promising results. First studies conducted the specific enrichment and transplantation of primary photoreceptors derived from postnatal mice and their sufficient integration and differentiation into mature photoreceptors in wild-type as well as degenerated mouse retinae. Recent experiments additionally proved the recovery of some dim-light vision after transplantation in mice lacking night sight. The in vitro differentiation of whole eye cups containing photoreceptors, out of human or mouse ES or iPS cells, peaked in the transplantation of ES-derived photoreceptors into wild-type as well as degenerated mice and the integration and maturation of these cells. These observations are encouraging, but prior to a save implementation of this strategy into a clinical routine, several further hurdles need to be challenged. Collection of photoreceptors out of whole retinal tissues prior to transplantation was shown to be an important step to reach high integration rates. Additionally, transplantation of photoreceptors derived from stem cells comprises the risk of tumor formation after transplantation and thus also requires depletion of inadvertent cells. Therefore, we established the enrichment of photoreceptors using the cell surface marker dependent method magnetic-activated cell sorting (MACS). For identification of suitable target-specific surface markers, we characterized young transplantable mouse photoreceptors using microarray analysis and screened their transcriptome. Amongst others, ecto-5´nucleotidase (Nt5e, termed CD73) was identified being a rod photoreceptor specific cell surface protein. Thus, we enriched young photoreceptors with CD73-dependent MACS with sufficient purity and transplanted these cells into the subretinal space of wild-type mice. In contrast to unsorted retinal cells, enriched photoreceptors integrated in significantly higher number into the host retina, proving that MACS is a suitable alternative for specific photoreceptor enrichment. Testing other proteins, identified as photoreceptor specific, for MACS suitability and the translation of this approach to photoreceptors, derived from mouse as well as human iPS or ES cells, should be the focus of consecutive investigations. The integration of grafted cells into the retina is a complex process dependent on a variety of influencing factors. Transplantation experiments in aging wild-type mice and a rod-depleted mouse model, containing a retina composed of cone and cone-like photoreceptors, indicated that the activation of Müller glia cells facilitates integration of transplanted photoreceptors. Besides that, reduced outer limiting membrane (OLM) integrity, increased subretinal graft distribution or reduced retinal cell density are further suggested as potential cell engraftment enhancers. These factors might open up important possibilities of host retina manipulation to increase cell integration rates. Although retinal transplantation experiments were in addition to mice also performed using pigs or rats as hosts, the transplantation of enriched single photoreceptors, following the protocols successfully established in mice, has not been performed in other species. Nevertheless, transferring this technique is important and would allow better predictions for future application in human patients. Therefore, we transferred our protocol, using CD73 based MACS, to the rat and successfully enriched rat photoreceptors with sufficient purity. We subsequently transplanted these cells into the subretinal space of rats as well as mice and observed limited integration capacity of grafted cells. Only few transplanted rat photoreceptors were localized in the rat retina, lacking proper photoreceptor morphology. Especially regarding a perspective clinical application in humans, these data are remarkable. They imply the question, whether low integration in rat represents a general problem and might thus also be relevant for treatment in humans, or whether the rat retina forms just an exception. Thus, further detailed