Recent data suggest novel functional roles for cerebellar involvement in a number of neurologic diseases. Function of cerebellar neurons is known to be modulated by norepinephrine and adrenergic receptors. The distribution of adrenergic receptor subtypes has been described in experimental animals, but corroboration of such studies in the human cerebellum, necessary for drug treatment, is still lacking. In the present work we studied cell-specific localizations of α1 adrenergic receptor subtype mRNA (α1a, α1b, α1d), and α2 adrenergic receptor subtype mRNA (α2a, α2b, α2c) by in situ hybridization on cryostat sections of human cerebellum (cortical layers and dentate nucleus). We observed unique neuron-specific α1 adrenergic receptor and α2 adrenergic receptor subtype distribution in human cerebellum. The cerebellar cortex expresses mRNA encoding all six α adrenergic receptor subtypes, whereas dentate nucleus neurons express all subtype mRNAs, except α2a adrenergic receptor mRNA. All Purkinje cells label strongly for α2a and α2b adrenergic receptor mRNA. Additionally, Purkinje cells of the anterior lobe vermis (lobules I to V) and uvula/tonsil (lobules IX/HIX) express α1a and α2c subtypes, and Purkinje cells in the ansiform lobule (lobule HVII) and uvula/tonsil express α1b and α2c adrenergic receptor subtypes. Basket cells show a strong signal for α1a, moderate signal for α2a and light label for α2b adrenergic receptor mRNA. In stellate cells, besides a strong label of α2a adrenergic receptor mRNA in all and moderate label of α2b message in select stellate cells, the inner stellate cells are also moderately positive for α1b adrenergic receptor mRNA. Granule and Golgi cells express high levels of α2a and α2b adrenergic receptor mRNAs. These data contribute new information regarding specific location of adrenergic receptor subtypes in human cerebellar neurons. We discuss our observations in terms of possible modulatory roles of adrenergic receptor subtypes in cerebellar neurons responding to sensory and autonomic input signals, and review species differences in cerebellar adrenergic receptor expression.

Yes / Here we describe for the first time the distinctive pharmacological profile for IRL752, a new phenyl-pyrrolidine derivative with regio-selective CNS transmission-enhancing properties. IRL752 (3.7-150 μmol/kg, s.c.) was characterised through extensive in vivo studies, using behavioural, tissue neurochemical and gene expression, as well as microdialysis methods. Behaviourally, the compound normalised tetrabenazine-induced hypoactivity, while unable to stimulate basal locomotion in normal animals or to either accentuate or reverse hyperactivity induced by amphetamine or MK-801. IRL752 induced but minor changes in monoaminergic tissue neurochemistry across NA- and DA-dominated brain regions. The expression of neuronal activity-, plasticity-, and cognition-related IEGs (immediate early genes) however increased by 1.5- to 2-fold. Furthermore, IRL752 dose-dependently enhanced cortical catecholamine dialysate output to 600-750% above baseline, while striatal DA remained unaltered and NA rose to ~250%; cortical and hippocampal dialysate ACh increased to ~250% and 190% above corresponding baseline, respectively. In line with this cortically preferential transmission-promoting action, the drug was also pro-cognitive in the novel object recognition and reversal learning tests. In vitro neurotarget affinity and functional data, coupled to drug exposure support the hypothesis that 5‑HT7 receptor and α2(C)-adrenoceptor antagonism are key contributors to the in vivo efficacy and original profile of IRL752. The cortical-preferring facilitatory impact on catecholamine (and ACh) neurotransmission, along with effects on IEG expression and cognition-enhancing features, are in line with the potential clinical usefulness of IRL752 in conditions where these aspects may be dysregulated, such as in axial motor and cognitive deficits in Parkinson's Disease.

