Background: In the last decade, flow diversion (FD) has been established as hemodynamic treatment for cerebral aneurysms arising from proximal and distal cerebral arteries. However, two significant limitations remain—the need for 0.027” microcatheters required for delivery of most flow diverting stents (FDS), and long-term dual anti-platelet therapy (DAPT) in order to prevent FDS-associated thromboembolism, at the cost of increasing the risk for hemorrhage. This study reports the experience of three neurovascular centers with the p64MW-HPC, a FDS with anti-thrombotic coating that is implantable via a 0.021” microcatheter. Materials and methods: Three neurovascular centers contributed to this retrospective analysis of patients that had been treated with the p64MW-HPC between March 2020 and March 2021. Clinical data, aneurysm characteristics, and follow-up results, including procedural and post-procedural complications, were recorded. The hemodynamic effect was assessed using the O’Kelly–Marotta Scale (OKM). Results: Thirty-two patients (22 female, mean age 57.1 years) with 33 aneurysms (27 anterior circulation and six posterior circulation) were successfully treated with the p64MW-HPC. In 30/32 patients (93.75%), aneurysmal perfusion was significantly reduced immediately post implantation. Follow-up imaging was available for 23 aneurysms. Delayed aneurysm perfusion (OKM A3: 8.7%), reduction in aneurysm size (OKM B1-3: 26.1%), or sufficient separation from the parent vessel (OKM C1-3 and D1: 65.2%) was demonstrated at the last available follow-up after a mean of 5.9 months. In two cases, device thrombosis after early discontinuation of DAPT occurred. One delayed rupture caused a caroticocavernous fistula. The complications were treated sufficiently and all patients recovered without permanent significant morbidity. Conclusion: Treatment with the p64MW-HPC is safe and feasible and achieves good early aneurysm occlusion rates in the proximal intracranial circulation, which are comparable to those of well-established FDS. Sudden interruption of DAPT in the early post-interventional phase can cause in-stent thrombosis despite the HPC surface modification. Deliverability via the 0.021” microcatheter facilitates treatment in challenging vascular anatomies.

Drs Dandachli and Arzamendi contributed equally to this work. / L’adhésion, l’activation et l’agrégation des plaquettes représentent les étapes initiales dans la formation du thrombus aux sites des lésions vasculaires. Malgré l’utilisation des médicaments antiplaquettaires comme l’Aspirine, le Plavix et les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), l’incidence de thrombus dans la maladie coronarienne aigue reste élevée. Le dommage aux artères coronaires induit l’exposition du collagène de la matrice sous-endothéliale et sa liaison au facteur Von-Willebrand (vWF). Ceci contribue au recrutement et à l’adhésion des plaquettes via la liaison du domaine A1 du vWF à la GPIb des plaquettes. Nous avons postulé que l’inhibition de la liaison vWF/GPIb pourra représenter une stratégie efficace pour inhiber l’adhésion initiale des plaquettes et ainsi réduire la propagation du thrombus. L’objectif de notre étude était de déterminer le potentiel anti-thrombotique d’un inhibiteur du vWF. L’aptamère dirigé contre le domaine A1 du vWF (ARC1779) a été développé et fourni par la compagnie Archemix. Son effet et celui du Reopro (abciximab, inhibiteur de la GPIIb/IIIa comme témoin positif) ont été testés en utilisant du sang provenant de 5 volontaires sains et de 27 patients coronariens traités avec l’Aspirine (inhibiteur du cyclo-oxygénase ou COX) et le Plavix (anti-récepteur de l’adénosine diphosphate ou ADP), en accord avec le comité d’éthique de l’ICM. Les plaquettes ont été marquées avec l’Indium-111 afin de pouvoir quantifier leur adhésion dans le sang complet sur des surfaces artérielles porcines dénudées. L’adhésion des plaquettes a été effectuée dans des chambres de perfusion sous des forces de cisaillement de 6974/sec pendant 15 minutes à 37 °C. L’activation