analysis of the cellular and molecular mechanisms underlying the integration process of transplanted photoreceptors represent an essential prerequisite for the development of a safe and efficient therapy, aiming to treat retinal degenerative diseases characterized by photoreceptor loss. / Degenerationserkrankungen der Netzhaut (Retina) sind in Industrieländern die Hauptursache für verminderte Sehfähigkeit und Blindheit. Sowohl Umweltfaktoren als auch vererbte Mutationen können Defekte wie altersbedingte Makuladegeneration (AMD) oder Retinitis pigmentosa (RP) auslösen und führen zu einem sehr variablen Krankheitsbild. Eine Gemeinsamkeit aller Formen ist das Absterben der lichtdetektierenden Fotorezeptoren (Stäbchen und/oder Zapfen). Dieses kann entweder durch direkte Schädigung, oder als Sekundäreffekt nach Degeneration der unterstützenden Zellen erfolgen. Obwohl im Moment vielversprechende Behandlungsansätze untersucht werden, ist es zurzeit nicht möglich, retinale Degenerationserkrankungen dieser Art zu heilen. Ein erfolgversprechender Ansatz könnte jedoch der Ersatz der degenerierten Zellen durch transplantierte Fotorezeptoren sein. Erste Studien demonstrierten die spezifische Anreicherung von primären Fotorezeptoren aus der Netzhaut neugeborener Mäuse und deren subretinale Transplantation in Wildtyp-Mäuse und Mausmodelle mit retinaler Degeneration. Die transplantierten Zellen integrierten in die Empfängernetzhaut und entwickelten sich in ausgereifte Fotorezeptoren und konnten unter anderem bei nachtblinden Mäusen die Sehfähigkeit bei Dunkelheit verbessern. Die Differenzierung von humanen oder murinen ES- und iPS-Zellen in vitro in vollständige Retinae und die Transplantation daraus gewonnener Fotorezeptoren in Mäuse, bilden vorläufig den Höhepunkt dieser Entwicklung. Obwohl die Fortschritte der jüngsten Vergangenheit beeindruckend sind, sollten vor der sicheren und effektiven Anwendung einer retinalen Zellersatztherapie als therapeutische Maßnahme beim Menschen noch einige wissenschaftliche Fragestellungen beantwortet werden. Studien zeigen, dass Zellpopulationen, die direkt aus der Spendernetzhaut entnommen und transplantiert wurden, auf Grund ihrer Heterogenität in geringeren Zahlen in die Empfängerretina einwandern als angereicherte Fotorezeptoren. Zusätzlich besteht bei unsortierten Zellen, die aus Stammzellpopulationen gewonnen wurden, das Risiko einer Tumorbildung. Daher haben wir die magnetisch-aktivierte Zellsortierung (MACS) zur Anreicherung junger Fotorezeptoren etabliert. Die dabei benötigten, für Fotorezeptoren spezifischen, Oberflächenproteine wurden mit Hilfe von Microarray-Analysen des Transkriptoms junger Stäbchen von Mäusen identifiziert. Dabei wurde unter anderem die 5\'-Nukleotidase (Nt5e, CD73) entdeckt, die uns die erfolgreiche Anreicherung junger Mausfotorezeptoren mit Hilfe von CD73-vermitteltem MACS erlaubte. Die Transplantation dieser angereicherten Zellpopulation in die Netzhaut von Empfängertieren resultierte in einer signifikant erhöhten Integrationsrate im Vergleich zu nicht-angereicherten retinalen Zellen. Die Überprüfung der Nutzbarkeit weiterer identifizierter Oberflächenproteine zur Zellanreicherung bzw. die Übertragung der etablierten Protokolle zur Zellsortierung und Transplantation auf Fotorezeptoren aus ES- und iPS-Zellkulturen, sollten im Fokus nachfolgender Experimente stehen. Die Integration transplantierter Zellen in die Empfängernetzhaut ist ein komplexer Prozess und von unterschiedlichen Einflussfaktoren abhängig. Durch Transplantationsexperimente in alternden Wildtyp-Mäusen und einem Mausmodell, dessen Fotorezeptorschicht keine Stäbchen und stattdessen nur Zapfen und zapfenähnlichen Fotorezeptoren aufweist, konnte gezeigt werden, dass vor allem die Aktivierung von Müllerzellen die Integrationsrate der Fotorezeptoren erhöht. Neben dieser sogenannten Gliose werden weitere Faktoren, wie die reduzierte Stabilität der äußeren Grenzmembran, die flächenmäßig größere Verteilung der transplantierten Zellen im subretinalen Raum oder die