Le succès écologique des organismes dépend principalement de leur phénotype. Une composante important du phénotype est la morphologie fonctionnelle car elle influence la performance d’un organisme donné dans un milieu donné et donc reflète son écologie. Des disparités dans la morphologie fonctionnelle ou dans le développement entre espèces peuvent donc mener à des différences écologiques. Ce projet évalue le rôle des mécanismes de variation morphologique dans la production de différences écologiques entre espèces au sein des poissons hybrides du complexe Chrosomus eos-neogaeus. En utilisant la microtomodensitométrie à rayons X et la morphométrie géométrique 3D, la forme des éléments des mâchoires est décrite pour comparer la variation morphologique et les différences développementales entre les membres du complexe C. eos neogaeus. Les hybrides présentent autant de variation phénotypique que les espèces parentales et présentent des phénotypes nouveaux, dit transgressifs. Les hybrides présentent aussi des différences marquées avec les espèces parentales dans leur allométrie et dans leur intégration phénotypique. Finalement, ceux-ci semblent être plastiques et en mesure de modifier leur phénotype pour occuper plusieurs environnements. L’entièreté de ces résultats suggère que des changements dans le développement des hybrides entraînent une différenciation phénotypique et écologique avec les espèces parentales. / An organism’s success is highly dependent on its phenotype. A major component of the phenotype is functional morphology because of its role in determining performance in a given environment clues as to their ecology. Morphological disparity and developmental differences between species can thus lead to ecological differences. This project assesses the role that mechanisms capable of generating morphological variation have in producing ecological differences between species within the hybrid fishes of the Chrosomus eos-neogaeus complex. Using X-ray based computer-aided micro-tomography and 3D geometric morphometrics, the shape of bones composing the jaws was described to measure morphological variation and developmental differences in the C. eos-neogaeus complex. Chrosomus eos-neogaeus hybrids displayed as much variation as parental species and novel, deemed transgressive, phenotypes. Hybrids were also markedly different from parental species in their patterns of allometric scaling and phenotypic integration. Finally, hybrids appeared to be plastic and able to acclimate to different environments. The results of this study indicate that changes in the development of hybrids could lead to phenotypic and, in turn, ecological differences with parental species.

Composante importante de l’écosystème marin benthique, les bivalves exploités sont surtout situés dans la zone littorale dont les caractéristiques spatiales et temporelles engendrent des fluctuations populationnelles naturelles et contribuent à de fortes variations de biomasse et de structure démographique s’ajoutant aux effets d’activités anthropiques. La compréhension des interactions entre l’espèce, son environnement et son exploitation est cruciale. Leur formalisation, y compris pour la gestion, passe par le développement de modèles mathématiques qui visent à décrire le fonctionnement du système, expliquer des phénomènes observés en termes de cause à effet ou prédire l’effets de nouvelles causes. Espèce introduite en France dans les années 1980, la palourde japonaise (Venerupis philippinarum) constitue une ressource économique importante pour des zones littorales. Pour le bassin d’Arcachon, les pêcheurs à pied professionnels capturent quelques 600 tonnes par an. Outre la réglementation européenne qui fixe une taille minimale de capture, des mesures de gestion complémentaires sont établies par les structures professionnelles locales de la pêche dans un cadre de cogestion impliquant ces structures, scientifiques et administration.Ce travail de thèse s’inscrit dans ce contexte en intégrant les traits d’histoire de vie de la population dans le modèle de simulation utilisé à des fins de gestion. A l’échelle locale, l’analyse de forme conventionnelle basée sur des mesures métriques et pondérales établit des relations d’allométrie entre des paires de descripteurs avec un changement significatif de morphologie à partir d’une longueur de 16-20 mm. La variabilité phénotypique intra-site s’articule en trois patrons morphologiques. Dans le bassin d’Arcachon, le caractère globuleux, décrit pour la première fois ici, est associé à de faibles densités et à de fortes proportions d’individus affectés par la maladie du muscle marron, maladie émergente sur le bassin. A l’échelle de la façade atlantique française, trois ratios morphométriques (indices d’élongation, de densité de la valve et de poids de la valve sur sa longueur) discriminent les populations des sites nord (Banc du Guer, golfe du Morbihan) de celles des sites sud (Bellevue, bassin d’Arcachon). Une corrélation significative entre ces ratios et les conditions trophiques approchées par la concentration en chlorophylle a ainsi qu’un lien entre l’indice de densité de la valve et le pourcentage de températures comprises entre 12 et 20°C sont démontrés. La complexité des