A precious treasure in traditional Chinese medicine (TCM), acupuncture played a vital and irreplaceable role in contributing to people’s health in the thousands of years of Chinese history, and in 2010 was officially added to the “Representative List of the Intangible Cultural Heritage of Humanity” by the United Nations. Because of the side-effects of long-term drug therapy for pain, and the risks of dependency, acupuncture has been widely accepted as one of the most important alternative choice therapies for treating varieties of acute and chronic pain-related disorders. The clinical application and scientific mechanism research of acupuncture have therefore increased intensively in the last few decades. Besides hand acupuncture, other treatment approaches e.g. electroacupuncture (EA) have been widely accepted and applied as an important acupuncture-related technique for acupuncture analgesia (AA) research. The involvement of opioid peptides and receptors in acute AA has been shown via pre-EA application of opioid receptor/peptide antagonists. However, existing publications still cannot illuminate the answer to the following question: how does sustained antinociception happen by EA treatment? The hypothesis of opioid peptide-mediated tonic AA might be able to answer the question. In the first part of this thesis, the institution of a reproducible acupuncture treatment model as well as the endogenous opioid-related mechanisms was demonstrated. An anatomically-based three-dimensional (3D) rat model was established to exhibit a digital true-to-life organism, accurate acupoint position and EA treatment protocol on bilateral acupoint GB-30 Huantiao. The optimal EA treatment protocol (100 Hz, 2-3 mA, 0.1 ms, 20 min) at 0 and 24 h after induction of inflammatory pain by complete Freund’s adjuvant (CFA) on conscious free-moving rats was then established. EA elicited significant sustained mechanical and thermal antinociception up to 144 h. Post-EA application of opioid receptors (mu opioid receptor, MOR; delta opioid receptor, DOR) antagonists naloxone (NLX) and naltrindole (NTI), or opioid peptide antibodies anti-beta-endorphin (anti-END), met-enkephalin (anti-ENK) or -dynorphin A (anti-DYN) could also block this effect at a late phase (96 h) of CFA post-EA, which suggested opioid-dependent tonic analgesia was produced by EA. Meanwhile, EA also reduced paw temperature and volume at 72-144 h post CFA indicating anti-inflammatory effects. Nociceptive thresholds were assessed by paw pressure threshold (Randall-Sellito) or paw withdrawal latency (Hargreaves) and an anti-inflammatory effect was evaluated by measurement of plantar temperature and volume of inflamed paw. The second part of the thesis further suggests the correlation between the chemokine CXCL10 (= interferon-gamma inducible protein 10, IP-10) and opioid peptides in EA-induced antinociception. Based on a comprehensive Cytokine Array of 29 cytokines, targeted cytokines interleukin (IL)-1alpha, interleukin (IL)-1beta, tumor necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-4, interleukin (IL)-13, interferon (IFN)-gamma as well as CXCL10 were selected and quantified by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and real time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) quantification confirmed upregulation of CXCL10 mRNA at both 72 and 96 h. The following hyperalgesic assessment suggested the antinociceptive effect of CXCL10. The double immunostaining localizing opioid peptides with macrophages expressed the evident upregulation of CXCR3-receptor of CXCL10 in EA treated samples as well as the significant upregulation or downregulation of opioid peptides by repeated treatment of CXCL10 or antibody of CXCL10 via behavioral tests and immune staining. Subsequent immunoblotting measurements showed non-alteration of opioid receptor level by EA, indicating that the opioid receptors did not apparently contribute to AA in the present studies. In vitro, CXCL10 did not directly trigger opioid peptide END release from freshly isolated rat macrophages. This might implicate an indirect property of CXCL10 in vitro stimulating the opioid peptide-containing macrophages by requiring additional mediators in inflammatory tissue. In summary, this project intended to explore the peripheral opioid-dependent analgesic mechanisms of acupuncture with a novel 3D treatment rat model and put forward new information to support the pivot role of chemokine CXCL10 in mediating EA-induced tonic antinociception via peripheral opioid peptides. / Als wertvoller Schatz in der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) spielt die Akupunktur eine wichtige und unersetzliche Rolle für die Gesundheit der Menschen in der über tausendjährigen Geschichte von China und wurde im Jahr 2010 offiziell in das "Weltkulturerbe" der