reduzierte Dichte der Zellen in der äußeren Körnerschicht, als potentielle integrationsfördernde Komponenten in Betracht gezogen. Diese bilden interessante Schwerpunkte für weitere Forschungen, um eine ausreichende Zellintegration durch Manipulation der Empfängernetzhaut, auch in der klinischen Anwendung, zu erreichen. Obwohl Transplantationsexperimente zusätzlich zur Maus auch in anderen Empfängerspezies, wie Ratten und Schweinen, durchgeführt wurden, liegen bis jetzt keine Studien vor, die die in der Maus erfolgreich etablierten Protokolle der Zellanreicherung und Transplantation von Fotorezeptor-Suspensionen in diesen Spezies reproduzierte. Der Transfer dieser Technik und eine Generalisierung der Anwendbarkeit eines Fotorezeptorersatzes durch Transplantation in verschiedenen Säugetierarten geben jedoch wichtige Hinweise für eine mögliche Translation dieser Technologie für klinische Anwendungen. Deshalb haben wir unser bereits an der Maus getestetes Protokoll auf die Ratte übertragen und erfolgreich Fotorezeptoren der Ratte mit Hilfe von CD73-vermitteltem MACS angereichert. Nach deren Transplantation in die Netzhaut von Ratten und Mäusen zeigten die Rattenfotorezeptoren aber eine stark verminderte Integrationsfähigkeit und das Fehlen einer reifen Fotorezeptormorphologie. Speziell in Hinsicht auf eine zukünftige klinische Anwendung sind diese Ergebnisse relevant, da sie die Frage aufwerfen, ob die mangelnde Integration in der Ratte ein generelles Problem darstellt und daher auch beim Menschen zu erwarten ist, oder ob sie nur eine Ausnahme im Rattenmodell bildet. Aus diesem Grund bildet die weitere Erforschung der zellulären und molekularen Mechanismen der Integration transplantierter Fotorezeptoren eine wichtige Grundlage für die Entwicklung einer sicheren und effizienten Therapie mit dem Ziel, degenerative Netzhauterkrankungen zu heilen.

Η παρούσα προοπτική ελεγχόμενη κλινική μελέτη διεξήχθη για να ερευνήσει τη συσχέτιση του συνδρόμου αποφολίδωσης με τη νευροαισθητήρια απώλεια ακοής. Τα άτομα της ομάδας μελέτης εμφάνιζαν το σύνδρομο στον ένα ή αμφοτέρους τους οφθαλμούς, ενώ τα άτομα της ομάδας ελέγχου δεν εμφάνιζαν το σύνδρομο σε κανένα οφθαλμό. Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη ήταν: προηγηθείσα ωτολογική επέμβαση, οξείες ή χρόνιες ωτολογικές παθήσεις, τραύμα κεφαλής ή ωτός, έκθεση σε θόρυβο, λήψη ωτοτοξικών φαρμάκων, λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος, γλαύκωμα, οφθαλμική υπερτονία και διάφορες συστηματικές παθήσεις. Οι συμμετέχοντες υπεβλήθησαν σε μέτρηση οπτικής οξύτητας, βιομικροσκόπηση, τονομέτρηση, γωνιοσκοπία, βυθοσκόπηση μετά από μυδρίαση, εξέταση οπτικών πεδίων, επισκόπηση και ψηλάφηση ώτων, ωτοσκόπηση, εξέταση ρινοφάρυγγα, εξέταση με τονοδότες και ακοομετρία καθαρών τόνων. Κατά την ακοομετρία υπολογίστηκε για κάθε ους ο ουδός ακοής, για την αέρινη και την οστέινη αγωγή, στις συχνότητες των 0.25, 0.5, 1, 2, 4 και 8kHz. Συνολικά έλαβαν μέρος στη μελέτη 69 άτομα (47 στην ομάδα μελέτης και 22 στην ομάδα ελέγχου). Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 74,7 ετών και στις δύο ομάδες. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην κατανομή ηλικιών και φύλων ανάμεσα στις δύο ομάδες. Σε όλους τους εξετασθέντες οι ουδοί ακοής αέρινης και οστέινης αγωγής ήταν ταυτόσημοι για κάθε συχνότητα, γεγονός που υποδήλωνε αμιγή νευροαισθητήρια απώλεια ακοής ή φυσιολογική ακοή. Δεν προέκυψαν κλινικά σημαντικές διαφορές, μεταξύ ουδών ακοής δεξιού και αριστερού ωτός, σε κανένα άτομο. Τα άτομα της ομάδας μελέτης, σε σύγκριση με εκείνα της ομάδας ελέγχου, παρουσίασαν: Α) Σημαντικά υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού απώλειας ακοής στις συχνότητες των 1, 2, 4 και 8kHz. Β) Σημαντικά υψηλότερους μέσους ουδούς ακοής και σοβαρότερη απώλεια ακοής στις συχνότητες των 4 και 8kHz. Η μεγαλύτερη διαφορά στη σύγκριση των μέσων ουδών ακοής παρατηρήθηκε στα 8kHz. Τα ανωτέρω αποτελέσματα συνηγορούν υπέρ πολλαπλής συσχέτισης του συνδρόμου αποφολίδωσης με τη νευροαισθητήρια απώλεια ακοής και αφενός επιβεβαιώνουν μαρτυρίες