facteurs intervenant sur la morphologie intra et inter-sites laisse supposer l’intervention d’autres facteurs comme la nature du substrat, ce qui est conforté par des premières analyses de contours. Les travaux ont confirmé l’importance de la température sur les variables d’état du stock notamment lors de la période de reproduction. Pour ces mêmes variables, un rôle majeur des ressources trophiques a aussi été démontré avec des réponses différant selon les stades. Une partie de ces résultats a contribué à des modifications dans le modèle de simulation. Elles ont surtout concerné l’intégration de l’effet des ressources trophiques sur le recrutement, la révision de la production de juvéniles et des taux de croissance par classe de taille, la précision de données de captures et l’ajout d’un effet prix sur les stratégies de pêche. En parallèle à la validation du modèle, l’analyse de sensibilité a mis en évidence la sensibilité du modèle aux paramètres environnementaux et aux variables relatives aux stades les plus jeunes. Dans un contexte de cogestion, l’outil a été utilisé pour réaliser des projections sur le devenir de la population selon différents scénarios de gestion. Les différences de tendances d’évolution de la biomasse en réponse à ces dispositifs d’action ont servi aux gestionnaires pour la définition des mesures de gestion actuellement en vigueur. Au final, le modèle renforce la démarche participative engagée. / Significant component of the marine benthic ecosystem, exploited bivalves are mainly located inside the coastal area, which temporal and spatial features generate natural population fluctuations and contribute to considerable biomass and demographic structure changes added to anthropogenic activities’ effects (fishing, pollution,…). Understanding of the relationships between the species, its environment and its exploitation is crucial and their formalization, including for management purposes, requires development of mathematical models that aim at describing the functioning of the system, to explain the observed phenomenon in terms of cause and effect or predict effects of new causes. Originating from venerid culture trials carried out in France in the 80s, Manila clam (Venerupis philippinarum) is an important economic resource for coastal areas. Inside the Arcachon Bay, professional fishermen catch about 600 tonnes annually. Whereas the minimum legal harvest size is set by European legislation, complementary management measures are established by regional and departmental professional organizations in the framework of a co-management approach involving professional, scientists and administration. This doctoral thesis is part of this objective of co-management by integrating life history traits of the population in a simulation model used for management purposes. At local scale, conventional shape analysis methods using metric weights and measures establish allometric relationships between pairs of descriptors with a significant morphological change detected from a length of ca. 16-20 mm. Intra-site phenotypic variability is structured in three morphological patterns. Occurrence of globular character inside the Arcachon Bay, described here for the first time, is associated to low densities and to high proportions of individuals affected by brown muscle disease, an emerging disease in the Bay. At the scale of the French Atlantic coast, three morphological ratios (elongation, valve density and weight related to length indices) discriminate populations from northern (Banc du Guer and Morbihan Gulf) and southern sites (Bellevue and Arcachon Bay). Significant relationships between those ratios and trophic conditions expressed by chlorophyll a concentrations, as well as a link between weight surface ratios and percentage of seawater temperature ranging from 12 to 20°C are demonstrated. Complexity of factors involved in intrasite and intersite morphology suggests intervention of other factors such as sediment characteristics, which is supported by a first outlines analysis. This work confirmed the importance of seawater temperature on stock state variables particularly during the reproduction period. For those same variables, a major role of trophic conditions has also been demonstrated with answers depending on development stages. Part of this result contributed to modifications within the simulation model dedicated to this population. The modifications mainly concerned integration of trophic resources effect on recruitment level, juveniles’ production and growth rates per length class revision, accuracy of catches by professional fishermen and addition of a price effect on the fishing strategies. In conjonction with the model validation, the sensitivity analysis undertaken highlighted the sensitivity of the model to environmental parameters and to variables related to the younger stages. In a co-management context, this tool was used to perform projections on the future of the population according to various management scenarios. The differences in the patterns of biomass evolution in response to those action schemes were used by the stakeholders to identify management measures currently in force. In the end the model reinforces the engaged participatory process.

