Introdução: A ativação do eixo hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da pró-opiomelanocortina (POMC) leva a produção de vários derivados bioativos que incluem o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e o hormônio estimulador de melanócito alfa (alfa-MSH). Estudos avaliando a participação desse eixo no lúpus eritematoso sistêmico (LES) são escassos, particularmente no envolvimento cutâneo da doença. Objetivo: Avaliar a participação do CRH e das melanocortinas (MCs) na fisiopatologia do lúpus eritematoso sistêmico com envolvimento cutâneo. Métodos: Dezessete pacientes com LES com envolvimento cutâneo foram avaliados clinicamente e biópsias da pele afetada e não afetada e do sangue periférico foram obtidas. Dezessete indivíduos saudáveis foram pareados por idade e gênero. Os fragmentos de pele foram submetidos à análise imuno-histoquímica para avaliação da expressão de CRH, ACTH, alfaMSH, e receptor de melanocortina tipo 1 (MC-1R). Os níveis séricos de alfa-MSH, IL-1, IL-1ra, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, TNF-alfa, e IFN-y foram determinados pelo método Multiplex. Resultados: A pele afetada de pacientes com LES apresentaram maior expressão CRH na derme profunda quando comparada à pele não afetada dos mesmos doentes e a pele saudável dos controles (p = 0,024). Níveis séricos de alfa-MSH foram similares entre LES e controles. Dentre as citocinas avaliadas, IFN-y, TNF-alfa e IL-6 foram mais elevadas nos pacientes com LES em relação aos controles (p = 0,041, p = 0,001 e p = 0,049, respectivamente). Embora não significativamente, os níveis de IL-17 também foram mais altos nos pacientes (p = 0,099). A expressão tecidual de ACTH, cortisol, alfa-MSH e seu receptor MC-1R foram semelhantes entre os pacientes e controles. Conclusões: Nossos resultados mostram, pela primeira vez a participação do eixo CRH-POMC na patogênese das lesões cutâneas do LES / Introduction: Corticotropin-releasing hormone (CRH) and pro-opiomelanocortin (POMC) axis activation leads to the production of several bioactive hormones including adrenocorticotrophic hormone (ACTH) and the neuropeptide alfa-melanocyte stimulating hormone (alfa-MSH). There are scarce data regarding their role in systemic lupus erythematosus (SLE) particularly in cutaneous involvement of this disease. Objective: To evaluate the role of CRH and melanocortins (MCs) in the pathophysiology of systemic lupus erythematosus with skin involvement. Methods: Seventeen patients with SLE with skin involvement were evaluated clinically and biopsies of affected and unaffected skin and peripheral blood were obtained. Seventeen healthy subjects were matched for age and gender. The skin fragments were subjected to immunohistochemical analysis for the expression of CRH, ACTH, alfa-MSH and melanocortin receptor type 1 (MC-1R). Serum levels of alfa-MSH, IL-1, IL-1ra, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, TNF-alfa and IFN-y were determined by multiplex. Results: The affected skin of SLE patients exhibited greater CRH expression in the deep dermis compared to unaffected skin of the same patients and the control\'s healthy skin (p = 0.024). alfa-MSH were similar between SLE and controls. Among the evaluated cytokines, IFN-y, TNF-alfa and IL-6 were significantly higher in SLE patients compared to controls (p = 0.041, p = 0.001 and p = 0.049, respectively). Although not significant, levels of IL-17 were also higher in patients (p = 0.099). Tissue expression of ACTH, cortisol, alfa-MSH and its receptor MC-1R were similar between patients and controls. Conclusions: Our results show for the first time the involvement of CRH-POMC axis in the pathogenesis of SLE cutaneous lesions through interactions between the brain-skin axis

