L'objectif de ce travail était d'accéder au squelette des alcaloïdes de type Aspidosperma et Strychnos à partir d'arylcyclohexa-2,5-diènes. Ces derniers sont d'abord synthétisés par réaction de Birch alkylante, puis ont été désymétrisés dans un premier temps par des réactions de Michael. Cette réaction fournit la cétone de Büchi, le noyau tétracyclique des alcaloïdes Aspidosperma en seulement en 6 étapes et un rendement global de 17%. Dans un second temps, la réaction d'amination oxydante catalysée par des métaux (Pd, Cu) a été développée. Cette réaction a permis un accès rapide au squelette pentacyclique d’aza-aspidospermanes et au squelette tétracycliques des alcaloïdes de type Strychnos. En parallèle, nous avons décrit une approche vers le squelette pentacyclique de la mossambine et la strychnine. / The aim of this work was to access the skeleton of the Aspidosperma and the Strychnos alkaloids using arylcyclohexa-2,5-dienes as common synthetic precursors. Initially, these arylcyclohexadienes were synthesized through Birch reductive alkylation reactions. The desymmetrization of these cyclohexadienes was developed via the Michael addition reaction, providing the Büchi ketone, the tetracyclic core of Aspidosperma alkaloids, in only 6 steps and 17% overall yield. On the other hand, we described the oxidative amination reaction catalyzed by metals (Pd, Cu). The palladium oxidative amination reaction allowed a fast access to the pentacyclic framework of aza-aspidospermanes and the tetracyclic framework of the strychnos. In parallel, we have described an approach toward the pentacyclic skeleton of mossambine and strychnine.

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Le cancer est la plus grande cause de mortalité après les maladies cardiaques. Les cellules cancéreuses sont issues des cellules saines dont les systèmes de multiplications et de régulations ont été annihilés. Elles se multiplient anarchiquement et forment des tumeurs. Nous nous sommes donc intéressés au cancer de la vessie qui en termes d’incidences dans les pays industrialisés est le quatrième cancer chez l’homme et le neuvième chez la femme. Parmi les nombreux récepteurs surexprimés dans les cellules tumorales de vessie, la kinase Tyro3 s’est révélée indispensable à la survie de ces cellules tumorales. Le premier objectif de cette thèse est de synthétiser un inhibiteur sélectif de Tyro3 possédant un noyau purine. Une première stratégie est orienté vers la synthèse d’un inhibiteur de type I alors que la seconde stratégie est menée vers la synthèse d’un inhibiteur de type II. Deux composés montrent une activité intéressante à 1 µM sur Tyro3 et semblent adopter un profil d’inhibition de type II. Le second objectif de la thèse présente une approche méthodologique pour la substitution de la position 2 et 8 du noyau purine. Une première partie présente la double lithiation des positions 2 et 8 de la 6-chloro-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine suivie d’une substitution avec différents électrophiles. Le dérivé 2,8-diodé obtenu est engagé dans une réaction de Sonogashira conduisant à des dérivés 2-alcynyl-8-iodo ou 2,8-dialcynyle. Une seconde partie traite de l’amidation et amination pallado-catalysées de la 8-iodo-6-(phénylsulfanyl)-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine. / After heart diseases, cancer is the most important cause of death. Cancerous cells are normal cells which multiplication and regulation system have been affected. They anarchically grow and give tumors. We have investigated in bladder cancer which is fourth cancer among men and ninth cancer among women in industrial countries. Amongst overexpressed receptors in bladder cancerous cells, Tyro3 seems to be essential for the survival of bladder cancerous cells. First goal of this thesis is to synthesize a potent and selective inhibitor of Tyro3 with a purine scaffold. Two approaches have done. The first approach is the synthesis of a type I inhibitor whereas the second approach is the synthesis of a type II inhibitor. Two compounds have shown an interesting activity against Tyro3 at 1 µM and they seem to be type II inhibitors. The second part of the thesis was the functionalization of position 2 and 8 of purine scaffold. We show first the double deprotonation by lithium species of 6-chloro-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine following by substitution with different electrophiles. Obtained 2,8-di-iodine compound is engaged in Sonogashira reaction which gives 2-alkyne or 2,8-di-alkyne compunds. And, we investigate in palladium catalyzed amidation and amination of 8-iodo-6-(phénylsulfanyl)-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine.