De grandes variations physiologiques s’opèrent tout au long du développement de l’enfant et touchent toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme. Ces changements physiologiques vont être à l’origine de l’importante variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques chez l’enfant. Il est donc essentiel de connaître la pharmacocinétique des différentes molécules administrées ainsi que la variation des paramètres associés. Dans ce but, la pharmacocinétique de population semble être la méthode de choix. L’approche de population contrairement aux études pharmacocinétiques classiques peut se réaliser à partir de très peu de prélèvements sanguins par patient obtenus à des délais variables, ce qui représente un grand intérêt du point de vue éthique. La pharmacologie des antirétroviraux reste très peu connue chez l’enfant et très peu d’information est disponible sur l’efficacité des doses pédiatriques actuellement recommandées. Nous avons modélisé la pharmacocinétique de population de la lamivudine chez l’enfant et montré que les enfants les pluslégers donc les plus jeunes étaient potentiellement sous-exposés avec la dose recommandée et nous avons proposé une posologie plus adaptée. Nous avons également pu, pour la première fois, proposer des doses chez le nouveau-né car jusqu’alors les doses n’étaient basées que sur des hypothèses de maturation physiologique par rapport à l’adulte. Des doses pédiatriques pour le ténofovir ont pu être déterminées pour la première fois à partir de la modélisation de sa pharmacocinétique. La dernière étape de ma thèse a été consacrée à l’utilisation de l’approche de population dans un cadre pharmacocinétique et pharmacodynamique : un modèle reliant les concentrations de la lamivudine, de la didanosine et de l’efavirenz à l’efficacité virologique de cette trithérapie chez l’enfant nous a permis d’élaborer un score prédictif de l’échec de la thérapie très puissant et prometteur quant à son utilité dans la prise en charge thérapeutique des enfants infectés par le VIH. / Large physiological variations are observed throughout the development of children, these variations are involved in all steps of the fate of the drug. These physiological changes induce a high interindividual variability of pharmacokinetic parameters in children. Thus, it is important to study the pharmacokinetics of various compounds administered in children as well as the variation of associated parameters. For this purpose, population pharmacokinetics seems to be well adapted. The population approach unlike conventional pharmacokinetic studies can be performed with very few blood samples per patient obtained at different times, which presents a great interest in terms of ethics in children. The pharmacology of many antiretroviral drugs remains unknown in children and very few information is available on the effectiveness of currently recommended pediatric doses. A population pharmacokinetic model of lamivudine in children has been performed and we found that the youngest children were potentially underexposed with the recommended dose and an appropriate dosage has been proposed. For the first time, doses for newborns have been proposed as well; indeed the current lamivudine doses are based on physiological maturity assumptions derived from adults. Pediatric doses for tenofovir were proposed also for the first time thanks’ to population modeling. In the last part of this thesis we use the population approach to perform a pharmacokinetic and pharmacodynamic model linking the concentrations of lamivudine, didanosine and efavirenz to virologic efficacy in children. A composite score has been derived from the model and provided a high predictive performance to treatment failure. This score seems to be very useful in the therapeutic management of HIV-1 infected children.

Les interactions entre les contraintes environnementales sur le phénotype rendent complexe l'étude des mécanismes d'adaptation et d'évolution des plantes. Aborder une telle question nécessite une approche intégrée de l'orchestration, à différentes échelles, des réponses des plantes à des stimuli environnementaux isolés et combinés. Nous avons utilisé Arabidopsis thaliana pour évaluer les bases génétiques des réponses à deux contraintes abiotiques majeures en forte interaction au champ : la sécheresse et les hautes températures. Grâce à des outils performants pour l'analyse du phénotype, une large gamme de traits a été mesurée sur de nombreux génotypes différant dans leur plasticité. Nous avons caractérisé la croissance et des traits d'histoire de vie, la morphologie et la structure foliaire, ainsi que les capacités d'acquisition et de conservation des ressources, en particulier l'eau et le carbone. Après une description des réponses phénotypiques et de leur architecture génétique, les conséquences de ces réponses dans une perspective écologique et évolutive ont été évaluées. En particulier, nous avons analysé les variations des stratégies fonctionnelles mises en relief par les covariations phénotypiques et génétiques. De plus, les processus responsables des réponses observées ont été examinés. Les résultats ont permis de mettre en évidence des variations génétiques associées à plusieurs régions génomiques dont l'influence est probablement majeure pour les mécanismes d'adaptation des plantes. Certaines de ces régions génomiques, de par leur effet sur la performance, sont porteuses d'intérêt dans une perspective d'amélioration des espèces cultivées face aux changements climatiques actuels. / The mechanisms of plant adaptation and evolution are difficult to investigate since environmental constraints have interactive effects on plant phenotypes. Such study requires an integrated approach about