O hormônio alfa estimulador de melanócito (alfa-MSH) é um neuropeptídeo com atividade anti-inflamatória que apresenta efeitos benéficos em modelos experimentais de doenças autoimunes. Entretanto pouca atenção tem sido dada a seus efeitos no lúpus eritematoso sistêmico (LES). No presente estudo utilizou-se o tratamento com o super análogo NDP-MSH em modelo experimental de LES induzido por pristane. Grupos de camundongos fêmeas foram tratados diariamente com 1,25 mg/Kg de NDP-MSH ou solução salina por 180 dias. Foram avaliados os seguintes parâmetros séricos: isotipos de IgG, anticorpos antinucleares (FAN) e citocinas. A intensidade da artrite foi mensurada por graduação de edema e eritema. A função renal foi estimada por proteinúria e escore histopatológico. A expressão de IgG, alfa-SMA, iNOS, C3, CD3, MC1R, CRF e alfa-MSH glomerular foi quantificada por imunohistoquímica. Camundongos com LES apresentaram aumento de IgG, FAN, IL-6, IL-10 e TNFalfa, escore de artrite, disfunção renal e celularidade mesangial quando comparados aos animais controle normais. O tratamento dos animais LES com NDP-MSH reduziu os títulos de IgG1 e IgG2a (p < 0,05 e p < 0,001 respectivamente), bem como a incidência de FAN+ (p < 0,05). Níveis séricos de IL-6 e IL-10 foram abrandados e houve aumento dos níveis de TNFalfa (p < 0,05). O escore de artrite foi reduzido em 70% (p < 0,01). A proteinúria não foi afetada pelo tratamento, entretanto houve 50% de redução do grau de lesão glomerular (p < 0,05). A avaliação imunohistoquímica mostrou que o tratamento reduziu os depósitos de IgG e a expressão de alfa-SMA e iNOS glomerular (p < 0,01; p < 0,01 e p < 0,05 respectivamente). A expressão do receptor MC1R foi menor nos grupos LES, tratados ou não. A expressão de alfa-MSH e CRF estavam diminuídas somente no grupo tratado com NDP-MSH enquanto a expressão de C3 e CD3 não diferiu entre os grupos. Em conjunto nossos resultados sugerem, pela primeira vez, que a o tratamento com o análogo de alfa-MSH melhora a atividade da doença em modelo experimental de LES / Alpha-melanocyte stimulating hormone (alfa-MSH) is a neuropeptide with anti-inflammatory activity that has beneficial effects in experimental models of autoimmune diseases. However little attention has been paid to its effects on systemic lupus erythematosus (SLE). Herein we employed the treatment with the super analogue NDP-MSH in experimental SLE induced by pristane. Groups of female mice were treated daily with 1.25 mg/Kg of NDP-MSH (SLE-MSH) or saline for 180 days. The following parameters were evaluated: serum IgG isotypes, antinuclear antibodies (ANA) and cytokines. Arthritis was graded by edema and erythema in each paw. Renal function was estimated by proteinuria and histopathological score. The expression of IgG, alfa-SMA, iNOS, C3, CD3, MC1R, CRF and alfa-MSH was quantified by immunohistochemistry in glomerulus. SLE mice presented increased IgG levels, ANA, IL-6, IL-10 and TNFalfa, arthritis incidence, renal dysfunction and mesangial cellularity when compared with normal animals. Animals SLE-MSH presented reduction of IgG1 and IgG2a titles (p < 0.05 and p < 0.001 respectively), as well as the incidence of FAN+ (p < 0.05). The treatment reduced IL-6 and IL-10 serum levels and increase of TNFalfa levels (p < 0.05). Arthritis score was reduced in 70% in SLE-MSH animals (p < 0.01). Proteinuria was not affected by the treatment, however it was registered a 50% reduction of the glomerular lesion (p < 0.05). The immunohistochemical evaluation revealed reduced IgG deposits and glomerular expression of alfa-SMA and iNOS in SLE-MSH animals (p < 0.01, p < 0.01 and p < 0.05 vs.LES, respectively). MC1R was sub expressed in SLE animals, treated or not. The expression of alfa-MSH and CRF were impaired only in the SLE-MSH group. Taken together our results suggest for the first time that treatment with alfa-MSH analogue improve disease activity in an experimental model of SLE