plaquettaire, suite à l’étude de l’adhésion, a été évaluée par l’expression de la P-sélectine et du vWF par la cytométrie en flux. L’effet de l’ARC1779 a été également déterminé sur l’agrégation plaquettaire, dans le sang complet par impédance, induite par l’acide arachidonique (AA), l’ADP, la Ristocétine et le peptide agoniste du récepteur de la thrombine-1 (TRAP-1). L’adhésion des plaquettes a été également observée par microscopie électronique à balayage. Dans un premier temps, nous avons trouvé que l’adhésion des plaquettes des volontaires sains à l’artère endommagée était élevée (80 x 106/cm2). Cette adhésion a été réduite significativement de plus que 90% par l’abciximab (100 nM) et d’une façon dose dépendante avec l’ARC1779 (25-250 nM). La perfusion du sang avec ou sans ARC1779 n’entraine pas une activation plaquettaire, telle que déterminée par l’expression de la P-sélectine et du vWF à la surface des plaquettes. Suite à ces résultats, l’étude avec le sang des patients a été poursuivie avec des doses de 25, 83 et 250 nM d’ARC1779. L’agrégation plaquettaire du sang des patients a été complètement inhibée en réponse à l’AA et à l’ADP, ce qui confirme que ces patients étaient bien traités avec l’Aspirine et le Plavix. L’adhésion des plaquettes aux surfaces artérielles endommagées a été réduite, chez les volontaires sains et les patients, d’une manière dépendante de la dose d’ARC1779, lorsqu’il était incubé avant la perfusion. Cependant, l’ARC1779 et aussi l’abciximab étaient sans effets significatifs sur l’adhésion plaquettaire, lorsqu’ils étaient ajoutés 10 minutes après la perfusion. L’inhibition de l’adhésion avec 25 nM d’ARC1779 était comparable à celle obtenue avec l’abciximab. Cependant, l’agrégation plaquettaire en réponse au TRAP-1 n’était pas affectée par l’ARC1779, alors qu’elle était complètement inhibée par l’abciximab. L’ARC1779 est un inhibiteur spécifique de la liaison du vWF au GPIb des plaquettes. Il inhibe l’adhésion plaquettaire aux surfaces artérielles endommagées sans affecter l’agrégation plaquettaire et confère une protection anti-thrombotique similaire à l’abciximab. L’ARC1779 pourra être considéré comme un nouvel antiplaquettaire qui possède des propriétés anti-thrombotiques plus intéressantes que l’abciximab. / Anti-platelet therapy in coronary artery disease (CAD) patients reduces recurrent athero-thrombosis, but at the cost of increased risk of bleeding. Because von Willebrand factor (vWF) functions predominantly in a high-shear environment, the vWF-specific aptamer, ARC1779 that blocks the binding of vWF A1-domain to platelet glycoprotein Ib, may deliver a site-specific anti-thrombotic effect while minimizing bleeding risk. We investigated the efficiency of ARC1779 on platelet activation, adhesion, and aggregation in CAD patients on double anti-platelet therapy. Blood from 27 patients taking aspirin and clopidogrel and 5 normal volunteers was labeled with 111In-autologous platelets and perfused over denuded porcine arteries at high shear rate for 15 minutes. Blood was treated with either 25, 83 and 250 nM ARC1779; 100nM abciximab or placebo, 5 min before (upstream therapy) or 10 min after (downstream therapy) beginning the perfusion. Under upstream, but not downstream therapy, platelet adhesion was significantly reduced by ARC1779 at 83 and 250 nM and by abciximab vs. placebo (4.8, 3.8 and 2.9 vs. 7.3 platelets x 106/cm2, p <0.05). In contrast to abciximab, ARC1779 did not significantly affect platelet aggregation in response to thrombin receptor activating peptide-1, arachidonic acid and adenosine diphosphate. In addition, ARC1779 was without any effect on P-selectin expression and platelet-leukocyte binding. In conclusion, ARC1779 has comparable anti-thrombotic efficacy to abciximab among CAD patients receiving aspirin and clopidogrel, but with lesser systemic effects on platelet activation and aggregation. These important proof-of-concept data form the framework for randomized clinical investigations of this novel anti-platelet therapy among CAD patients.