the coordination, at different organizational levels, of the plant phenotypic responses to multiple environmental cues. Using the model plant Arabidopsis thaliana, we assessed the genetic bases of the integrated responses to two major abiotic constraints that strongly interact in the field: water availability and high temperature. Using powerful tools for the analysis of the phenotype, a large range of traits was measured in many genotypes that differ in their plasticity. We focused on the traits related to plant growth and life history, leaf structure and morphology, and to the acquisition and conservation of resources, specifically water and carbon. After a description of the phenotypic responses and their genetic architecture, the ecological and evolutionary consequences of these responses were evaluated. Specifically, we examined the variations in the functional strategies that are highlighted by phenotypic and genetic covariations. Moreover, the processes responsible of the observed phenotypic responses to environmental constraints were investigated. Strong genetic variability associated to particular genomic regions was identified. Such loci have presumably important influence on the mechanisms of plant adaption to fluctuating environments. Some of these genomic regions have a strong effect on plant performance in stressing conditions, and therefore offer promising avenues for crop improvement facing current global climate change.

Les écologistes reconnaissent depuis longtemps que les organismes sont soutenus par le flux, l’emmagasinage et le renouvellement d’énergie et de matériel de l’écosystème, puisqu’ils sont nécessaires au métabolisme biologique et à la construction de biomasse. L’importance des organismes dans la régularisation des processus écosystémiques est maintenant de plus en plus considérée. Situé au centre des chaînes trophiques aquatiques, le zooplancton influence les flux d’énergie et de matériel dans les écosystèmes. Plusieurs de leurs caractéristiques sont connues comme étant de bons indicateurs de leur effet sur l’environnement, notamment leur taille, contenu corporel et taux métabolique. La plupart de ces caractéristiques peuvent être appelées « traits fonctionnels ». Alors que l’emploi des traits devient de plus en plus populaire en écologie des communautés aquatiques, peu ont su utiliser cette approche afin de concrètement lier la structure des communautés zooplanctoniques aux processus écosystémiques. Dans cette étude, nous avons colligé les données provenant d’une grande variété de littérature afin de construire une base de données sur les traits du zooplancton crustacé contribuant directement ou indirectement aux flux de C, N et P dans les écosystèmes. Notre méta-analyse a permis d’assembler plus de 9000 observations sur 287 espèces et d’identifier par le fait même ce qu’il manque à nos connaissances. Nous avons examiné une série de corrélations croisées entre 16 traits, dont 35 étaient significatives, et avons exploré les relations entre les unités taxonomiques de même qu’entre les espèces marines et d’eaux douces. Notre synthèse a entre autres révélé des patrons significativement différents entre le zooplancton marin et dulcicole quant à leur taux de respiration et leur allométrie (masse vs. longueur corporelle). Nous proposons de plus une nouvelle classification de traits liant les fonctions des organismes à celles de l’écosystème. Notre but est d’offrir une base de données sur les traits du zooplancton, des outils afin de mieux lier les organismes aux processus écosystémiques et de stimuler la recherche de patrons généraux et de compromis entre les traits. / Ecologists have long recognized that organisms are sustained by the flux, storage and turnover of ecosystem energy, which fuels biological metabolism, and material, used to construct biomass. Over the past three decades, the importance of individual organisms in regulating ecosystem processes, such as consumer-driven nutrient cycling, has been increasingly recognized. Occupying a central position in aquatic food webs, zooplankton are known to influence other trophic levels and exert a strong influence on energy fluxes or material processing in ecosystems. Several species’ characteristics have been pointed out as being good indicators, or predictors, of the effect of zooplankton on their environment, including individual body size, corporal stoichiometry and specific physiological rates. Most of these characteristics can also be termed “functional traits”. While the use of traits has recently gained popularity amongst aquatic community ecologists, few have applied this approach to concretely link zooplankton community structure to ecosystem processes. In the present study, we compiled data from a wide variety of literature to construct a database of crustacean zooplankton species and their traits contributing directly or indirectly to C, N or P ecosystem fluxes. Our literature search yielded over 9000 empirical observations on 287 different species and thereby allowed identification of knowledge gaps in the literature. We explored trait relationships amongst taxonomic units and between marine and freshwater habitats. Of all cross-correlations tested among 16 zooplankton traits, 35 were significant, with most traits being related to body mass. Our synthesis revealed significantly different patterns between freshwater and marine zooplankton respiration and allometry (body mass vs. length). We propose a novel trait classification scheme according to both organismal and ecosystem functions. Our goal is to provide a database for zooplankton functional traits, tools to link organisms to ecosystem processes, and to promote a search for general patterns and trade-offs amongst traits.

