O estresse crônico ou agudo pode alterar diversas funções relacionadas ao sistema cardiovascular, ocasionando doenças cardíacas. O sistema renina-angiotensina (SRA), importante participante do controle dessas funções, é profundamente afetado em resposta ao estresse. A angiotensina II (Ang II) é reconhecida como hormônio multifuncional que influencia diversos processos celulares importantes para a regulação da função vascular, incluindo regulação do tônus vascular, crescimento celular, dentre outros. Outro componente do SRA é a angiotensina 1-7 (Ang 1-7), suas ações vasculares envolvem aumento na produção de prostanóides vasodilatadores, óxido nítrico e fator hiperpolarizante derivado do endotélio. O objetivo do presente trabalho foi avaliar as conseqüências do estresse, agudo ou crônico, sobre as atividades vasomotoras da Ang II e da Ang 1-7, os mecanismos envolvidos na contração e relaxamento induzidos, respectivamente, por estes peptídeos e as modificações na expressão dos receptores AT1, AT2 e Mas, em carótida de ratos. O estresse crônico levou à diminuição do ganho de peso corpóreo dos animais, promoveu remodelamento das artérias carótidas, com significativo aumento da camada média acompanhada de redução da resposta de relaxamento da Ang 1-7, embora a expressão de seus receptores, do tipo Mas, estivesse aumentada. A maior expressão de receptores de Ang II, AT1 e AT2, desencadeada pelo estresse agudo não alterou a resposta contrátil deste peptídeo. Em carótidas de animais submetidos ao estresse crônico observa-se redução do Emax da Ang II e da Ang 1-7 após incubação com indometacina, sugerindo que prostanóides estão envolvidos na resposta vascular tanto da Ang II quanto da Ang 1-7 em situações de exposição prolongada ao estresse. A maior expressão de nitrotirosina em carótidas de animais expostos tanto ao estresse agudo quanto crônico, demonstra que o óxido nítrico e estresse oxidativo parecem estar relacionados às alterações vasomotoras, em resposta aos peptídeos Ang II e Ang 1-7. Foi evidenciado que o estresse agudo eleva significativamente os níveis plasmáticos de corticosterona e a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Estes dados sugerem que os estresses agudo e crônico, por imobilização, alteram a expressão de receptores do SRA e a vasoatividade de carótidas em resposta à Ang II e Ang 1-7 em função de diferentes mecanismos celulares. / The chronic or acute stress can alter various functions of the cardiovascular system, causing heart disease. The renin-angiotensin system (RAS), a major participant in control of these functions, is profoundly affected in response to stress. Angiotensin II (Ang II) is recognized as a multifunctional hormone that influences many cellular processes important for the regulation of vascular function, including regulation of vascular tone, cell growth, among others. Another component of the RAS is angiotensin 1-7 (Ang 1-7), their actions involve an increase in vascular production of prostanoid vasodilators, nitric oxide and endothelium-derived hyperpolarizing factor. The aim of this study was to evaluate the consequences of chronic or acute stress on vasomotor activity of Ang II and Ang 1-7, the mechanisms involved in contraction and relaxation induced, respectively, by these peptides and the changes in the expression of AT1, AT2 and Mas in rat carotid artery. Chronic stress has led to decreased body weight gain of animals, promoted remodeling of carotid arteries with a significant increase in the medial layer accompanied by a reduction of the relaxation response to Ang 1-7, although the expression of their receptors (Mas) was increased. The highest expression of Ang II receptors, AT1 and AT2, triggered by acute stress did not alter the contractile response of this peptide. In carotid arteries of animals subjected to chronic stress is observed reduction of Emax of Ang II and Ang 1-7 after incubation with indomethacin, suggesting that prostanoids are involved in the vascular response of both Ang II and Ang 1-7 in exposed situations prolonged stress. The greater expression of nitrotyrosine in carotids from animals exposed to both acute or chronic stress, demonstrates that nitric oxide and oxidative stress appear to be related to vasomotor changes in response to peptides Ang II and Ang 1-7. It was shown that acute stress increases plasma levels of corticosterone and the production of reactive oxygen species (ROS). These data suggest that acute and chronic stress by immobilization, alter the expression of receptors of RAS and vasomotor activity in carotid artery in response to Ang II and Ang 1-7 by different cellular mechanisms.