από προηγούμενες έρευνες, αφετέρου παρέχουν ένα εντελώς νέο εύρημα που είναι η στατιστικά σημαντική επίδραση του συνδρόμου στη σοβαρότητα απώλειας ακοής στις υψηλές συχνότητες. Σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες, η παρούσα μελέτη πλεονεκτεί διότι η διερεύνηση της επίδρασης του συνδρόμου στον επιπολασμό και στη σοβαρότητα απώλειας ακοής έγινε με πιο αναλυτική διαδικασία, ετέθησαν λεπτομερέστερα κριτήρια αποκλεισμού υποψηφίων, o ακοομετρικός έλεγχος αφορούσε σε μεγαλύτερο αριθμό συχνοτήτων και αποκλείστηκαν γλαυκωματικοί ασθενείς, ώστε η σχέση μεταξύ συνδρόμου αποφολίδωσης και απώλειας ακοής να εξεταστεί με πιο αντικειμενικό τρόπο. Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης επαληθεύουν τη θεωρία ότι το σύνδρομο αποφολίδωσης δεν αποτελεί μόνο οφθαλμολογική πάθηση, αλλά συστηματική διαταραχή με πολυάριθμες επιπλοκές, μία εκ των οποίων αφορά το έσω ους. Συνεπώς, στους ασθενείς με σύνδρομο αποφολίδωσης, εκτός από την οφθαλμολογική εξέταση, συνιστάται η εκτίμηση της ακουστικής ικανότητας με ακοομετρική δοκιμασία. / The present prospective case control clinical study was conducted to investigate the relationship between exfoliation syndrome and sensorineural hearing loss. Study group subjects manifested the syndrome in one or both eyes, whereas control group subjects didn’t manifest the syndrome in either eye. Exclusion criteria from the study were: previous ear surgery, acute or chronic ear diseases, ear or head trauma, noise exposure, oto-toxic drug intake, upper respiratory system infection, glaucoma, ocular hypertension and various systemic diseases. All participants underwent visual acuity measurement, biomicroscopy, tonometry, gonioscopy, dilated fundoscopy, visual field testing, ear inspection and palpation, otoscopy, nasopharyngeal examination, tuning fork testing and pure-tone audiometry. During audiometry the hearing threshold was calculated for every ear, using air and bone conduction, at frequencies of 0.25, 0.5, 1, 2, 4 and 8kHz. A total of 69 subjects participated in the study (47 in study group and 22 in control group). Mean age of participants was 74.7 years in both groups. Differences in age and gender distribution between the two groups were not statistically significant. Hearing thresholds were identical for both air and bone conduction, in all examined subjects at each frequency, signifying pure sensorineural hearing loss or normal hearing. No clinically significant differences were found, between hearing thresholds of left and right ear, in any subject. Compared to control group, study group subjects displayed: A) Significantly higher prevalence rates of hearing loss at frequencies of 1, 2, 4 and 8kHz. B) Significantly higher mean hearing thresholds and more severe hearing loss at frequencies of 4 and 8kHz. The greatest difference in the comparison of mean hearing thresholds was observed at 8kHz. The above results advocate for a multiple association between exfoliation syndrome and sensorineural hearing loss and on the one hand support evidence from previous research, on the other hand provide a totally new finding, that is the statistically significant effect of the syndrome on severity of hearing loss at high frequencies. Compared to previous studies, the present study has advantages because the syndrome effect on prevalence and severity of hearing loss was investigated in a more thorough manner, the candidate exclusion criteria were more detailed, audiometric testing involved a greater number of frequencies and glaucomatous patients were excluded, in order the relationship between exfoliation syndrome and hearing loss to be examined in a more objective way. The findings of the present study verify the theory that exfoliation syndrome is not only an ocular disease, but also a systemic disorder with numerous complications, one of which concerns the inner ear. Consequently, in patients with exfoliation syndrome, besides the ophthalmologic examination, an assessment of hearing ability with audiometric testing is recommended.