L’adhésion, l’activation et l’agrégation des plaquettes représentent les étapes initiales dans la formation du thrombus aux sites des lésions vasculaires. Malgré l’utilisation des médicaments antiplaquettaires comme l’Aspirine, le Plavix et les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), l’incidence de thrombus dans la maladie coronarienne aigue reste élevée. Le dommage aux artères coronaires induit l’exposition du collagène de la matrice sous-endothéliale et sa liaison au facteur Von-Willebrand (vWF). Ceci contribue au recrutement et à l’adhésion des plaquettes via la liaison du domaine A1 du vWF à la GPIb des plaquettes. Nous avons postulé que l’inhibition de la liaison vWF/GPIb pourra représenter une stratégie efficace pour inhiber l’adhésion initiale des plaquettes et ainsi réduire la propagation du thrombus. L’objectif de notre étude était de déterminer le potentiel anti-thrombotique d’un inhibiteur du vWF. L’aptamère dirigé contre le domaine A1 du vWF (ARC1779) a été développé et fourni par la compagnie Archemix. Son effet et celui du Reopro (abciximab, inhibiteur de la GPIIb/IIIa comme témoin positif) ont été testés en utilisant du sang provenant de 5 volontaires sains et de 27 patients coronariens traités avec l’Aspirine (inhibiteur du cyclo-oxygénase ou COX) et le Plavix (anti-récepteur de l’adénosine diphosphate ou ADP), en accord avec le comité d’éthique de l’ICM. Les plaquettes ont été marquées avec l’Indium-111 afin de pouvoir quantifier leur adhésion dans le sang complet sur des surfaces artérielles porcines dénudées. L’adhésion des plaquettes a été effectuée dans des chambres de perfusion sous des forces de cisaillement de 6974/sec pendant 15 minutes à 37 °C. L’activation plaquettaire, suite à l’étude de l’adhésion, a été évaluée par l’expression de la P-sélectine et du vWF par la cytométrie en flux. L’effet de l’ARC1779 a été également déterminé sur l’agrégation plaquettaire, dans le sang complet par impédance, induite par l’acide arachidonique (AA), l’ADP, la Ristocétine et le peptide agoniste du récepteur de la thrombine-1 (TRAP-1). L’adhésion des plaquettes a été également observée par microscopie électronique à balayage. Dans un premier temps, nous avons trouvé que l’adhésion des plaquettes des volontaires sains à l’artère endommagée était élevée (80 x 106/cm2). Cette adhésion a été réduite significativement de plus que 90% par l’abciximab (100 nM) et d’une façon dose dépendante avec l’ARC1779 (25-250 nM). La perfusion du sang avec ou sans ARC1779 n’entraine pas une activation plaquettaire, telle que déterminée par l’expression de la P-sélectine et du vWF à la surface des plaquettes. Suite à ces résultats, l’étude avec le sang des patients a été poursuivie avec des doses de 25, 83 et 250 nM d’ARC1779. L’agrégation plaquettaire du sang des patients a été complètement inhibée en réponse à l’AA et à l’ADP, ce qui confirme que ces patients étaient bien traités avec l’Aspirine et le Plavix. L’adhésion des plaquettes aux surfaces artérielles endommagées a été réduite, chez les volontaires sains et les patients, d’une manière dépendante de la dose d’ARC1779, lorsqu’il était incubé avant la perfusion. Cependant, l’ARC1779 et aussi l’abciximab étaient sans effets significatifs sur l’adhésion plaquettaire, lorsqu’ils étaient ajoutés 10 minutes après la perfusion. L’inhibition de l’adhésion avec 25 nM d’ARC1779 était comparable à celle obtenue avec l’abciximab. Cependant, l’agrégation plaquettaire en réponse au TRAP-1 n’était pas affectée par l’ARC1779, alors qu’elle était complètement inhibée par l’abciximab. L’ARC1779 est un inhibiteur spécifique de la liaison du vWF au GPIb des plaquettes. Il inhibe l’adhésion plaquettaire aux surfaces artérielles endommagées sans affecter l’agrégation plaquettaire et confère une protection anti-thrombotique similaire à l’abciximab. L’ARC1779 