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) consiste na alteração morfofisiológica do fígado decorrente do acúmulo de lipídios nos hepatócitos. O desenvolvimento de DHGNA pode estar associado à obesidade e o diabetes tipo 2, e um dos possíveis mecanismos mediadores é a hiperatividade da alça ECA/Ang II/AT1 do sistema renina angiotensina (SRA). Por outro lado, evidências mais recentes mostraram que a ativação da alça ECA2/Ang 1-7/Mas do SRA age na direção oposta, podendo atenuar as manifestações clínicas das doenças metabólicas. O treinamento físico aeróbio (TFA) tem sido amplamente recomendado para a prevenção e o tratamento de doenças metabólicas, inclusive da DHGNA, e parte das respostas benéficas podem estar associadas com a melhora do metabolismo oxidativo. Assim, o objetivo desse estudo foi investigar se a prevenção da DHGNA por meio do TFA é mediada pela melhora do metabolismo hepático associada à ativação da alça do SRA ECA2/ Ang1-7/ Mas. Para isso, camundongos C57BL/6 foram separados em grupos (n=10/grupo) sedentários (SED) alimentados com dieta normocalórica (NO) ou de cafeteria (CAF) (SED-NO e SED-CAF, respectivamente) e submetidos ao TFA alimentados com dieta NO ou CAF (TF-NO e TF-CAF, respectivamente). O grupo SED-CAF apresentou maior ganho de peso corporal, conteúdo de lipídios e de IL-6 no fígado, e o TFA previniu esses aumentos no grupo TF-CAF. Não houve diferença na concentração sérica das enzimas ALT e AST, na expressão de genes relacionados com o metabolismo lipídico e na expressão das proteínas AMPK, PGC1- , SIRT-1, ACC e receptor Mas no fígado. Os grupos TF-NO e TF-CAF apresentaram maior atividade da ECA2 no soro comparados ao SED-NO e SED-CAF, porém a atividade da ECA2 e o conteúdo do peptídio Ang1-7 não foram diferentes entre os grupos. O TF-NO apresentou menor atividade da enzima ECA no fígado comparado ao grupo TF-CAF. Coletivamente, os dados obtidos permitem afirmar que o TFA preveniu a DHGNA evidenciado pelo menor conteúdo de lipídios e citocina pró-inflamatória IL-6, no entanto, essa resposta foi independente de mudanças na expressão de genes e de proteínas reguladoras do metabolismo hepático associada à alça do SRA ECA2/ Ang1-7/ Mas / Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) consists in the morphophysiological alteration of the liver due to the accumulation of lipids in the hepatocytes. The development of NAFLD may be associated with obesity and type 2 diabetes, and one of the possible mediating mechanisms is the hyperactivity of the ACE/Ang II/AT1 axis of the renin angiotensin system (RAS). On the other hand, evidence have shown that the activation of the ACE2/Ang 1-7/Mas have opposite effect, being able to attenuate clinical manifestations of the metabolic diseases. Aerobic physical training (APT) has been widely recommended for the prevention and treatment of metabolic diseases, including NAFLD, and some of the beneficial responses may be associated with improved oxidative metabolism. Thus, the aim of this study was to investigate whether the prevention of NAFLD by APT is mediated by the improvement of the metabolism associated with the activation of the RAS ACE2/Ang1-7/Mas axis. For this, C57BL/6 mice were separated into sedentary groups (SED) fed normocaloric (NO) or cafeteria (CAF) diet (SED-NO and SED-CAF, respectively) and trained with APT fed NO or CAF diet (TF-NO and TF-CAF, respectively). The SED-CAF group presented higher body weight gain, lipid and IL-6 content in the liver, and APT prevented these increases in the TF-CAF group. No