Les transferts de nitrène représentent un outil synthétique très intéressant pour former simplement une liaison C-N à partir d’une liaison C-H. Notre laboratoire a développé des précurseurs de nitrène chiraux : les sulfonimidamides. Leur utilisation a abouti, en présence de catalyseurs de cuivre et de rhodium, à des réactions d’aziridination d’oléfine et d’amination C-H hautement diastéréosélectives. Ce projet de thèse s’inscrit dans la continuité de ces travaux. Les sulfonimidamides ont pu être combinés avec des complexes scorpionate de cuivre et d’argent, au cours d’une collaboration COST avec le groupe de Pedro Pérez à Huelva, avec de bons résultats pour l’aziridination d’oléfines et l’amination C-H. De même, des nouveaux complexes de cuivre développés dans l’équipe de Didier Bourissou à Toulouse, ont pu être testés avec succès pour l’aziridination de différentes oléfines, dans le cadre d’une collaboration ANR. D’autre part, le champ d’application de la réaction d’amination C-H catalysée par le rhodium a été étendu avec d’excellents résultats à des substrats complexes comme les terpènes et différents éthers d’énol, ainsi qu’à des substrats peu réactifs comme les alcanes. Enfin, des études mécanistiques ont été menées pour tenter d’élucider la nature du transfert de nitrène. Les résultats obtenus sont en faveur d’un mécanisme concerté asynchrone, mais ils ne permettent pas d’exclure définitivement un transfert radicalaire. L’isolement d’un complexe métal-carbène étant supposé plus aisé qu’un complexe métal-nitrène, nous nous sommes tournés vers le développement de carbènes de sulfoximines, analogues carbonés des sulfonimidamides, sans résultat satisfaisant pour le moment. / Catalytic nitrene transfers are useful tools in organic synthesis, to perform the transformation of a C-H bond into a C-N bond. Our group has previously demonstrated that sulfonimidamieds are efficient chiral nitrène precursors. Combined with copper or rhodium complexes, they have allowed to uncover olefin aziridination and C-H amination that occur with high level of stereoselectivity. These PhD studies stand within the framework of this topic. Sulfonimidamides have first been combined with scorpionate copper and silver complexes developed by Pedro Perez in Huelva, to afford either aziridines or C-H amination products in very good yields. In the same way, new copper catalysts developed in the group of Didier Bourissou in Toulouse were evaluated with good results in olefin aziridination. On the other hand, rhodium catalyzed C-H amination has been applied to more complex substrates such as terpenes and enol ethers, as well as to less reactives substrates like alkanes, with excellent results in terms of regio-, chemo-, and stereoselectivity. Mechanistic studies have also been conducted. These point to an asynchronous concerted nitrene transfer, but the involvement of radicals cannot be ruled out. We have finally turned our attention to the formation of carbenes from sulfoximines, which are the carbo-analogs of sulfonimidamides, but without success so far.

L’obtention de nouvelles structures zéolithiques a été permise grâce à la diversification des conditions de synthèse, comme l’utilisation d’ions fluorures, la substitution partielle du silicium par du germanium ou l’ajout d’un agent structurant organique. Les travaux développés au cours de cette thèse se concentrent sur la synthèse de nouveaux solides microporeux zéolithiques possédants de larges à extra-larges pores (>10 unités TO4) à l’aide de nouvelles molécules organiques structurantes. Le travail de thèse se divise donc en deux étapes avec, dans un premier temps, la synthèse de molécules organiques originales (dérivées de la pyrrolidine) qui sont ensuite engagées en synthèse hydrothermale. Huit nouveaux structurants non commerciaux ont été élaborés qui ont permis d'obtenir divers matériaux déjà connus, parmi lesquels les zéolithes octadécasil (AST), ITQ-7 (ISV), ITQ-17 (BEC) et ITQ-21. L'utilisation des cations N,N-diméthylperhydro-dicyclopenta[b,d]pyrrolium et N,N-diméthyldicyclopentylammon-ium, ont permis la découverte de deux nouveaux silicogermanates dont l’un de topologie connue nommé clovérite (-CLO) et l’autre nommé Mu-43 présentant une topologie de charpente inédite. Chacun de ces deux matériaux possède un système tridimensionnel de canaux avec des ouvertures à 12 atomes T (Mu-43) ou à 20 atomes T (clovérite). / Several synthetic strategies have emerged such as the use of fluoride, the introduction of germanium and the development of new organic structure directing agents (SDAs) to obtain zeolites, which have led to significant structural diversity. Previous works at the laboratory enable us to develop a new range of non-commercial SDAs that have been designed to produce novel extra-large pores zeolites (>10 TO4 units). Elaborated organic structure directing agents (pyrrolidine derivatives) were first synthesized by a concise route and then engaged in hydrothermal synthesis. Eight non-commercial and original SDAs were produced which led to the synthesis of several known zeolites such as octadecasil (AST), ITQ-7 (ISV), ITQ-17 (BEC) and ITQ-21. The use of the cations N,N-dimethylperhydro-dicyclopenta[b,d]pyrrolium and N,N-dimethyldicyclopentyl-ammonium, allowed us to discover two new silicogermanates named cloverite of known topology -CLO and the novel one Mu 43. Each of these two materials possesses a three-dimensional channel system with 12-membered ring pores (Mu-43) or 20-membered ring pores (cloverite).