pourra être considéré comme un nouvel antiplaquettaire qui possède des propriétés anti-thrombotiques plus intéressantes que l’abciximab. / Anti-platelet therapy in coronary artery disease (CAD) patients reduces recurrent athero-thrombosis, but at the cost of increased risk of bleeding. Because von Willebrand factor (vWF) functions predominantly in a high-shear environment, the vWF-specific aptamer, ARC1779 that blocks the binding of vWF A1-domain to platelet glycoprotein Ib, may deliver a site-specific anti-thrombotic effect while minimizing bleeding risk. We investigated the efficiency of ARC1779 on platelet activation, adhesion, and aggregation in CAD patients on double anti-platelet therapy. Blood from 27 patients taking aspirin and clopidogrel and 5 normal volunteers was labeled with 111In-autologous platelets and perfused over denuded porcine arteries at high shear rate for 15 minutes. Blood was treated with either 25, 83 and 250 nM ARC1779; 100nM abciximab or placebo, 5 min before (upstream therapy) or 10 min after (downstream therapy) beginning the perfusion. Under upstream, but not downstream therapy, platelet adhesion was significantly reduced by ARC1779 at 83 and 250 nM and by abciximab vs. placebo (4.8, 3.8 and 2.9 vs. 7.3 platelets x 106/cm2, p <0.05). In contrast to abciximab, ARC1779 did not significantly affect platelet aggregation in response to thrombin receptor activating peptide-1, arachidonic acid and adenosine diphosphate. In addition, ARC1779 was without any effect on P-selectin expression and platelet-leukocyte binding. In conclusion, ARC1779 has comparable anti-thrombotic efficacy to abciximab among CAD patients receiving aspirin and clopidogrel, but with lesser systemic effects on platelet activation and aggregation. These important proof-of-concept data form the framework for randomized clinical investigations of this novel anti-platelet therapy among CAD patients. / Drs Dandachli and Arzamendi contributed equally to this work.

Purpose of Review: To review the clinical evidence on the use of percutaneous coronary intervention (PCI) revascularization options in left main (LM) disease in comparison with coronary artery bypass graft (CABG). Coronary artery disease (CAD) involving the LM is associated with high morbidity and mortality. Though CABG remains the gold standard for complex CAD involving the LM artery, recent trials have shown a trend towards non-inferiority of the LM PCI when compared with CABG in certain subset of patients. Recent Findings: Two recent major randomized trials compared the outcomes of PCI versus CABG in the LM and multi-vessel disease with LM involvement. The NOBLE trial included patients with all range of Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention With TAXUS and Cardiac Surgery (SYNTAX) scores and utilized biolimus drug-eluting stent (DES). The trial concluded that MACCE (major adverse cardiac and cerebrovascular event) was significantly higher with PCI (28%) when compared with CABG (18%) but overall stroke and motility were not different. EXCEL trial evaluated the same treatment option in low to intermediate SYNTAX score population with third-generation everolimus DES platform as PCI option. Results showed no significant differences in the composite primary endpoints of death, stroke, and myocardial infarction (MI) at the end of 30 days (22% versus 19.2%, p = 0.13), although repeat revascularization was higher in PCI group (16.9% versus 10%). Summary: Recent evidence suggests that PCI is an acceptable alternative to treat symptomatic LM stenosis in select group of patients. In low to medium SYNTAX score, particularly in patients without diabetes mellitus, PCI remains a viable option. Future trials focusing on evaluating subset of patients who would benefit from one particular revascularization option in comparison with other is warranted.