Einleitung: Wenn spontane Blutungsneigung zusammenkommt mit der Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Behandlung, so sind Blutungskomplikationen vorgezeichnet. Genau dies ist der Fall bei Patienten mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und internistischen Erkrankungen wie Vorhofflimmern, Thrombosen, Embolien oder Herzklappenersatz. Im Verlauf der feuchten AMD treten typischerweise subretinale Blutungen an der Stelle des schärfsten Sehens auf. Ist die Gerinnung gehemmt, so kann sich diese spontane Makulablutung zur gefürchteten Komplikation einer subretinalen Massenblutung ausweiten, die zu einem riesigen Zentralskotom (Verlust der Sehfähigkeit im Zentrum des Gesichtsfelds) bis hin zur Erblindung führt. Mit zunehmendem Lebensalter steigt das Risiko dafür stark an, weil sowohl die AMD als auch die Indikationen für Antikoagulation mit dem Alter überproportional zunehmen. Diese Problematik wird bei der Indikationsstellung zur Antikoagulation offensichtlich zu wenig berücksichtigt. Denn in den vergangenen Jahren wurden vermehrt antikoagulierte Patienten mit massiven subretinalen Blutungen aus feuchter AMD in der Universitäts-Augenklinik Göttingen (UAKG) behandelt. Quantitative Daten zu Nutzen und Risiken der Antikoagulation aus internistischer Sicht sind ausreichend vorhanden. Quantitative Daten zur oben genannten AMD-Augenproblematik gibt es bisher nur sehr wenige.Ziel der Arbeit: Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Risikolage zu untersuchen, um Daten für eine Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen Überlebensvorteil durch Vitamin-K-Antagonisten und Steigerung des subretinalen Blutungsrisikos zur Verfügung zu stellen.Methode: Eine solche Untersuchung ist aus ethischen Gründen nicht als prospektive, kontrollierte Studie durchführbar. Daher wird retrospektiv auf Krankenblätter der UAKG aus der Zeit zwischen 01.01.2002 und 30.06.2008 zurückgegriffen. Die benötigten Daten wurden aus zwei Patientengruppen generiert: Das erste Kollektiv sind unselektierte, normale AMD-Fälle. Es handelt sich um 148 Augen von 110 Patienten, die aus den 1600 AMD-Datensätzen des Fotolabors ausgelost wurden. Alle Krankenblätter und Original-Fundusfotos wurden hinsichtlich Dauer der feuchten AMD, Blutung, Blutungsgröße und Medikamentenanamnese ausgewertet. Daraus lässt sich das inhärente Blutungsrisiko der feuchten AMD einschließlich dessen Schwere und zeitlichen Ablaufs ableiten. Weiter informiert dieses Kollektiv über die Häufigkeit von Antikoagulation bei AMD-Patienten. Das zweite Kollektiv sind Augen mit subretinaler AMD-Blutung. Diese wurden aus der Datenbank des Schwerpunktes Netzhaut-und Glaskörperchirurgie entnommen, welche alle dort behandelten Patienten ausführlich dokumentiert. Es handelte sich um 124 Augen mit subretinaler Blutung von 101 Patienten. Die zugehörigen Krankenakten wurden in derselben Weise ausgewertet. Diese Gruppe informiert über die Häufigkeit der Antikoagulation und die Blutungsschwere bei Blutungsaugen. Aus dem Verhältnis der Antikoagulationshäufigkeit bei AMD-Augen mit subretinaler Blutung zu der Antikoagulationshäufigkeit normaler AMD-Patienten folgt daraus die gesuchte Risiko-Erhöhung für Blutung unter Antikoagulation.Ergebnisse: 1. Das spontane Blutungsrisiko aus feuchter AMD liegt zwischen 16% und 25% für zwei Jahre und zwischen 25% und 64% für fünf Jahre. 2. Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko mindestens um das 2,3 bis 3,8 fache. 3. Die schwerste Komplikation der Blutung bei feuchter AMD, nämlich Durchbruch in den Glaskörperraum und vollständige Erblindung des Auges, tritt in 6% der spontanen AMD-Blutungen ein. Unter Vitamin-K-Antagonisten ist dies 3,5mal häufiger (21%). 4. Spontane AMD-Blutungen (ohne Gerinnungshemmung) haben einen mittleren Durchmesser von ca. 30°. Die dadurch verursachte Netzhautschädigung hat eine Ausdehnung von 27 Papillenflächen. Unter Vitamin-K-Antagonisten ist der Blutungsdurchmesser doppelt so groß, die zerstörte Netzhautfläche hat mit 109 Papillenflächen nahezu die vierfache Größe. 