La sénescence de survie est un processus défini comme le déclin progressif des probabilités de survivre en fonction de l'âge, et caractérisé par deux paramètres clés : l'âge de début de sénescence et le taux de sénescence. En dépit de son caractère délétère sur la fitness, la sénescence est observée chez la plupart des êtres vivants et plusieurs théories évolutives de la sénescence ont été proposées pour expliquer ce paradoxe. Chez les mammifères, il existe une grande diversité de patrons de sénescence de survie entre les espèces, mais aussi entre les sexes. En général, les males sénescent plus tôt et plus vite que les femelles, et vivent donc moins longtemps. Un des objectifs de ma thèse fut d'identifier un (des) facteur(s), qui pourraient expliquer cette diversité aussi bien au niveau inter- que intra-spécifique chez les mammifères. Pour ce faire, j'ai utilisé une approche comparative qui corrige pour la phylogénie, et des données démographiques issues de populations captives (base de données Species360). Ma thèse confirme tout d'abord l'idée commune que les mammifères vivent généralement plus longtemps en captivité qu'en milieu sauvage, mais ce bénéfice est plus important pour les espèces ayant un cycle de vie rapide que pour celles ayant un cycle de vie très lent. De plus, l'intensité de la sélection sexuelle explique en partie les différences de patron de sénescence avec, chez les ruminants, les mâles des espèces polygynes commençant leur sénescence plus tôt et vivant moins longtemps que les mâles des espèces monogames. Cette thèse démontre également l'importance de définir précisément la forme et la force des relations allométriques pour éviter toute erreur d'interprétation. Enfin, mes résultats montrent que les pratiques managériales en zoo, plus que l'allocation à la reproduction, influencent le patron de sénescence de deux espèces de Varis. En conclusion, ma thèse a permis de mettre en évidence l'importance d'inclure les concepts de la sélection sexuelle dans le contexte des théories évolutives actuelles. Enfin, l'étude des facteurs ayant une influence sur le patron de sénescence de survie des espèces menacées, que cela soit en captivité ou dans leur milieu naturel, devrait permettre d'obtenir des informations clés pour aider à la conservation de ces espèces / The process of actuarial senescence is defined as the progressive decline of survival per time unit with increasing age and can be characterized by two keys metrics corresponding to the age at the onset of senescence and the rate of senescence. Despite its detrimental effect in terms of fitness, senescence is a nearly ubiquitous process across the tree of life and several evolutionary theories of senescence have been proposed to solve this apparent paradox. Across mammals, a large diversity of actuarial senescence patterns is observed among species, but also between sexes, with males often living shorter than females. One objective of my Ph.D. was to identify factor(s) influencing survival and actuarial senescence at inter- and intra-specific levels using a phylogenetic comparative approach based on demographic data obtained from captive populations (Species360 database). My thesis first confirms the common belief that mammals in zoos generally outlive their wild counterparts, but fast-living species benefit more of captive condition than slow-living species. In addition, I found that sexual selection intensity partly account for the diversity of actuarial senescence patterns with males of polygynous ruminant senescing earlier and living shorter than males of monogamous ruminants. Moreover, I highlight that evolutionary allometry of sexually selected traits need to be determined accurately to avoid any misinterpretation. Finally, my results confirm that management practices in zoos influence actuarial senescence pattern at intra-specific level in two species of Varecia but not the allocation in reproduction. In conclusion, my Ph.D. highlights the importance to include the concept of sexual selection within the evolutionary framework of current theories of senescence. Finally, the study of factors influencing the actuarial senescence patterns of threatened species is likely to provide key information in conservation projects of these species