Les hydrures de bore et d'aluminium sont très utilisés en chimie organique permettant des réductions hautement chimiosélectives de substrats polyfonctionnels complexes. Les systèmes réducteurs développés jusqu'à nos jours restent incapables d'égaler certaines de ces chimiosélectivités à des coûts compétitifs. L'utilisation des hydrures de bore et d'aluminium pose des problèmes de sécurité, d'environnement et de santé. Leurs réactions génèrent une quantité importante de déchets potentiellement toxiques. Le développement d'alternatives aux hydrures de bore et d'aluminium est donc un enjeu environnemental et économique. Les travaux de cette thèse répondent à cette demande en étudiant l'emploi de dérivés d'hypophosphite et d'hydrure de calcium et de magnésium pour la réduction de fonctions organiques. Ces donneurs d'hydrogènes sont stables à l'air, faciles à manipuler, peu réactifs, peu onéreux et sont composés d'éléments abondants et non toxiques. La réduction de cétones en alcools par l'hypophosphite de sodium a été développée en milieu biphasique en présence de palladium sur charbon ou de complexes de ruthénium homogènes. La réaction avec le palladium sur charbon conduit à un mélange d'alcool et d'alcane. L'optimisation des conditions réactionnelles a permis l'obtention sélective de l'alcool. Une réduction énantiosélective a été développée utilisant RuCl(pcymène)- Ts-DPEN comme catalyseur. Les hydrures de magnésium et de calcium commerciaux ont été activés par broyage mécanique et testés en réduction de l'acétophénone. L'hydrure de calcium a été appliqué à la réaction d'amination et d'alkylation réductrice en présence d'un catalyseur de platine ou de palladium supporté / Boron and aluminum hydrides are widely used in organic chemistry allowing the highly chemoselective reduction of complex multifunctional substrates. Other reducing systems developed until now are unable to equal some of these chemoselectivities with competitive costs. The use of boron and aluminum hydrides raises safety, environmental and health concerns. These reactions produce an important quantity of waste which is potentially toxic. The development of alternatives to boron and aluminum hydrides is thus an environmental and economical issue. This PhD work meets these demands by studying the use of hypophosphite derivatives, calcium and magnesium hydride in the reduction of organic functions. These hydrogen donors are stable to air, easy to handle, poorly reactive, inexpensive and are composed of abundant and non-toxic elements. The reduction of ketones to alcohols by sodium hypophosphite was developed in biphasic media in the presence of palladium on carbon or homogeneous ruthenium complexes. The reaction with palladium on carbon led to a mixture of alcohol and alkane. After optimization of the reaction conditions, alcohols were formed selectively. An enantioselective reduction was developed as well using RuCl(p-cymene)-Ts-DPEN as catalyst. Commercial magnesium and calcium hydride have been activated by ball milling and have been tested in the reduction of acetophenone. Calcium hydride has been applied to the reductive amination and alkylation in the presence of catalytic amount of supported platinum or palladium

Récemment, les exigences en chimie ont évolué rapidement, car le développement durable a retenu plus d'attention. Les principes de la chimie verte ont encouragé les chimistes à développer des produits chimiques et des procédés qui réduisent ou éliminent les substances dangereuses. Les travaux de recherche décrits dans cette thèse portent sur le développement de nouveaux systèmes réducteurs en utilisant des hypophosphites comme substituts aux agents réducteurs toxiques traditionnels.Pour atteindre cet objectif, les nitriles aromatiques ont été réduits en aldéhydes correspondants par la formation du gaz de l’hydrogène et de nanoparticules de nickel en combinant un précurseur de nickel avec de l'hypophosphite de calcium en présence d'une base dans un milieu biphasique. De plus, les nitriles aromatiques ont été réduits en amines primaires en utilisant de l'hypophosphite de calcium et le catalyseur hétérogène palladium sur le carbone. La nature du catalyseur métallique, les additifs, les solvants, la température et les concentrations ont été étudiés en détail.D'autre part, l'amination réductrice directe des cétones aliphatiques et aromatiques a été réalisée pour la première fois en utilisant du palladium hétérogène sur du carbone et de l'hypophosphite d'ammonium qui agit comme une source d'ammoniac et un agent réducteur en même temps. Au cours de l'optimisation, des différents paramètres ont été étudiés / Recently, requirements in chemistry are changing fast, since sustainable development has retained more attention. Green chemistry principles have promoted chemists to develop chemical products and processes that reduce or eliminate hazardous substances. The research work described in this thesis is focused on the development of new reducing systems using hypophosphites as substitutes for traditional toxic reducing agents.In order to achieve this goal, aromatic nitriles were reduced into the corresponding aldehydes by the formation of hydrogen gas and nickel nanoparticles upon combining a nickel precursor with calcium hypophosphite in the presence of base in a biphasic medium. Moreover, aromatic nitriles were reduced into primary amines using calcium hypophosphite and the heterogeneous catalyst palladium on carbon. The nature of the metal catalyst, additives, solvents, temperature, and concentrations were studied in details.On the other hand, the well-known direct reductive amination of aliphatic and aromatic ketones was done for the first time using heterogeneous palladium on carbon, and ammonium hypophosphite which acts as a source of ammonia and as a reducing agent at the same time. During optimization different parameters were studied

L’objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse pour la fonctionnalisation directe de liaison C-H d’énamide via des réactions métallo-catalysées ou métallo-assistées dans des processus chimio-, régio- et éventuellement énantiosélectifs. Dans un premier temps, nous avons développé la trifluorométhylation d’énamide sélectivement en position C3 via une catalyse au Fe(II) impliquant l’utilisation de nouvelles sources de fluor (réactif de Togni II) et dont le mécanisme radicalaire a pu être mis en avant. Dans un second temps, deux nouvelles méthodes de synthèse impliquant l’utilisation de Fe(II) et Fe(III) ont pu être mises au point pour l’azidation sélective en position C2 ou C3 d’énamide via la difonctionnalisation de ces composés. La synthèse de β-azido alcools ou α-azido esters a ainsi pu être effectuée avec un contrôle diastéréosélectif pour les composés trans. Par la suite, l’étude de la réactivité des nitrènes sur des substrats énamides a permis de mettre au point et de valoriser les réactions d’oxyamidation et de C-H amination via l’insertion sélective de ces nitrènes respectivement sur la double liaison C=C ou bien en position C4 d’énamide. La compétition entre ces deux réactions a alors pu être associée à la nature des substituants présents sur les substrats de départ et plusieurs énamides γ-aminées ainsi que des β-amino éthers ont pu être synthétisés. / The aim of this Ph.D thesis was the development of new synthetic methods for the metal-catalysed direct CH functionalization of enamide with chemo-, regio- and possible enantioselectivity. First, we have developped a C3-selective trifluoromethylation of enamide with Fe (II) catalyst involving new sources of fluoride (Togni’s reagent II) with a radical mechanism. Secondly, two new synthetic methods with Fe(II) and Fe(III) were promoted for the selective azidation of enamides respectively at C2 and C3 position involving difunctionalization of the C=C double bond. β-azido alcohols and α-azido esters were then synthesized by controlling the diastereoselectivity for the trans isomer. Finally, studies on the reactivity of nitrenes on enamides allowed us to develop oxyamidation reaction and CH amination with a selective insertion of nitrenes respectively on the double bond C=C or at C4 position. The outcome of the reaction is highly substrate-dependent and several γ-amino enamides and β-amino ethers have been synthesized.

La valorisation du carbone renouvelable joue un rôle croissant dans l'industrie chimique. Ces travaux rapportent l'utilisation d'huiles végétales comme matières premières en substitution de celles d'origine fossiles pour la synthèse de monomères bio-sourcés destinés à la production de polyesters ou de polyamides.La production du 9 oxononanoate de méthyle, comme molécule plateforme, à partir d'esters méthyliques d'huile de colza a été réalisée par coupure oxydante (ozonolyse) sans solvant à température ambiante, suivie d'une réduction des intermédiaires par hydrogénation catalytique sous pression de H2 et de Pd(5)/C. Ainsi, le rendement en aldéhyde-ester est de 92%. Ce procédé a été appliqué à la synthèse de molécules plateformes avec des longueurs de chaînes de 9 à 13 atomes de carbone. Une matière première renouvelable, des conditions de réaction douces, le recyclage du catalyseur et des co-produits non toxiques et valorisables ont permis de développer un procédé durable plus respectueux de l'environnement. La réduction de la fonction aldéhyde a été menée par hydrogénation catalytique, à 50°C dans le méthanol, pour former l'alcool-ester correspondant. Le nickel de Raney ainsi que le Pd(5)/C offrent des rendements en 9-hydroxynonanoate de méthyle supérieurs à 90 %, mais le premier catalyseur conduit à un temps de réaction plus court. L'amination réductrice de la fonction aldéhyde a été menée avec succès à partir de NH3 gazeux et de Pd(5)/C, à 50°C dans le méthanol, pour conduire majoritairement à la synthèse de l'amino-ester primaire. La quantité de NH3(g) influence la sélectivité et au moins trois équivalents sont nécessaires pour limiter la formation d'amino-ester. / A high interest has been devoted to the use of renewable carbon in the chemical industry. The goal of this work is the substitution of fossil oils by vegetable oils to synthesize bio sourced monomers for polyesters and polyamides production. The synthesis of methyl 9-oxononanoate as a platform molecule from fatty acid methyl esters of rapeseed oil was carried out in solvent free ozonolysis at room temperature. Intermediary ozonides was reduced to aldehydes by catalytic hydrogenation under H2 pressure and in the presence of Pd(5)/C catalyst giving a 92% carbonyl yield. This process was applied to a wide range of unsaturated esters with a chain length within 9 and 13 carbon atoms. This process allows the selective conversion of renewable materials to value added chemicals, in mild conditions and in the presence of a recyclable catalyst. Moreover, the co products are non toxic and valuable. Hydrogenation of aldehyde group was performed in the presence of methanol at 50°C under hydrogen pressure. Raney Nickel and Pd(5)/C exhibit a yield to methyl 9 hydroxynonanoate higher than 90%. Reductive amination of the aldehyde functional group was investigated with success in the presence of NH3(g) and Pd(5)/C at 50°C in methanol to produce primary amino ester. The amount of ammoniac is directly correlated to the selectivity of the reaction. As a consequence a minimum amount of 3 eq. of ammoniac is required to avoid the formation of secondary amino-ester.

Cette thèse décrit le développement d’une gamme d’inhibiteurs de la protéase du VIH-1 et d’un oligomère bio-mimétique comportant en leur sein une ou plusieurs interactions réversibles entre une amine tertiaire et un carbonyle, appelée interaction NCO. Cette interaction est favorisée en milieu fortement protique polaire comme les milieux aqueux.Ces travaux ont permis de mettre au point une synthèse modulaire qui a donné lieu à l’obtention de 7 nouveaux candidats à l’inhibition de la protéase du VIH-1. Les modifications de synthèse ont notamment permis de travailler à de plus grandes échelles et d’apporter une grande versatilité à cette synthèse. Les candidats obtenus ont alors été testés in vitro et in cellulo avec une nouvelle méthode en collaboration avec Lorena Martinez et Pierre Falson, de l’Institut de Biologie et Chimie des Protéines (IBCP). Dans un deuxième temps, nous avons élaboré une nouvelle stratégie de synthèse d’un oligomère bio-mimétique. Plusieurs monomères et voies de synthèse ont été explorés et un tétramère a pu être isolé. Malheureusement, certains obstacles, notamment issus de la purification, ont limités les quantités obtenues ce qui n’a pas permis de pousser l’étude comportementale de ces oligomères. Les travaux présentés ici sont ceux de l’optimisation de la synthèse et des perspectives concernant ce sujet. Enfin ce manuscrit détaille le développement d’un nouveau procédé de synthèse permettant l’obtention de dérivés du 1,4,7-triazacyclononane présentant un motif de N-substitutions 2Ra/Rb, travail ayant abouti au dépôt d’un brevet. / This thesis relates the research performed on the design and synthesis of a new type of HIV-1 protease inhibitors and a new archetype of a bio-mimetic foldamer based on an unusual interaction, the NCO interaction. This interaction occurs between a tertiary amine and a carbonyl group in highly polar and protic media, such as aqueous media. The first half of my work focused on the development of a modular synthesis towards candidates for the inhibition of HIV-1 protease. This research enabled us to work on large scale and to be able to modify at will most of the candidates’ functions. Seven new inhibitors were isolated and tested in vitro and in cellulo with an original method, in collaboration with Lorena Martinez and Pierre Falson, from the Institute of Biology and Chemistry of Proteins (IBCP). The second half of my work was dedicated to the design of a new backbone for a bio-mimetic oligomer. A few strategies were explored and a monomer was chosen to be oligomerized. The coupling enabled the isolation of a tetramer. Unfortunately, serious purification issues limited the quantity of the previous tetramer and no foldamer study could be performed. The work presented here are the synthesis’ optimization and the perspectives to overcome the purification issues. In addition, a new process for the synthesis 1,4,7-triazacyclononanes displaying a 2Ra/Rb N-substitution pattern was developed from diethylenetriamine in only four steps. This work was patented during this PhD.