differences were observed in the concentration of ALT and AST enzymes, in the expression of genes related to lipid metabolism and in the expression of AMPK, PGC1- , SIRT-1, ACC and receptor Mas in the liver. TF-NO and TF-CAF groups had higher serum ACE2 activity compared to SED-NO and SED-CAF, however ACE2 activity and Ang1-7 content were not different among groups. TF-NO showed lower ACE activity in the liver compared to the TF-CAF group. Collectively, the results showed that APT prevented NAFLD evidenced by the lower lipid content and pro-inflammatory cytokine IL-6, however, this response is independent of changes in gene expression and in hepatic metabolism regulatory proteins expression associated with the SRA ACE2/Ang1-7/Mas axis

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However, it has been shown that some classes of antihypertensive drugs (Angiotensin II receptor blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors and Calcium channel blocker) improve the endothelial function. However, it is unknown if these drugs are able to improve the vasorelaxant effect of Ang-(1-7) in pressure-overload condition. Since several studies have pointed to Ang-(1-7)/Mas axis as a therapeutic potential for cardiovascular disease, is very important to understand the influence of the anti hypertensive drugs on the vascular effects of Ang-(1-7). Thus, the purpose of this study was to evaluate the influence of anti hypertensive drugs on the vascular effects of Angiotensin-(1-7) in pressure-overload rats. Wistar rats were submitted to abdominal aorta coarctation (ACo). Sham surgery was performed in the controls group. After 21 days of coarctation, blood pressure (BP) was recorded by carotid artery catheterization. Subsequently,the vasorelaxant effect of Ang-(1-7) were evaluated in aortic rings with or without acute pre-treatment (in vitro) of losartan 1µmol/L, captopril 1µmol/L or amlodipine 1µmol/L. To evaluate the effect of chronic treatment (in vivo), the ACo animals received the following treatments after surgery procedure: losartan 1 or 5 mg/kg/day, captopril 1 or 5 mg/kg/day, amlodipine 1 or 5 mg/kg/day, or DIZE 1 or 5 mg/kg/day. At the end of treatment, the aortic rings were isolated and the vasorrelaxant effect of Ang-(1-7) was evaluated. The increase of the BP was confirmed in the ACo rats. None of the treatment was able to reduce the blood pressure in ACo rats. Pressure overload decreased the relaxation induced by Ang (1-7) in isolated aortic rings. The in vitro pre treatment with losartan, captopril or amlodipine restored the vasorelaxant effect promoted by Ang-(1-7).A-779 or L-NAME blunted the vasorelaxant effect of Ang-(1-7) in aortic rings from CoA rats in presence of losartan.The in vivo treatment with losartan 1 mg/kg/day, captopril 1 mg/kg/day, amlodipine 1 mg/kg/day or DIZE 1 and 5 mg/kg/day was not effective in improving the vasorelaxant effect of Ang (1-7) in CoA aortic rings. However, losartan 5 mg/kg/day, captopril 5 mg/kg/day or amlodipine 5 mg/kg/Day improved the vasorelaxant effect of Ang-(1-7) in aortic rings from CoA rats. These results demonstrate that treatment in vitro or in vivo with some antihypertensive drugs (losartan, captopril and amlodipine) was able to improve the vasorelaxation effect of Ang (1-7) in the aorta from pressure-overloaded animals through mechanisms independent of blood pressure reduction. Therefore, the use of Ang-(1-7) associated with sub-pressor doses of antihypertensive agents may be a new therapeutic tool for the hypertension treatment. / Segundo