Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Mirella Andrade Silva.pdf: 1517982 bytes, checksum: 99f0cad4e4b2481f30515d779e2b3256 (MD5) Previous issue date: 2010-08-30 / In the scope of a research program that aim the design, synthesis and pharmacological evaluation of new lead-compounds, we will describe in this work the design of new N-phenylpiperazines derivatives originally designed from clozapine (27) and LASSBio 579 (40) that shows antagonist profile in dopaminergic receptors. The compound 1-(4-nitrophenyl)-4-((1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperazine (45) was submitted to in vitro pharmacology assay in brain rat tissues to evaluate the inhibitory activity of D2 dopaminergic receptors and 5-HT2A and 5-HT1A serotonergic. Besides synthetic and pharmacological works its realized biotransformation studies using filamentous fungi and resulted lower number of metabolites than previous studies of (40) biotransformation. Was observed a p-hydroxylated metabolites in the aromatic ring A of 1-(4-methoxyphenyl)-4-((1-phenyl-1H-pyrazol-4- yl)methyl)piperazine (44) and 1-(4-nitrophenyl)-4-((1-phenyl-1H-pyrazol-4- yl)methyl)piperazine (45) were isolated and purified. We concluded that substitution of the D ring contributes to protect from enzymatic metabolism, confirmed by lower number of produced metabolites by biotransformation of the compound (40) . In work, we concluded that the structural design and the synthetic methodology used was validated through structural characterization, but the compounds not show inhibitory profile of dopaminergics (D2) and serotonergics receptors (5-HT2A e 5-HT1A) in front of the reference atypical antipsychotic. / No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novos candidatos a protótipos de fármacos antipsicóticos descreveremos neste trabalho o planejamento de novos derivados Nfenilpiperazínicos (44) e (45), originalmente desenhados a partir da clozapina (27) e do LASSBio 579 (40) que apresenta perfil antagonista de receptores dopaminérgicos D2. O composto 1-(4-nitrofenil)-4-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazina (44) foi submetido ao ensaio farmacológico in vitro em cérebro de ratos visando avaliar a atividade de antagonismo dos receptores dopaminérgicos D2 e serotonérgicos 5- HT2A e 5-HT1A. Paralelamente ao trabalho sintético e farmacológico foram realizados estudos de bioconversão utilizando fungos filamentosos e obtivemos número de metabólitos em quantidade inferior àqueles obtidos pela bioconversão dos compostos LASSBio 579 (40). Foram isolados e caracterizados 4-(4-((4-(4- nitrofenil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)fenol (72) o metabólito 4-(4-((4-(4- metoxifenil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)fenol (75) obtidos através da hidroxilação no anel aromático A dos compostos (44) e (45). Concluímos que a proteção do anel D contribuiu para diminuição do metabolismo, comprovado pelo menor número de metabólitos produzidos pela bioconversão dos candidatos a protótipos de fármacos (44) e (45). Portanto, o planejamento estrutural e a metodologia sintética empregada no mesmo foram validados através da caracterização estrutural, porém os mesmos não apresentaram afinidade pelos receptores dopaminérgicos (D2) e serotonérgicos (5-HT2A e 5-HT1A) frente aos antipsicóticos atípicos de referência.