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Introdução: O desempenho cardiovascular durante o teste ergométrico varia entre indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. As variáveis que influenciam estas diferenças interindividuais na resposta ao exercício podem estar associadas à saúde cardiovascular. Formulamos a hipótese de que a resposta cardiovascular ao teste ergométrico possa variar quanto à capacidade de vasodilatação periférica e que ambas possam ser influenciadas por polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfaadrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Objetivos: 1 - Estudar as associações entre variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e a vasodilatação muscular do antebraço em homens e mulheres sem doença cardiovascular estabelecida; 2 - Estudar as associações de variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e da vasodilatação muscular do antebraço com polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfa-adrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Métodos: Seiscentos e oitenta e nove indivíduos de ambos os sexos, sem doença cardiovascular estabelecida, submetidos à avaliação médica cardiológica. O teste ergométrico foi realizado em esteira rolante e limitado por sintomas. A resposta cardiovascular ao teste ergométrico foi representada pelas seguintes variáveis: capacidade de exercício, reserva cronotrópica, recuperação da frequência cardíaca, pressão arterial sistólica máxima, pressão arterial diastólica máxima e recuperação da pressão arterial sistólica. A capacidade vasodilatadora periférica foi estimada pela resposta da condutância vascular do antebraço ao exercício isométrico (área total sobre a curva e variação dos valores absolutos durante 3 minutos de exercício em relação ao basal) durante o exame de pletismografia de oclusão venosa. Os polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial (eNOS) 786T > C (rs2070744) e Glu298Asp (rs1799983), dos receptores alfa1A-adrenérgico (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alfa2A-adrenérgico (ADRA2A) 1780 C >T (rs553668), alfa2B-adrenérgico (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) e do receptor B2 da bradicinina BK2R (rs5810761) foram genotipados por meio da técnica de High Resolution Melting. Modelos de regressão linear múltipla e modelos mistos estratificados para homens e mulheres foram utilizados na análise estatística. Resultados: As variáveis do teste ergométrico não se associaram ao aumento da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico. O polimorfismo ADRA1A Arg347Cys associou-se com a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino (P = 0,049), o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T associou-se à pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino (P = 0,049) e à pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos (P = 0,009 nas mulheres, P = 0,022 nos homens), o polimorfismo ADRA2B Del 301-303 associou-se à pressão arterial sistólica máxima (P = 0,005) e à pressão arterial diastólica máxima (P = 0,043) no sexo feminino, e à recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino (P = 0,041). A resposta da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico associou-se ao polimorfismo eNOS 786T > C no sexo feminino (P = 0,043) e ao polimorfismo ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino (P = 0,025). Conclusão: A resposta cardiovascular ao teste ergométrico não se associou à capacidade vasodilatadora periférica em indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. Em relação à resposta cardiovascular ao teste ergométrico, o polimorfismo ADRA1A Arg347Cys influenciou a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T influenciou a pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos e a pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2B Del 301- 303 influenciou a pressão arterial sistólica máxima e a pressão arterial diastólica máxima no sexo feminino e a recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino. A vasodilatação muscular do antebraço ao exercício isométrico foi influenciada pelos polimorfismos eNOS 786 T>C no sexo feminino e ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino. Estes dados sugerem que polimorfismos genéticos associados aos receptores alfa-adrenérgicos e à enzima sintetase do óxido nítrico endotelial possam modular a resposta cardiovascular ao exercício e a capacidade vasodilatadora periférica. Variantes dos genes dos receptores alfa-adrenérgicos, em especial, parecem ser potenciais marcadores da resposta da pressão arterial durante o exercício / Purpose: The cardiovascular performance during exercise stress test may vary among individuals without overt cardiovascular disease. The variables associated with this variability between apparently healthy individuals may also influence the cardiovascular health. We hypothesized that cardiovascular responses during exercise stress test may vary according the peripheral vasodilator capacity and that both pathways may be influenced by genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha-adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor. Aim: 1- to study associations between the cardiovascular responses during exercise stress test and forearm muscle vasodilation in men and women without overt cardiovascular disease. 