Les enfants font rarement l'objet d'une étude complète et approfondie en bioarchéologie et leur intégration à la population adulte est souvent limitée. Or, il est reconnu que leurs vestiges dentaires et squelettiques apportent de nombreuses connaissances quant à leur mode de vie et l'environnement dans lequel ils ont grandi. Nous proposons de vérifier ce postulat à partir d'un large échantillon d'individus immatures (N=613, du sujet périnatal à l'adolescent tardif), daté du haut Moyen Âge européen (essentiellement, 9e-11e siècles) et provenant de populations au mode de vie contrasté (urbain vs. rural) : Cherbourg Notre-Dame, Norroy-le-Veneur (France), Mikulčice Kostelisko et Prušánky 1 (République tchèque) ; plus la collection de référence de Spitalfields (Londres, UK) pour certains aspects méthodologiques. Une problématique triple est présentée : à la fois synthétique, comparative et méthodologique, elle cerne ainsi l'ensemble des sujets traitant des individus immatures en bioarchéologie. Si les facteurs biologiques (âge au décès, variabilité intra- et inter-population, profils de croissance squelettique) ne permettent pas de discerner distinctement les individus selon leur mode de vie (hormis les indicateurs de stress non spécifique et les lésions carieuses), les pratiques funéraires — spécifiques selon les cultures — mettent parfaitement en évidence les différences entre les populations. En outre, une étude adaptée à la part non-adulte de la population permet de démontrer des modalités biologiques à partir de collections archéologiques, résultat inédit au vu de tous les facteurs de biais connus. Enfin, de nouveaux outils méthodologiques ont été mis en place (estimation secondaire de l'âge, séquences de minéralisation dentaire, profils de croissance squelettique par analyse de transition) permettant une meilleure intégration des individus immatures aux larges études populationnelles, soulignant l'importance de cette part de la population en bioarchéologie.

Un nouveau règlement (CE) n° 1901/2006 établi par le Parlement européen et le Conseil de l’UE, relatif aux médicaments à usage pédiatrique, vise à améliorer la santé et la qualité de vie des enfants en Europe, en garantissant que les nouveaux médicaments pédiatriques et les médicaments déjà commercialisés seront pleinement adaptés à leurs besoins spécifiques. Ce règlement prévoit de nouvelles obligations pour l'industrie pharmaceutique, assorties de récompenses et d'incitations. Dans ce contexte, un plan d’investigation pédiatrique a été proposé pour l’ivabradine dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique. L’ivabradine est une molécule déjà commercialisée chez l’adulte dans la prise en charge de l’angor, et de l’insuffisance cardiaque. Un premier travail a été d’aider au design de cette étude pédiatrique : évaluer la formulation pédiatrique, aider au choix de la dose initiale à administrer chez l’enfant, choisir le protocole de prélèvements et conseiller la méthode de prélèvements. Pour évaluer la formulation pédiatrique, une étude a été conduite pour déterminer la biodisponibilité relative de la formulation pédiatrique par rapport aux comprimés utilisés chez l’adulte. Une biodisponibilité relative similaire a été retrouvée entre les deux formulations. Une approche physiologique (PBPK « Physiollogically based PharmacoKineticsmodel ») a été utilisé pour prédire la dose initiale à administrer et pour proposer un protocole de prélèvements PK. La méthode DBS (Dried blood spot) consistant à collecter à chaque temps de prélèvement une goutte de sang (au pli du coude ou au bout du doigt) a été recommandée. La première dose à administrer chez l’enfant peut être également être déterminée par des modèles de population développés chez l’adulte et adaptés à l’enfant grâce à l’allométrie et à l’ajout de fonctions de maturation. Cette approche a été comparée au PBPK dans le cas de l’ivabradine et des résultats similaires ont été obtenus. Un deuxième travail a été réalisé après que l’étude clinique ait été conduite dans la population pédiatrique. L’étude a été menée chez 116 enfants (74 enfants recevant l’ivabradine, 42 recevant le placebo) âgés de 6 mois à 18 ans et les données ont été analysées. Tout d’abord, une relation a été établie entre les concentrations d’ivabradine plasmatiques et les concentrations d’ivabradine mesurées dans le sang total. Puis, afin de décrire les concentrations d’ivabradine et de son métabolite, un modèle de population prenant en compte l’effet de l’âge et du poids a été développé. En comparant les expositions plasmatiques, une dose par kilogramme plus élevée aurait été nécessaire chez les patients les plus jeunes pour atteindre un niveau d’exposition similaire aux patients plus âgés. Enfin, il a été monté que la relation PK/PD qui avait développé chez l’adulte était conservée dans la population pédiatrique. / New legislation governing the development and authorization of medicines for use in children was introduced in the European Union (EU) in January 2007. This Regulation aims to facilitate the development and accessibility of medicinal products for use in the paediatric population, to ensure that medicinal products used to treat the paediatric