5. Thrombozytenaggregationshemmer führen ebenfalls zu einer Vergrößerung der subretinalen Blutung aus feuchter AMD. Die Effekte sind etwa halb so groß wie die unter Vitamin-K-Antagonisten.Diskussion: Nach diesen Ergebnissen stellt die feuchte AMD eine bisher zu gering beachtete Kontraindikation für den Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten dar. Die Antikoagulation bei feuchter AMD erfordert eine gemeinsame Abwägung durch Internist, Augenarzt und Patient. Dabei können folgende Überlegungen als Richtschnur gelten: 1. Bei Erkrankungen mit hohem vitalen Risiko und nachgewiesenem großen Nutzen der Antikoagulation ist das höhere subretinale Blutungsrisiko der feuchten AMD ein sekundäres Argument und muss in Kauf genommen werden. Dazu gehören Lungenembolie, Vorhofflimmern mit hohem CHA2DS2VASc-Score, bzw. CHADS2-Score oder mechanischer Herzklappenersatz. 2. Bei Erkrankungen mit niedrigem vitalem Risiko und fraglichem Nutzen der Vitamin-K-Antagonisierung überwiegt das Erblindungsrisiko der AMD-Augen in der Risikoabwägung. Die Antikoagulation sollte unterbleiben. Dazu gehören Vorhofflimmern mit niedrigem CHA2DS2VASc-Score, bzw. CHADS2-Score sowie biologischer Klappenersatz. 3. Die Indikationen zwischen diesen Extremen bedürfen einer ausgiebigen Aufklärung und Entscheidungsfindung zusammen mit dem betroffenen Patienten.

Submitted by Natasha Brizolla (natbrizolla@gmail.com) on 2018-01-13T16:13:41Z No. of bitstreams: 1 ThesisMPGI_Natasha_20180112.pdf: 9803841 bytes, checksum: 1bbf6c1cc55b2b5be7fc619e672545e5 (MD5) / Approved for entry into archive by Vera Lúcia Mourão (vera.mourao@fgv.br) on 2018-01-15T13:45:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ThesisMPGI_Natasha_20180112.pdf: 9803841 bytes, checksum: 1bbf6c1cc55b2b5be7fc619e672545e5 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-15T14:33:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ThesisMPGI_Natasha_20180112.pdf: 9803841 bytes, checksum: 1bbf6c1cc55b2b5be7fc619e672545e5 (MD5) Previous issue date: 2017-12-13 / Under the shifting dynamics of pharmaceutical industries, companies must be responsive to adjust their strategies to the constantly evolving environment as well as predict future changes to be able to prepare and position their brands in the market to foster a privileged place. The goal of this study is to examine brand positioning strategies of age-related neurodegenerative drugs through content analysis in order to provide an overview of the pharmaceutical industry strategic approach regarding marketing and communication initiatives. This research adopted a descriptive qualitative methodology and begun by exploring concepts and theories regarding brand positioning and its application in the industry at hand. Then data was collected and examined under the Costumer-Driven Positioning framework from Vanderveer & Pines (2007) that focuses on physicians and message construction according to five rubrics: problem statement, functional benefits, main theme, emotional benefits, and reasons to believe. This research assessed each rubric of the CDP model and applied them for the eight brands embracing three major disease groups: Alzheimer, Parkinson, and Amyotropic Lateral Sclerosis. Suggestions of additional elements to be incorporated as well as limitations to be further investigated were discussed at last. / Para alinharem-se às mudanças de dinâmica das indústrias farmacêuticas, as empresas precisam ser ágeis para ajustar suas estratégias ao ambiente constantemente em desenvolvimento assim como prever mudanças que estão por vir para posicionar suas marcas no mercado adequadamente a fim de alcançarem uma posição privilegiada. O objetivo deste trabalho é propor uma análise das estratégias de posicionamento de marca para doenças neurodegenerativas advindas do envelhecimento através de análise de conteúdo a fim de proporcionar uma visão geral da abordagem estratégica da indústria farmacêutica em relação