a Organização Mundial de Saúde (2013), as doenças cardiovasculares (DCV) são as maiores causas de morte no mundo, sendo a Hipertensão Arterial um dos principais fatores de risco. O Sistema Renina-Angiotensina (SRA) é um sistema fundamental para a regulação das funções cardiovasculares. Dentre os componentes do SRA, podemos destacar a Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)]. Sabe-se que o efeito vasodilatador da Ang-(1-7) é dependente do endotélio. A hipertensão arterial acarreta conseqüências sobre a estrutura vascular, de forma especial no endotélio, acarretando a disfunção endotelial, nesta condição o efeito vasodilatador da Ang-(1-7) fica prejudicado. No entanto, tem sido demonstrado que algumas classes de anti- hipertensivos (BRA, iECA e BCC) são importantes na melhora da função endotelial. Porém, ainda não se sabe se estes fármacos podem melhorar o efeito vasorrelaxante da Ang-(1-7) em condições de sobrecarga pressórica. Como diversos trabalhos tem apontado a Ang-(1-7)/ Receptor Mas como um potencial terapêutico para as doenças cardiovasculares, é de grande importância um melhor conhecimento sobre a influência de fármacos anti-hipertensivos nos efeitos vasculares da Ang-(1-7). Desta forma, a proposta do trabalho foi avaliar a influência de fármacos anti-hipertensivos nos efeitos vasculares da Angiotensina-(1-7) em ratos submetidos à sobrecarga pressórica. Para isto, ratos Wistar foram submetidos à coarctação da aorta abdominal (CoA). Como controles, foram utilizados animais onde foi realizado o procedimento cirúrgico fictício (Sham). Decorridos 21 dias da coarctação, a pressão arterial (PA) foi registrada pela canulação da artéria carótida. Posteriormente, o efeito vasorrelaxante da Ang-(1-7) foi avaliado em anéis de ratos CoA com ou sem o pré-tratamento agudo (in vitro) de losartan 1 µmol/L, captopril 1 µmol/L ou anlodipino 1 µmol/L. Para avaliar o efeito do tratamento crônico (in vivo), os animais receberam os seguintes tratamentos:losartan 1 ou 5 mg/kg/dia, captopril 1 ou 5 mg/kg/dia, anlodipino 1 ou 5 mg/kg/dia ou DIZE 1 ou 5 mg/kg/dia.Ao final do tratamento, os anéis de aorta de ratos foram isolados para a realização da curva de Ang-(1-7). Os animais CoA apresentaram aumento da PA e nenhum dos tratamentos foi capaz de reduzir a pressão arterial. A sobrecarga pressórica diminuiu o relaxamento induzido por Ang-(1-7) nos anéis de aorta isolados. O pré-tratamento in vitro com losartan, captopril ou anlodipino restaurou o efeito vasorrelaxante promovido por Ang-(1-7). Entretanto, em anéis de aorta de ratos CoA pré-tratados “in vitro” com losartan e A-779 ou losartan e L-NAME, tiveram o vasorrelaxamento promovido por Ang-(1-7) abolido. Já o tratamento in vivo nos animais CoA com losartan 1 mg/kg/dia, captopril 1 mg/kg/dia, anlodipino 1 mg/kg/dia ou DIZE 1 e 5 mg/kg/dia não foram efetivos em melhorar o efeito vasorrelaxante da Ang-(1-7). No entanto, o tratamento com losartan 5 mg/kg/dia, captopril 5 mg/kg/dia ou anlodipino 5 mg/kg/dia melhorou a resposta vasorrelaxante da Ang-(1-7) em animais CoA. Estes resultados demonstram que o tratamento in vitro ou in vivo com alguns anti-hipertensivos (losartan, captopril ou anlodipino) foi capaz de melhorar o vasorrelaxamento promovido por Ang-(1-7) em aorta de animais submetidos à sobrecarga pressórica por mecanismos independentes da pressão arterial. Portanto, a utilização de Ang-(1-7) associada a doses sub-pressóricas de fármacos anti- hipertensivos pode ser uma nova ferramenta terapêutica para o tratamento da hipertensão arterial.