Vereinten Nationen aufgenommen. Aufgrund der Nebenwirkungen von Langzeittherapien zur Schmerzbehandlung und dem Risiko der Abhängigkeit wird Akupunktur weithin als eine wichtigste Alternative für die Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen eingesetzt. Die klinische Anwendung und Forschung in der Akupunktur wurden in den letzten Jahrzehnten intensiv vorangetrieben. Neben Handakupunktur gibt es noch andere Behandlungsmöglichkeiten, wie z.B. die Elektroakupunktur (EA). EA ist vor allem eine allgemein akzeptierte und wichtige akupunkturbezogene Technik für die Akupunkturanalgesie (AA) in der Forschung. Die Beteiligung von Opioidpeptiden und Opioidrezeptoren in der akuten AA wurde mittels Anwendung von Opioidrezeptorantagonisten/Opioidpeptidantikörpern appliziert vor EA gezeigt. Nach dem aktuellen Forschungsstand kann man jedoch nicht die Frage beantworten, wie die längerfristige (tonische) Antinozizeption nach EA-Behandlung funktioniert. Mit einer Hypothese zur Opioidpeptid vermittelten tonischen AA könnte man die Frage hierzu beantworten. In der vorliegenden Arbeit wurden in einem Modell der Akupunktur zum ersten Mal endogene Opioid-vermittelte Mechanismen reproduzierbar nachgewiesen. Es wurde ein dreidimensionales (3D) anatomisch-basiertes Rattenmodell entworfen, um am wachen Tier ein genaue Akupunkturbehandlung (EA) an den Akupunkten GB-30 Huantiao beidseitig durchzuführen. Darüber hinaus wurde ein optimiertes Behandlungsprotokoll von EA (100 Hz, 2-3 mA, 0.1 ms, 20 min) bei Ratten 0 und 24 h nach intraplantarer Injektion von komplettem Freunds Adjuvans (CFA) etabliert. Nozizeptive Schwellen wurden mittels Pfotendruckschwelle (Randall-Sellito) oder Pfotenrückzugslatenzzeit (Hargreaves) gemessen und die entzündungshemmende Wirkung durch Messung der Pfotentemperatur und Volumen der entzündeten Pfote ausgewertet. EA bewirkte eine signifikante mechanische und thermische Antinozizeption, welche bis zu 144 h anhielt. Die antinozizeptive Wirkung durch EA war nach Injektion von Opioidrezeptorantagonisten (mu opioid receptor, MOR; delta opioid receptor, DOR) Naloxon (NLX) und Naltrindol (NTI) oder Antikörpern gegen die Opioidpeptide beta-Endorphin (anti-END), Met-Enkephalin (anti-ENK) oder Dynorphin A (anti-DYN) während der späten Entzündungsphase (96 h) mit CFA blockierbar. Dies lässt auf eine durch EA induzierte tonische Analgesie schließen. Darüber hinaus reduzierte EA auch die erhöhte Pfotentemperatur und das erhöhte Pfotenvolumen, welche sehr typisch ist für eine 96-144 h Entzündung mit CFA. Dies spricht für eine entzündungshemmende Wirkung von EA. Nachfolgend wurde die Beteiligung von Opioidpeptiden und dem Chemokin CXCL10 (= Interferon-gamma induziertes Protein 10, IP-10) sowie die Korrelationen zwischen beiden geklärt. Basierend auf umfangreichenden Zytokinarrays mit 29 Zytokinen, wurden die Zytokine Interleukin (IL)-1alpha, Interleukin (IL)-1beta, Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha, Interleukin (IL)-4, Interleukin (IL)-13, Interferon (IFN)-gamma und CXCL10 gezielt ausgewählt und im Enzym Immunoassay (ELISA) sowie durch eine Echtzeit Reverse Transkription-Polymerase Kettenreaktion (RT-PCR) quantifiziert. Die Quantifizierung auf mRNA-Ebene zeigte eine Hochregulation von CXCL10 bei 96 h und zum früheren Zeitpunkt von 72 h. Nachfolgende Schmerzschwellenmessungen wiesen auf eine antinozizeptive Wirkung von CXCL10 hin. Eine Doppelimmunfärbung zeigte die Lokalisation von Opioidpeptiden in Makrophagen. Nachweislich wurde die Expression des CXCR3-Rezeptor von CXCL10 in EA behandelten Pfoten erhöht. Ebenso kam es zu einer signifikanten Hochregulation von Opioidpeptiden durch wiederholte Behandlung mit CXCL10 bzw. Herunterregulation der Opioidpeptide nach wiederholter Behandlung mit anti-CXCL10 Antikörper. Dies wurde sowohl in Verhaltenstests als auch in der Immunfärbung zu beobachtet. Immunoblotting zeigte keine Veränderung der Expression von Opioidrezeptoren nach EA, was schließen lässt, dass die Menge an Opioidrezeptoren in den vorliegenden Untersuchungen keine Rolle spielen. Da CXCL10 in vitro keine direkten Effekt auf die Freisetzung des Opioidpeptides beta-END aus frisch isolierten Rattenmakrophagen hat, liegt die Vermutung nahe, dass CXCL10 in vitro eine indirekte Rolle als Mediator zukommt und indirekt die Opioidpeptidfreisetzung aus Makrophagen in entzündlichen Gewebe stimuliert wird. Zusammenfassend wurden in dem hier vorgestellten Projekt die Opioidpeptid-abhängigen analgetischen und peripheren Mechanismen der Akupunktur mit einem neuartigem 3D-Behandlungsmodell der Ratte untersucht und eine Schlüsselrolle des Chemokins CXCL10 bei der Vermittlung der EA-induzierten tonischen Antinozizeption in Abhändigkeit von peripheren Opioidpeptiden. (Translated by Dr. Dagmar Hackel and revised by Priv.-Doz. Dr. Heike Rittner)