às iniciativas de comunicação e marketing. Essa pesquisa adotou uma metodologia qualitativa e descritiva começando por explorar conceitos e teorias a respeito de posicionamento de marca e suas aplicações na indústria em questão. Em seguida, os dados foram coletados e analisados sob o prisma da abordagem de posicionamento de Vanderveer & Pines (2007) (Costumer-Driven Positioning) centrado no público médico e na construção da mensagem de acordo com cinco rubricas: descrição do problema, benefícios funcionais, tema principal, benefícios emocionais e motivos para acreditar. Esse estudo considerou cada rubrica do modelo de posicionamento (CDP) e as aplicou para oito marcas abarcadas nos três grupos de doenças: Alzheimer, Parkinson e Esclerose Lateral Amiotrófica. Por fim foram discutidas sugestões para incorporar elementos adicionais assim como limitações para serem aprofundadas em pesquisas futuras.

Diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are two of the most common retinal diseases in these days, which can lead to partial or full loss of sight. Due to it, it is necessary to create new approaches enabling to detect these diseases and inform the patient about his condition in advance. The main objective of this work is to design and to implement an algorithm for retinal diseases classification based on images of the patient's retina of previously mentioned diseases. In the first part of this work, there is described in detail each stage of each disease and its the most frequent symptoms. In this thesis, there is also a chapter about fundus camera, which is a tool for image creation of human eye retina. In the second part of this thesis, there is proposed an approach for classification of diabetic retinopathy and age-related macular degeneration. There is also a chapter about algorithmic methods which can be used for image processing and object detection in image. The last part of this thesis contains the test results and their evaluation. Assessment of success of proposed and implemented methods is also part of this chapter.

Le système kallicréine-kinines est un système peptidergique complexe impliqué dans les processus inflammatoires, le contrôle du tonus et de la perméabilité vasculaire. Les effets biologiques des kinines sont accomplis par l’intermédiaire de deux types de récepteurs couplés aux protéines G, soit le récepteur B1 (B1R) et le récepteur B2 (B2R). Alors que le B2R est un récepteur constitutif, le B1R est faiblement exprimé en situation physiologique; il est induit par le stress oxydatif, les cytokines pro-inflammatoires (interleukine-1β (IL-1β) et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α)) ou par des endotoxines bactériennes à la fois au niveau systémique et local, notamment dans la rétine. Des études récentes de notre laboratoire ont montré l’implication du B1R dans la pathogenèse et la progression de la rétinopathie diabétique et de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Les objectifs des travaux présentés dans cette thèse consistent à déterminer : 1) le mécanisme par lequel le B1R est impliqué dans la rétinopathie diabétique chez le rat; 2) l’implication de la iNOS en aval dans la cascade inflammatoire activée par le B1R; 3) l’expression et la localisation cellulaire du B1R dans les rétines humaines atteintes de DMLA exsudative et atrophique. Nos résultats ont permis de démontrer une implication du B1R dans la rétinopathie diabétique via l’activation de l’enzyme de synthèse du monoxyde d’azote inductible (iNOS) dans un modèle de diabète de type 1 induit par la streptozotocine (STZ) chez le rat. En plus de sa localisation généralisée dans toute la rétine, le B1R est exprimé dans la couche de l’épithélium pigmentaire qui forme la barrière hémato-rétinienne externe. Les taux d’expression (protéique et ARNm) du B1R, de la iNOS, de la carboxypeptidase M (impliquée dans la biosynthèse des agonistes B1R), de l'IL-1β, du TNF-α, du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et de son