Introdução: A ativação do eixo hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da pró-opiomelanocortina (POMC) leva a produção de vários derivados bioativos que incluem o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e o hormônio estimulador de melanócito alfa (alfa-MSH). Estudos avaliando a participação desse eixo no lúpus eritematoso sistêmico (LES) são escassos, particularmente no envolvimento cutâneo da doença. Objetivo: Avaliar a participação do CRH e das melanocortinas (MCs) na fisiopatologia do lúpus eritematoso sistêmico com envolvimento cutâneo. Métodos: Dezessete pacientes com LES com envolvimento cutâneo foram avaliados clinicamente e biópsias da pele afetada e não afetada e do sangue periférico foram obtidas. Dezessete indivíduos saudáveis foram pareados por idade e gênero. Os fragmentos de pele foram submetidos à análise imuno-histoquímica para avaliação da expressão de CRH, ACTH, alfaMSH, e receptor de melanocortina tipo 1 (MC-1R). Os níveis séricos de alfa-MSH, IL-1, IL-1ra, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, TNF-alfa, e IFN-y foram determinados pelo método Multiplex. Resultados: A pele afetada de pacientes com LES apresentaram maior expressão CRH na derme profunda quando comparada à pele não afetada dos mesmos doentes e a pele saudável dos controles (p = 0,024). Níveis séricos de alfa-MSH foram similares entre LES e controles. Dentre as citocinas avaliadas, IFN-y, TNF-alfa e IL-6 foram mais elevadas nos pacientes com LES em relação aos controles (p = 0,041, p = 0,001 e p = 0,049, respectivamente). Embora não significativamente, os níveis de IL-17 também foram mais altos nos pacientes (p = 0,099). A expressão tecidual de ACTH, cortisol, alfa-MSH e seu receptor MC-1R foram semelhantes entre os pacientes e controles. Conclusões: Nossos resultados mostram, pela primeira vez a participação do eixo CRH-POMC na patogênese das lesões cutâneas do LES / Introduction: Corticotropin-releasing hormone (CRH) and pro-opiomelanocortin (POMC) axis activation leads to the production of several bioactive hormones including adrenocorticotrophic hormone (ACTH) and the neuropeptide alfa-melanocyte stimulating hormone (alfa-MSH). There are scarce data regarding their role in systemic lupus erythematosus (SLE) particularly in cutaneous involvement of this disease. Objective: To evaluate the role of CRH and melanocortins (MCs) in the pathophysiology of systemic lupus erythematosus with skin involvement. Methods: Seventeen patients with SLE with skin involvement were evaluated clinically and biopsies of affected and unaffected skin and peripheral blood were obtained. Seventeen healthy subjects were matched for age and gender. The skin fragments were subjected to immunohistochemical analysis for the expression of CRH, ACTH, alfa-MSH and melanocortin receptor type 1 (MC-1R). Serum levels of alfa-MSH, IL-1, IL-1ra, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, TNF-alfa and IFN-y were determined by multiplex. Results: The affected skin of SLE patients exhibited greater CRH expression in the deep dermis compared to unaffected skin of the same patients and the control\'s healthy skin (p = 0.024). alfa-MSH were similar between SLE and controls. Among the evaluated cytokines, IFN-y, TNF-alfa and IL-6 were significantly higher in SLE patients compared to controls (p = 0.041, p = 0.001 and p = 0.049, respectively). Although not significant, levels of IL-17 were also higher in patients (p = 0.099). Tissue expression of ACTH, cortisol, alfa-MSH and its receptor MC-1R were similar between patients and controls. Conclusions: Our results show for the first time the involvement of CRH-POMC axis in the pathogenesis of SLE cutaneous lesions through interactions between the brain-skin axis