2- to study the influence of genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor on the exercise test responses and forearm muscle vasodilation. Methods: Six hundred eighty nine individuals of both sexes, without overt cardiovascular disease, that underwent a cardiovascular check-up. The cardiovascular performance during exercise stress test was estimated by the following variables: exercise capacity, chronotropic reserve, heart-rate recovery, exercise systolic blood pressure, exercise diastolic blood pressure and systolic blood pressure recovery. The peripheral vasodilator capacity was estimated by forearm vascular conductance response to handgrip exercise (area under the curve and absolute changes during the 3-minute handgrip exercise) during venous occlusion plethysmography. The genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 786T>C (rs2070744) and Glu298Asp (rs1799983), of adrenoceptors alpha1A (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alpha2A (ADRA2A) 1780 C>T (rs553668), alpha2B (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) and of type B2 bradykinin receptor (rs5810761) were genotyped with High Resolution Melting. The statistical analysis was performed with multiple linear regression and linear mixed models for men and women. Results: Exercise test variables were not associated with forearm vascular conductance increase during handgrip exercise. The ADRA1A Arg347Cys was associated with exercise systolic blood pressure in men (P = 0.049), the ADRA2A 1780 C>T was associated with exercise diastolic blood pressure in men ( P = 0.049) and with exercise systolic blood pressure in both sexes (P = 0.009 for women, P = 0,022 for men), the ADRA2B Del 301-303 was associated with exercise systolic blood pressure (P = 0.005) and exercise diastolic blood pressure (0.043) in women, and with heart-rate recovery in men (P = 0.041). The forearm vascular conductance changes during handgrip exercise were associated with eNOS 786 T>C in women (P = 0.043) and with ADRA2A 1780 C>T in men (P = 0.025). Conclusions: The cardiovascular responses during treadmill exercise test were not associated with peripheral vasodilatory capacity in individuals without overt heart disease. The ADRA1A Arg347Cys polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in men; the ADRA2A 1780 C >T polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in both sexes and exercise diastolic blood pressure in men; and the ADRA2B Del 301-303 polymorphism influenced exercise systolic and diastolic blood pressures in women and heart-rate recovery in men. The exercise-induced muscle vasodilatation was influenced by the eNOS polymorphism 786 T > C in women and ADRA2A polymorphism 1780 C >T in men.These findings suggest that polymorphisms of genes coding alpha adrenergic receptors and endothelial nitric oxide synthase may play a role on the modulation of cardiovascular responses to exercise and peripheral vasodilatation. Particularly, genetic polymorphisms of alpha-adrenergic receptors appear to be potential markers of blood pressure response during exercise

Introdução: O desempenho cardiovascular durante o teste ergométrico varia entre indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. As variáveis que influenciam estas diferenças interindividuais na resposta ao exercício podem estar associadas à saúde cardiovascular. Formulamos a hipótese de que a resposta cardiovascular ao teste ergométrico possa variar quanto à capacidade de vasodilatação periférica e que ambas possam ser influenciadas por polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfaadrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Objetivos: 1 - Estudar as associações entre variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e a vasodilatação muscular do antebraço em homens e mulheres sem doença cardiovascular estabelecida; 2 - Estudar as associações de variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e da vasodilatação muscular do antebraço com polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfa-adrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Métodos: Seiscentos e oitenta e nove indivíduos de ambos os sexos, sem doença cardiovascular estabelecida, submetidos à avaliação médica cardiológica. O teste ergométrico foi realizado em esteira rolante e limitado por sintomas. A resposta cardiovascular ao teste ergométrico foi representada pelas seguintes variáveis: capacidade de exercício, reserva cronotrópica, recuperação da frequência cardíaca, pressão arterial sistólica máxima, pressão arterial diastólica máxima e recuperação da pressão arterial sistólica. A capacidade vasodilatadora periférica foi estimada pela resposta da condutância vascular do antebraço ao exercício isométrico (área total sobre a curva e variação dos valores absolutos durante 3 minutos de exercício em relação ao basal) durante o exame de pletismografia de oclusão venosa. Os polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial (eNOS) 786T > C (rs2070744) e Glu298Asp (rs1799983), dos receptores alfa1A-adrenérgico (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alfa2A-adrenérgico (ADRA2A) 1780 C >T (rs553668), alfa2B-adrenérgico (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) e do receptor B2 da bradicinina BK2R (rs5810761) foram genotipados por meio da técnica de High Resolution Melting. Modelos de regressão linear múltipla e modelos mistos estratificados para homens e mulheres foram utilizados na análise estatística. Resultados: As variáveis do teste ergométrico não se associaram ao aumento da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico. O polimorfismo ADRA1A Arg347Cys associou-se com a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino (P = 0,049), o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T associou-se à pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino (P = 0,049) e à pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos (P = 0,009 nas mulheres, P = 0,022 nos homens), o polimorfismo ADRA2B Del 301-303 associou-se à pressão arterial sistólica máxima (P = 0,005) e à pressão arterial diastólica máxima (P = 0,043) no sexo feminino, e à recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino (P = 0,041). A resposta da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico associou-se ao polimorfismo eNOS 786T > C no sexo feminino (P = 0,043) e ao polimorfismo ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino (P = 0,025). Conclusão: A resposta cardiovascular ao teste ergométrico não se associou à capacidade vasodilatadora periférica em indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. Em relação à resposta cardiovascular ao teste ergométrico, o polimorfismo ADRA1A Arg347Cys influenciou a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T influenciou a pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos e a pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2B Del 301- 303 influenciou a pressão arterial sistólica máxima e a pressão arterial diastólica máxima no sexo feminino e a recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino. A vasodilatação muscular do antebraço ao exercício isométrico foi influenciada pelos polimorfismos eNOS 786 T>C no sexo feminino e ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino. Estes dados sugerem que polimorfismos genéticos associados aos receptores alfa-adrenérgicos e à enzima sintetase do óxido nítrico endotelial possam modular a resposta cardiovascular ao exercício e a capacidade vasodilatadora periférica. Variantes dos genes dos receptores alfa-adrenérgicos, em especial, parecem ser potenciais marcadores da resposta da pressão arterial durante o exercício / Purpose: The cardiovascular performance during exercise stress test may vary among individuals without overt cardiovascular disease. The variables associated with this variability between apparently healthy individuals may also influence the cardiovascular health. We hypothesized that cardiovascular responses during exercise stress test may vary according the peripheral vasodilator capacity and that both pathways may be influenced by genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha-adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor. Aim: 1- to study associations between the cardiovascular responses during exercise stress test and forearm muscle vasodilation in men and women without overt cardiovascular disease. 2- to study the influence of genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor on the exercise test responses and forearm muscle vasodilation. Methods: Six hundred eighty nine individuals of both sexes, without overt cardiovascular disease, that underwent a cardiovascular check-up. The cardiovascular performance during exercise stress test was estimated by the following variables: exercise capacity, chronotropic reserve, heart-rate recovery, exercise systolic blood pressure, exercise diastolic blood pressure and systolic blood pressure recovery. The peripheral vasodilator capacity was estimated by forearm vascular conductance response to handgrip exercise (area under the curve and absolute changes during the 3-minute handgrip exercise) during venous occlusion plethysmography. The genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 786T>C (rs2070744) and Glu298Asp (rs1799983), of adrenoceptors alpha1A (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alpha2A (ADRA2A) 1780 C>T (rs553668), alpha2B (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) and of type B2 bradykinin receptor (rs5810761) were genotyped with High Resolution Melting. The statistical analysis was performed with multiple linear regression and linear mixed models for men and women. Results: Exercise test variables were not associated with forearm vascular conductance increase during handgrip exercise. The ADRA1A Arg347Cys was associated with exercise systolic blood pressure in men (P = 0.049), the ADRA2A 1780 C>T was associated with exercise diastolic blood pressure in men ( P = 0.049) and with exercise systolic blood pressure in both sexes (P = 0.009 for women, P = 0,022 for men), the ADRA2B Del 301-303 was associated with exercise systolic blood pressure (P = 0.005) and exercise diastolic blood pressure (0.043) in women, and with heart-rate recovery in men (P = 0.041). The forearm vascular conductance changes during handgrip exercise were associated with eNOS 786 T>C in women (P = 0.043) and with ADRA2A 1780 C>T in men (P = 0.025). Conclusions: The cardiovascular responses during treadmill exercise test were not associated with peripheral vasodilatory capacity in individuals without overt heart disease. The ADRA1A Arg347Cys polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in men; the ADRA2A 1780 C >T polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in both sexes and exercise diastolic blood pressure in men; and the ADRA2B Del 301-303 polymorphism influenced exercise systolic and diastolic blood pressures in women and heart-rate recovery in men. The exercise-induced muscle vasodilatation was influenced by the eNOS polymorphism 786 T > C in women and ADRA2A polymorphism 1780 C >T in men.These findings suggest that polymorphisms of genes coding alpha adrenergic receptors and endothelial nitric oxide synthase may play a role on the modulation of cardiovascular responses to exercise and peripheral vasodilatation. Particularly, genetic polymorphisms of alpha-adrenergic receptors appear to be potential markers of blood pressure response during exercise