population are subject to ethical research of high quality and are appropriately authorised for use in the paediatric population, and to improve the information available on the use of medicinal products in the various paediatric populations. Several rewards and incentives for the development of paediatric medicines for children are available in the European Union (EU). In compliance with the paediatric European regulation, a study will be conducted in paediatric patients with CHF with the objective to determine the efficacious and safe dose of ivabradine, a compound already marketed in adults, and to assess its efficacy and safety in children over 1 year old. A first work was to help design a paediatric study for ivabradine focusing on: the paediatric formulation evaluation, the doses to be administered, the sampling design and the sampling technique. A study was conducted in order to assess the relative bioavailability (Frel) of the paediatric formulation and a similar Frel was observed between the paediatric formulation and the adult marketed tablet. PBPK modelling was used to predict initial doses to be administered in the paediatric study and to select the most appropriate sample time collections. The dried blood spot (DBS) technique was recommended in the clinical trial in children. A secondary objective was to perform a comparison of the prediction of ivabradine pharmacokinetics (PK) in children using a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) approach and allometric scaling of a population pharmacokinetic (PPK) model. Simulations obtained by both the PBPK approach and allometric scaling of a PPK model were compared a posteriori to the paediatric study observations. Both PPK and PBPK approaches allowed an adequate prediction of the PK of ivabradine and its metabolite in children. The second work was done after the study conduction in the paediatric population. The study was performed in 116 children (74 received ivabradine, 42 received the placebo) aged from 6 months to less than 18 years old and data were analysed. The relationship between blood and plasma concentrations was described using linear mixed effect models. In order to describe ivabradine and its metabolite blood concentrations in children, a joint population PK model was developed taking into account weight & age effects on PK parameters. Plasma exposure comparison indicated that higher dose/kg were necessary to achieve a similar exposure between younger and older children. The PK/PD relationship in adult patients is conserved in children.

L'équilibre arbre-herbe dans la savane tropicale est reconnu comme l'une des principales<p>énigmes de l'écologie des plantes. Les origines du difficile équilibre entre ces formes de vie<p>sur des dizaines de millions de kilomètres carrés à l'échelle mondiale sont en partie attribuées<p>aux perturbations fréquentes induites par les feux de végétation dont les effets varient dans<p>l'espace et dans le temps selon les conditions environnementales. Les résultats de recherche<p>dépendent de l’échelle et les conclusions tirées d’études locales sont rarement transposables à<p>d’autres échelles. La question du transfert d'échelle s’avère donc cruciale dans l'étude des<p>effets du feu, et nécessite une approche transdisciplinaire.<p>En raison de la variété des échelles couvertes, cette étude constitue une première dans la<p>confrontation de données sur l’historique des feux dérivé de l'imagerie satellitaire à des<p>données de terrain incluant des mesures détaillées sur la structure et la composition de<p>végétation, ainsi que des propriétés édaphiques et topographiques. Elle s’est focalisée sur la<p>composante ligneuse de par son caractère pérenne et son influence sur les processus<p>écologiques majeurs. Sur une zone de plus de 2000 km², le Parc National du W du Niger<p>(PNWN), où le feu est utilisé comme outil pour la gestion et la conservation des écosystèmes<p>semi-arides, une carte de l'historique des feux a été élaborée à partir d'images MODIS de 250<p>m de résolution spatiale et de résolution temporelle journalière couvrant une période de sept<p>années (2002-2009). Pour comprendre la variabilité, à la fois dans l'espace et le temps, de la<p>propagation du feu dans la végétation, nous avons étudié les caractéristiques de distribution<p>des feux en termes de régime du feu (i.e. période d'occurrence et fréquence) et de structure<p>spatiale (métriques paysagères). Les relations causales plausibles entre les régimes du feu, les<p>conditions édaphiques et topographiques à l'échelle régionale comme locale, et les<p>caractéristiques de la végétation ligneuse (composition et structure) ont été examinées à<p>travers des analyses multivariées et des modèles d'équations structurales. Nous avons aussi<p>examiné plus en détails les stratégies adaptatives mises en oeuvre par les ligneux, et les<p>interactions biologiques qui sous-tendent l'organisation spatiale des ligneux à travers une<p>approche des processus ponctuels.