O hormônio alfa estimulador de melanócito (alfa-MSH) é um neuropeptídeo com atividade anti-inflamatória que apresenta efeitos benéficos em modelos experimentais de doenças autoimunes. Entretanto pouca atenção tem sido dada a seus efeitos no lúpus eritematoso sistêmico (LES). No presente estudo utilizou-se o tratamento com o super análogo NDP-MSH em modelo experimental de LES induzido por pristane. Grupos de camundongos fêmeas foram tratados diariamente com 1,25 mg/Kg de NDP-MSH ou solução salina por 180 dias. Foram avaliados os seguintes parâmetros séricos: isotipos de IgG, anticorpos antinucleares (FAN) e citocinas. A intensidade da artrite foi mensurada por graduação de edema e eritema. A função renal foi estimada por proteinúria e escore histopatológico. A expressão de IgG, alfa-SMA, iNOS, C3, CD3, MC1R, CRF e alfa-MSH glomerular foi quantificada por imunohistoquímica. Camundongos com LES apresentaram aumento de IgG, FAN, IL-6, IL-10 e TNFalfa, escore de artrite, disfunção renal e celularidade mesangial quando comparados aos animais controle normais. O tratamento dos animais LES com NDP-MSH reduziu os títulos de IgG1 e IgG2a (p < 0,05 e p < 0,001 respectivamente), bem como a incidência de FAN+ (p < 0,05). Níveis séricos de IL-6 e IL-10 foram abrandados e houve aumento dos níveis de TNFalfa (p < 0,05). O escore de artrite foi reduzido em 70% (p < 0,01). A proteinúria não foi afetada pelo tratamento, entretanto houve 50% de redução do grau de lesão glomerular (p < 0,05). A avaliação imunohistoquímica mostrou que o tratamento reduziu os depósitos de IgG e a expressão de alfa-SMA e iNOS glomerular (p < 0,01; p < 0,01 e p < 0,05 respectivamente). A expressão do receptor MC1R foi menor nos grupos LES, tratados ou não. A expressão de alfa-MSH e CRF estavam diminuídas somente no grupo tratado com NDP-MSH enquanto a expressão de C3 e CD3 não diferiu entre os grupos. Em conjunto nossos resultados sugerem, pela primeira vez, que a o tratamento com o análogo de alfa-MSH melhora a atividade da doença em modelo experimental de LES / Alpha-melanocyte stimulating hormone (alfa-MSH) is a neuropeptide with anti-inflammatory activity that has beneficial effects in experimental models of autoimmune diseases. However little attention has been paid to its effects on systemic lupus erythematosus (SLE). Herein we employed the treatment with the super analogue NDP-MSH in experimental SLE induced by pristane. Groups of female mice were treated daily with 1.25 mg/Kg of NDP-MSH (SLE-MSH) or saline for 180 days. The following parameters were evaluated: serum IgG isotypes, antinuclear antibodies (ANA) and cytokines. Arthritis was graded by edema and erythema in each paw. Renal function was estimated by proteinuria and histopathological score. The expression of IgG, alfa-SMA, iNOS, C3, CD3, MC1R, CRF and alfa-MSH was quantified by immunohistochemistry in glomerulus. SLE mice presented increased IgG levels, ANA, IL-6, IL-10 and TNFalfa, arthritis incidence, renal dysfunction and mesangial cellularity when compared with normal animals. Animals SLE-MSH presented reduction of IgG1 and IgG2a titles (p < 0.05 and p < 0.001 respectively), as well as the incidence of FAN+ (p < 0.05). The treatment reduced IL-6 and IL-10 serum levels and increase of TNFalfa levels (p < 0.05). Arthritis score was reduced in 70% in SLE-MSH animals (p < 0.01). Proteinuria was not affected by the treatment, however it was registered a 50% reduction of the glomerular lesion (p < 0.05). The immunohistochemical evaluation revealed reduced IgG deposits and glomerular expression of alfa-SMA and iNOS in SLE-MSH animals (p < 0.01, p < 0.01 and p < 0.05 vs.LES, respectively). MC1R was sub expressed in SLE animals, treated or not. The expression of alfa-MSH and CRF were impaired only in the SLE-MSH group. Taken together our results suggest for the first time that treatment with alfa-MSH analogue improve disease activity in an experimental model of SLE