Thesis (doctoral)--Freie Universität, Berlin, 2000.

Hintergrund: Schmerzzustände bei Patienten mit Krebserkrankung gehören zu den häufigsten und am belastendsten wahrgenommenen Symptomen. Die Onkologie versteht sich als ein Fachbereich mit umfassender Expertise zur Behandlung von Krebspatienten, die über die Anwendung tumorspezifischer Therapien hinausgeht. Dennoch zeigen Umfragestudien der letzten zwei Jahrzehnte, dass teils gravierende Defizite in der Erfassung und Behandlung tumorbedingter Schmerzen im onkologischen Therapiekontext bestehen. Material und Methoden: Es wurde eine Online- Umfrage unter allen Mitgliedern der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) mit Blick auf die Aus- und Weiterbildung in Schmerzmedizin, die Relevanz im onkologischen Alltag sowie schmerztherapeutische Kenntnisse anhand von Fallvignetten und der Bewertung tumorspezifischer Therapien in der Schmerzkontrolle durchgeführt. Ergebnisse: Es konnten 183 von 1962 Fragebogen ausgewertet werden. Eine Behandlung tumorbedingter Schmerzen findet im onkologischen Kontext sehr häufig statt; 80% der befragten onkologisch tätigen Ärzte betrachteten sich als primär für die Schmerztherapie zuständig. Ausbildung und Schmerzerfassung wurden als Problem reflektiert. In Fallvignetten zeigten sich lediglich bei einer kleinen Minderheit teils gravierende Fehleinschätzungen. Schlussfolgerungen: Die erste deutsche Umfrage dieser Art zeigt ähnliche Probleme wie vorangegangene internationale Umfragestudien, v. a. in Bezug auf die Erfassung von Schmerzen bei Patienten mit Tumorerkrankungen. Eingedenk des deutlich geäußerten Anspruchs der primären Zuständigkeit in der Behandlung von Schmerzen müssen die wenigen, aber gravierenden Fehleinschätzungen kritisch bewertet werden.

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Das Ziel dieser Studie war eine Darstellung der aktuellen Situation der präoperativen Risikoevaluierung in der Anästhesie-Ambulanz der Universitätsmedizin Göttingen unter besonderer Beachtung des kardialen Risikos. Es erfolgte ein Vergleich der Vorstellungen der Anästhesisten mit dem realen Vorgehen bei der Prämedikationsvisite. In den meisten Fällen kommt es zu einer Übereinstimmung. Es gibt jedoch auch Fälle, in denen es Unterschiede mit möglicherweise weitreichenden Konsequenzen gibt. Beispielsweise zeigt sich eine hundertprozentige Einigkeit unter den Anästhesisten, Betablocker präoperativ nicht abzusetzen. In der Praxis wird dies bei jedem 20. Patienten dennoch getan. Zudem ergeben sich auffällige Diskrepanzen zwischen internen Vorgaben oder Leitlinien und dem Vorgehen der prämedizierenden Anästhesisten hinsichtlich der Nachforderung weiterführender präoperativer Untersuchungen. Insbesondere spiegelt sich dies bei den Laborparametern wider, welche die Anästhesisten bereits routinemäßig wesentlich häufiger bestimmen lassen wollen und dies in der Praxis dann auch bei immerhin 9 % aller Patienten ohne ersichtlichen Grund anhand der Leitlinien oder klinischen Befunde durchführen. Hinsichtlich der kardialen Risikoevaluation zeigt sich, dass in fast 90 % der Fälle eine solche anhand der Dokumentation nach den aktuellen Leitlinien nachvollziehbar ermöglicht wird. Zur Optimierung wäre sicher eine Erstellung von Pflichtfeldern auf dem Prämedikationsprotokoll sinnvoll. Trotz hoher Korrelation zwischen ASA-Einstufung und kardialer Risikobeurteilung gibt es dennoch immer wieder Patienten, welche trotz höherer ASA-Einstufung nur ein geringes kardiales Risiko aufweisen und auch wenige, bei denen trotz niedriger ASA-Stufe dennoch ein kardiales Risiko zu finden ist.

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In der prospektiven Untersuchung bekommen 50 Patienten ein intraoperativ inseriertes ON-Q® PainBuster® Kathetersystem. Patienten der Verumgruppe erhalten über 72 Stunden postoperativ Ropivacain 0,375 % über das lokale Wundkathetersystem mit einer Flussrate von 5 ml/h, Patienten der Placebogruppe zum Vergleich Natriumchloridlösung 0,9 %. Als Basisanalgesie werden alle Patienten mittels eines oralen Nicht-opioid Analgetikum und intravenösem Piritramid therapiert. Im postoperativen Verlauf von 5 Tagen werden die visuell analoge Schmerzskala bei unterschiedlichen Aktivitäten und der Bedarf von intravenös applizierten Piritramid über die PCA-Pumpe als Ergebnisse evaluiert. Diese Ergebnisse werden mit den aktuellen Analagesieverfahren im Rahmen der Thorax- und Kardiochirurgie verglichen und diskutiert. Mögliche Alternativen werden abschließend aufgezeigt.

Ulm, Univ., Diss., 2008.