récepteur, le VEGF-R2, ainsi que des protéines nitrosylées augmentent à deux semaines dans la rétine diabétique. Ces augmentations ainsi que l’hyperperméabilité vasculaire rétinienne induite par le diabète et par l’injection intravitréenne d’un agoniste du B1R (R-838) sont bloquées par un inhibiteur de la iNOS (1400W) appliqué topiquement à la surface de l’œil pendant 1 semaine (premier article). Les résultats du deuxième article montrent une augmentation significative de l'immunoréactivité du B1R dans les rétines humaines prélevées de patients atteints de DMLA exsudative. Toutefois, les changements d’immunoexpression du B1R ne sont pas significatifs dans les rétines des patients atteints de DMLA atrophique. La réactivité des cellules gliales est plus marquée dans la forme exsudative que dans la forme atrophique de DMLA. Une colocalisation du B1R est observée avec des marqueurs des cellules de Müller, des astrocytes, de la microglie, de la iNOS et de la fibrose, suggérant une implication du B1R dans le processus inflammatoire et la formation de fibrose dans la DMLA exsudative. En revanche, l’expression du B2R demeure stable dans les rétines de DMLA exsudative et atrophique par rapport aux rétines témoins; ce résultat ne supporte pas la possibilité que ce récepteur puisse être impliqué dans la DMLA chez l’humain. / The kallikrein-kinins system is a peptidergic system involved in inflammatory processes, the control of the vascular tone and permeability. These effects are mediated by two G proteincoupled receptors, the Bradykinin type 1 (B1R) and type 2 (B2R) receptors. While the B2R is a constitutive receptor, B1R is almost undetectable in physiological condition; it is, however, induced by oxidative stress, pro-inflammatory cytokines (interleukin-1β (IL-1β) and tumor necrosis factor-α (TNF-α)) or by bacterial endotoxins at both systemic and local levels, notably in the retina. Recent studies from our laboratory supported an implication of B1R in the pathogenesis and progression of diabetic retinopathy and age-related macular degeneration (AMD). This thesis aims at unraveling: 1) the mechanism by which B1R is involved in diabetic retinopathy in rats; 2) the involvement of iNOS in the inflammatory cascade downstream to the B1R; and, 3) the expression and cellular localization of B1R in human retinae with exudative and atrophic AMD. Our results have shown the implication of B1R in diabetic retinopathy via the activation of the inducible nitric oxide synthase (iNOS) in a type 1 model of diabetes induced by streptozotocin (STZ) in rats. In addition to its generalized localization throughout the retina, B1R is expressed in the retinal pigment epithelium which forms the outer blood-retinal barrier. The protein and transcript expression of inflammatory markers; iNOS, carboxypeptidase M, IL-1β, TNF-α, vascular endothelium growth factor A (VEGF-A) and its receptor, VEGF-R2, including B1R as well as nitrosylated proteins are increased in the retina of diabetic rats at 2 weeks post-STZ. These upregulations, as well as the retinal vascular hyperpermeability induced by diabetes and by the intravitreal injection of an B1R agonist (R-838) are blocked by a topical one-week treatment by eye-drop with the selective iNOS inhibitor (1400W) (first manuscript). The results of the second manuscript show significant increases in the immunoreactivity of B1R in exudative AMD retinae. Despite a slight increase, B1R immunostaining does not reach statistical significance in the retina of donors with atrophic AMD. The reactivity of glial cells is more impressive in the exudative than in the atrophic form of AMD. B1R is co-expressed with markers of Müller cells, astrocytes, microglia, iNOS and fibrosis, suggesting an involvement of B1R in the inflammatory events and the formation of fibrosis in exudative AMD. On the other hand, the expression of B2R remains stable in the retinae of exudative and atrophic AMD, supporting a secondary role of this receptor in AMD in humans.