<p>Les résultats montrent que l'activité du feu dans le PNWN se caractérise par une hétérogénéité<p>spatio-temporelle induite principalement par les conditions édapho-topographiques via la<p>structure de la végétation ligneuse. Les feux précoces de gestion créent des pare-feux<p>efficaces, limitant une large extension des feux de saison tardifs. Cependant, ces feux tardifs<p>pourraient ne pas être aussi destructifs comme qu’on le suppose généralement. En effet,<p>l'adaptation des espèces aux différents régimes defeu correspond à des stratégies de croissance<p>contrastées. Dans le cas des feux tardifs, les surfaces terrières et hauteurs moyennes les plus<p>fortes sont rencontrées, permettant aux arbres de résister au feu. Quant aux zones non<p>affectées par les feux l'analyse "patron-processus" désigne clairement la facilitation entre<p>ligneux comme un processus fondamental de l'organisation spatiale périodique du couvert, une<p>structure émergente qui empêche le passage du feu. Bien qu’ils ne se substituent pas aux<p>études expérimentales, ces résultats basés sur une expérimentation naturelle à large échelle<p>apportent des informations nouvelles précieuses tant au niveau fondamental que pour la mise<p>en place d'une gestion raisonnée du PNWN.<p><p><p>The tree-grass equilibrium in tropical savanna is recognized as one of plant ecology's main<p>conundrums. The origins of the difficult balance between these life forms over tens of millions<p>of square kilometers worldwide are in part attributed to the frequent disturbances caused by<p>vegetation fires effects of which vary in space and time depending on local environmental<p>factors. Research results are scale-dependent and findings from local studies are rarely<p>transposable to higher levels of ecosystem organization. The question of scaling (scale<p>transfer) is therefore crucial in the study of fire effects, and requires a multidisciplinary<p>approach.<p>Because of the variety of scales covered, this study is a premiere in the confrontation of<p>satellite-imagery derived fire history data with detailed field data including measurements of<p>vegetation parameters (structure and composition), as well as soil and topographic properties.<p>The study focuses on the woody component, because of its perennial character and its<p>influence on major ecological processes. On an area of more than 2000 km², the W National<p>Park of Niger (WNPN) where fire is used as a tool for the management and conservation of<p>semi-arid ecosystems, a fire history map was elaborated from MODIS images with a 250 m<p>spatial resolution and a daily temporal resolution over a period of seven years (2002-2009). To<p>understand the variability, both in space and time, of fire propagation in vegetation, we studied<p>the fire distribution characteristics in terms of fire regime (i.e. timing and frequency) and<p>spatial structure (landscape metrics). Plausible causal relationships at regional and local scales<p>between fire regimes, edaphic and topographic conditions, and the woody vegetation<p>(composition and structure) characteristics were examined through multivariate analyses and<p>structural equations models. We also examined in detail the woody species adaptive strategies<p>as well biological interactions, which underlie their spatial organization, using point statistics.<p>Results show that the WNPN fire's activity is characterized by spatial and temporal<p>heterogeneity induced mainly by edaphic and topographic conditions via the structure of the<p>ligneous component. Prescribed early season fires create effective firewalls, limiting wide late<p>season fires. However, these late fires might not be as destructive as is commonly assumed.<p>Indeed, species adaptation to different fire regimes corresponds to contrasting growth<p>strategies. In the case of late fires, increased basal areas and mean tree heights were<p>encountered, enabling trees to resist fire and escape flames. As for the unburned areas, the<p>"pattern-process" analysis clearly indicates that facilitation between shrubs is a fundamental<p>process determining the woody cover periodic spatial organization, an emergent structure that<p>prevents fire spread.<p>Although they do not replace experimental studies, these results based on a large-scale natural<p>experiment provide valuable new information both on a fundamental level and for setting up<p>the rational management of the WNPN. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished