Proefschrift Universiteit Maastricht. / Auteursnaam op omslag: Rianne de Wit. Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Rijksuniversiteit Limburg, Maastricht. / Auteursnaam op omslag: Jan Hamers. Met samenvatting in het Nederlands. - Met lit. opg.

Es stehen mehrere analgetische Strategien zur Schmerzlinderung während der Geburt zur Verfügung. Zunehmend wird Remifentanil, ein kurz wirksames Opioid, aufgrund seiner besonderen pharmakologischen Eigenschaften als alternatives Analgetikum verwendet. Ziel dieser Dissertation war die systematische Beurteilung der Wirksamkeit von Remifentanil, appliziert im Rahmen einer intravenösen patientenkontrollierten Analgesie (PCA) für Wehenschmerzen, zusammen mit der Analyse potentieller unerwünschter Ereignisse für die Mutter und das Neugeborene. Durch eine systematische Literatursuche verschiedener Datenbanken im Dezember 2015 wurden randomisierte kontrollierte Studien identifiziert, die Remifentanil (PCA) mit einem anderen Opioid (IV/IM), einem anderen Opioid (PCA), mit epiduraler Analgesie, mit Remifentanil (kontinuierlich IV) oder mit Remifentanil (PCA, anderes Schema) bei geplanter vaginaler Entbindung verglichen haben. Zwanzig Studien mit 3569 Frauen konnten eingeschlossen werden. Die methodologische Qualität der analysierten Studien war mäßig bis schlecht. Das Risiko für Bias hinsichtlich Verblindung und unvollständiger Berichterstattung von Daten wurde in 65% bzw. 45% der inkludierten Studien als hoch eingestuft. Insgesamt ergaben sich Hinweise darauf, dass Frauen in der Gruppe Remifentanil (PCA) zufriedener waren als Frauen in der Gruppe mit einem anderen Opioid (IV/IM), allerdings weniger zufrieden mit der Schmerzlinderung als Frauen, die eine epidurale Analgesie erhielten. Für den frühen Endpunkt führte die Anwendung einer Remifentanil (PCA) zu einer größeren Schmerzlinderung als die Administration eines anderen Opioids (IV/IM), wohingegen eine geringere Schmerzlinderung im Vergleich zur epiduralen Analgesie erzielt wurde. Die Datenlage in Bezug auf maternale und neonatale unerwünschte Ereignisse und Sicherheitsaspekte war limitiert. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil (PCA) im Vergleich zur epiduralen Analgesie mit niedrigeren Apgar Scores einherging. 156 Bei der Verwendung von Remifentanil (PCA) forderten weniger Frauen eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der Verwendung von anderen Opioiden (IV/IM). Demgegenüber forderten mehr Frauen mit Remifentanil (PCA) eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der epiduralen Analgesie. Die Evidenzlage zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos einer Kaiserschnittentbindung zwischen Remifentanil (PCA) und anderen Opioide (IV/IM) sowie Remifentanil (PCA) und epiduraler Analgesie. Basierend auf den Ergebnissen dieser Dissertation lässt sich zusammenfassend sagen, dass es überwiegend wenig aussagekräftige Evidenz für die Praxis gibt und die zukünftige Forschung die aktuelle Datenlage ändern kann. Die Qualität der Evidenz ist hauptsächlich limitiert durch die schlechte Qualität der Studien, Inkonsistenz und fehlende Präzision. Weitere Studien, die insbesondere maternale und neonatale Sicherheit (mütterliche Apnoe und Atemdepression, Apgar Score) untersuchen, sind erforderlich, um die optimale Art und Weise der Applikation von Remifentanil bei höchster Wirksamkeit und vertretbaren unerwünschten Ereignissen für die Mutter und ihr Neugeborenes herauszufinden. / There are several analgesic strategies for pain relief during labor. Increasingly, remifentanil, a short-acting opioid, is being used as an alternative analgesic because of its unique pharmacological properties. The aim of this dissertation was to systematically assess the efficacy of remifentanil administered as an intravenous patient-controlled analgesia (PCA) for labor pain, along with the analysis of potential adverse events for the mother and neonate. A systematic literature search of several databases in December 2015 identified randomized controlled trials comparing remifentanil (PCA) with another opioid (intravenous (IV)/intramuscular (IM)), another opioid (PCA), epidural analgesia, remifentanil (continuous IV) or remifentanil (PCA, different regime) in women with planned vaginal delivery. Twenty studies with 3569 data sets could be included. The methodological quality of the analyzed studies was moderate to poor. The risk of bias regarding blinding and incomplete data reporting was considered high in 65% and 45% of the included studies, respectively. Overall, there was some evidence that women in the remifentanil (PCA) group were more satisfied than women in the group with another opioid (IV/IM), but less satisfied with pain relief than women receiving epidural analgesia. For the early endpoint (30 minutes/1 hour), the use of remifentanil (PCA) resulted in greater pain relief than the administration of another opioid (IV/IM), whereas lower pain relief was achieved compared to epidural analgesia. The data on maternal and neonatal adverse events and safety aspects was limited. There was no evidence that remifentanil (PCA) was associated with lower Apgar scores compared to epidural analgesia. When using remifentanil (PCA), fewer women required additional analgesia compared to the use of other opioids (IV/IM). In contrast, more women with remifentanil (PCA) required additional analgesia compared to epidural analgesia. The evidence showed no difference in the risk of cesarean delivery between remifentanil (PCA) and other opioids (IV/IM), as well as remifentanil (PCA) and epidural analgesia. Based on the results of this dissertation, it can be summarized that there is predominantly little meaningful evidence for the practice and future research can change the current data situation. The quality of the evidence is mainly limited by the poor quality of the studies, inconsistency and lack of precision. Further studies, in particular those which investigate maternal and neonatal safety (maternal apnea and respiratory depression, Apgar score), are needed to find the optimal mode of administration of remifentanil with the highest efficacy and justifiable adverse events for the mother and her newborn.

Zugl: Berlin, Freie Univ., Diss., 2005 / Dateiformat: zip, Dateien im PDF-Format. -Erscheinungsjahr an der Haupttitelstelle: 2005

Ulm, Univ., Diss., 2004.

Techn. Universiẗat, Diss., 2005--München.

Freie Universiẗat, Diss., 2005--Zugl: Berlin. / Dateiformat: zip, Dateien im PDF-Format.-Erscheinungsjahr an der Haupttitelstelle: 2005.

Proefschrift Rijksuniversiteit Limburg, Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Maastricht. / Met lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

Zur Durchführung peripherer Nervenblockaden werden im klinischen Alltag nichtselektive Lokalanästhetika verwendet, die neben sensorischen auch motorische Nervenfasern blockieren. Diese Arbeit untersucht und beschreibt Grundlagen für die Verwendung selektiv wirksamer Co-Analgetika. Ziel dieser Arbeit war in diesem Kontext die Analyse der intrazellulären Signalwege, welche nach Applikation von rtPA am peripheren Nerven zur Öffnung der perineuralen Barriere und so zu einer opiat- vermittelten Analgesie führen. Gemäß unserer Hypothese bindet rtPA an den LRP-1- Rezeptor und löst eine intrazelluläre Signalkaskade aus: Erk wird phosphoryliert und inhibiert über bislang unklare Mechanismen die Claudin-1-Transkription. Claudin-1 wird weniger in die Zellmembran eingebaut und/oder verlässt durch Endozytose/ Internalisierung die Zellmembran, was zur Öffnung der perineuralen Barriere führt und den Durchtritt selektiv wirksamer Analgetika erlaubt. In der späteren Phase steht die Analyse der Wiederherstellung der Barrierefunktion der Zellmembran im Vordergrund. Die ist von zentraler Bedeutung um eine Schädigung des Nervens durch das Umgebungsmilieu zu verhindern. Vermutlich wird die Wiederherstellung der Barrierefunktion über den Wnt-Signalweg gesteuert. Die Akkumulation von b-Catenin und Cdx2 führt zu einem erneuten Anstieg der Claudin-1-Transkription. Der Claudin-1- Gehalt steigt in Western Blot-Untersuchungen jedoch bereits zu einem früheren Zeitpunkt in der Zellmembran wieder an. Dies legt nahe, dass weitere von der Transkription unabhängige Mechanismen zur Wiederherstellung der Barrierefunktion beitragen. Eine mögliche Alternative zu rtPA stellt katalytisch inaktives rtPAi dar, welches in Untersuchungen ähnliche Ergebnisse wie rtPA zeigte. Dabei könnte die Verwendung von rtPAi anstatt rtPA pathophysiologisch denkbare Komplikationen wie beispielsweise Blutungen verhindern. In Versuchen anderer Mitglieder der Arbeitsgruppe wurde die Öffnung der perineuralen Barriere mittels immunhistochemischer und funktioneller Untersuchungen bestätigt. Auch konnten keine akute Neurotoxizität oder Blutungsgefahr beobachtet werden. Somit stellt rtPA in Kombination mit Opioiden eine mögliche Alternative zur Verbesserung der postoperativen Analgesie dar, die jedoch weiterer Untersuchungen hinsichtlich von Nutzen, Risiken und Nebenwirkungen bedarf. / Regional postoperative pain treatment with non-selective local anesthetics does not only block nociception but also the motoric function of the nerve. This thesis describes and examines principles for the utilization of selective co-analgesics. Aim of this study was to analyze the intracellular signaling-pathways after application of rtPA to the peripheral nerve. The application leads to an opening of the blood-nerve-barrier and to an opioid-mediated analgesia. We postulate that rtPA binds to the LRP-1-receptor and leads via phosphorylation of Erk to a downregulation of Claudin-1-transcription. The mechanism of downregulation is unknown. Claudin-1 is less incorporated into the cell membrane and/or it is removed by endocytosis. This leads to an opening of the blood- nerve-barrier and hydrophilic analgesics like opioids can reach the nerve. After the opening of the barrier we analyzed the mechanisms which lead to a restitution of the barrier-function. This step is important to assure that the nerve is protected from the environment. Our theory is that the Wnt-signaling-pathway is responsible for reestablishing the barrier. An accumulation of b-Catenin and Cdx2 leads to a resumption of Claudin-1-transcription. However Western Blot investigations showed an earlier rise of Claudin-1 in the cell-membrane. This indicates that there are other, from transcription independent mechanisms, that lead to restitution of the barrier-function. Catalytic inactive rtPAi is a promising alternative to rtPA as it shows similar effects without possible side effects like bleedings. Immunohistochemistry and behavioral tests performed by other members of the group confirmed the opening of the blood-nerve-barrier after application of rtPA. No acute neurotoxicity or bleedings have been observed. Therefore, we postulate that rtPA in combination with opioids is an interesting new alternative to mediate postoperative analgesia. However, we still need further investigations to learn more about the benefit, risks and side effects of rtPA application to the peripheral nerve.