CAMPOS, Eugênio de Moura. Perfil cognitivo, ritmo e padrões do sono em pacientes portadores de esquizofrenia. 2007. 101 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-08T13:11:26Z No. of bitstreams: 1 2007_tese_emcampos.pdf: 1257557 bytes, checksum: abc5c6d91c8858dc33ddbe62a00dd3dd (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-06-11T15:30:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_tese_emcampos.pdf: 1257557 bytes, checksum: abc5c6d91c8858dc33ddbe62a00dd3dd (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-11T15:30:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_tese_emcampos.pdf: 1257557 bytes, checksum: abc5c6d91c8858dc33ddbe62a00dd3dd (MD5) Previous issue date: 2007 / Clinical characteristics and symptom severity are heterogeneous in schizophrenia making the course and outcome less predictable. Sleep disturbances have been frequently described in association with this illness and may have deleterious effect on functional abilities. A few studies have described circadian changes in schizophrenia and some suggest a relationship between circadian alterations and poor performance after neuropsychological tests. Previously, it has been shown that patients with schizophrenia have impairment of verbal and visual-spatial working memory. However, many of these tests are laborious, complicated and time consuming. The utility of the several available neuropsychological tests in schizophrenia is not yet totally clarified. We have aimed to study sleep alterations, morning-evening preference, neurognitive function and their relationship with clinical variables. This is a cross-sectional study of patients with schizophrenia on use of conventional or atypical antipsychotic regarding functional abilities, sleep alterations and cognitive function. Assessment procedures involved the use of the Global Assessment of Functioning (GAF) Scale, Cumulative Illness Rating Scale (CIRS), Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Epworth Sleepiness Scale (ESS), Horne e Östberg questionnaire, and a neuropsychological battery that included the WAIS Digit Span Forward and Backward, Corsi block-tapping task (Forward and Backward), Stroop Color Word Interference Test and the Phonemic Verbal Fluency Test. We studied 82 patients (51.2% male) aged 17 to 59 years (35.2±10.4). Twenty-two were using conventional antipsychotic, 30 olanzapine and 30 risperidone. Poor sleep quality (PSQI>6) was observed in 41 subjects (50%) and excessive daytime sleepiness (ESE≥10) in 20 (24.4%). Female gender was associated with poor sleep quality (P=0.01). A trend of association between quality of sleep and GAF was observed (P=0.07). Worse disability, as evaluated by GAF, was associated with age, reduced number of school years and greater comorbidity severity. In relation to morning-evening preference, eight patients (9.8%) were definitely evening, 39 (47.6%) were moderately evening 33 (40.2%) were indifferent, 2 (2.4%) were moderately morning and none were definitely morning type. Younger patients and of male gender showed more evening preference (F= 6.32; P= 0.01) similar to previous reports in the literature. Frequent comorbidities were related to osteoarticular complaints, psychological symptoms, and metabolic alterations. Neuropsychological tests were altered in the vast majority of patients with values below 80% of historical normal values. The Stroop test was associated with GAF after controlling for age and school years (F= 6.43; P= 0.001). The Digit Span Backward was associated with GAF after controlling for gender, school years and type of antipsychotic (F= 4.76; P= 0.003). The Corsi block-tapping task Forward was associated with GAF after controlling for gender (F= 3.68; P= 0.01). The Corsi block-tapping task Backward was associated with GAF after controlling for gender, number of school years and type of antipsychotic (F=3.03; P= 0.02). The Stroop and Digit Span Backward were best associated with functional ability followed by the Corsi block-tapping task (Forward and Backward). A correlation between female gender and visual-spatial memory as evaluated by the Corsi Block-tapping Task Backward was observed. In conclusion, poor sleep quality is common and more present in women with schizophrenia. A trend between poor sleep quality and functional disability was observed. In general, an evening preference was predominant. Neurocognitive tests were altered in the majority of cases. The Stroop and Digit Span Indirect, two quick and easy to perform tests that evaluate working memory, were those that presented the greater association with global functional ability. / A esquizofrenia é uma doença heterogênea quanto a características e gravidade dos sintomas. Diversas alterações relacionadas ao sono, com possíveis efeitos sobre a capacidade funcional, foram descritas. Dentre os poucos estudos que registraram ritmo circadiano na esquizofrenia, alguns sugerem que os indivíduos com alterações de ritmo apresentam menor rendimento em testes neuropsicológicos. Os estudos neuropsicológicos com pacientes esquizofrênicos dão conta de um comprometimento de diversos tipos de funções incluindo a memória operacional tanto verbal quanto viso-espacial. Muitos desses testes são considerados longos e complicados e a utilidade de cada um deles ainda não está esclarecida. Este trabalho teve por objetivo: avaliar os padrões do sono, o cronotipo, o perfil neurocognitivo e as suas relações com parâmetros clínicos e funcionais. Trata-se de estudo observacional, transversal, de pacientes com esquizofrenia, em uso de antipsicóticos convencionais ou de última geração, quanto à capacidade funcional, alterações do sono e perfil neurocognitivo. Foram utilizadas medidas para avaliação da capacidade de funcionamento (Escala de Avaliação Global do Funcionamento – AGF), gravidade das comorbidades (Cumulative Illness Rating Scale – CIRS), qualidade do sono (Índice de Qualidade de Sono de Pittsburgh – IQSP), sonolência diurna (Escala de sonolência de Epworth – ESE), cronotipo (Questionário de Horne e Östberg) e uma bateria de testes neurocognitivos incluindo os testes de Stroop, Dígitos Direto e Indireto, Corsi Direto e Indireto e Fluência Verbal (Categórico). Foram estudados 82 pacientes (51,2% do sexo masculino) com idade entre 17 e 59 anos (35,2±10,4) em uso de antipsicóticos convencionais (N=22), olanzapina (N=30) ou risperidona (N=30). Observou-se má-qualidade do sono (IQSP>5) em 41 (50%) e sonolência excessiva diurna (ESE≥10) em 20 (24,4%) pacientes. A má qualidade do sono associou-se com o gênero feminino (P=0,01). Uma tendência de associação entre a capacidade funcional e a qualidade do sono (P=0,07) foi registrada. Observou-se que a pior capacidade funcional associou-se com a idade mais avançada, um número reduzido de anos escolares e maior gravidade das comorbidades. Com relação ao cronotipo e considerando o grupo total, 08 pacientes (9,8%) eram do tipo definitivamente vespertino, 39 (47,6%) eram do tipo moderadamente vespertino, 33 (40,2%) eram do tipo indiferente, dois (2,4%) eram moderadamente do tipo matutino e nenhum era definitivamente matutino. Os pacientes mais jovens e do sexo masculino apresentavam uma preferência mais vespertina (F= 6,32; P= 0,01), de forma semelhante à população em geral. Os casos em uso de antipsicóticos convencionais apresentaram uma tendência para maior preferência vespertina. As comorbidades mais frequentemente relatadas relacionaram-se a queixas osteoarticulares, sintomas psicológicos e alterações metabólicas. Os testes neurocognitivos apresentaram-se alterados na maioria dos casos, observando-se que a maioria dos pacientes apresentava escores inferiores a 80% dos valores historicamente normais. O teste de Stroop relacionou-se com a AGF após controle para a idade e escolaridade (F= 6,43; P= 0,001). O teste de Dígitos Indireto relacionou-se com a AGF após controle para o gênero, a escolaridade e o tipo de antipsicótico (F= 4,76; P= 0,003). O teste de Corsi Direto relacionou-se com a capacidade global de funcionamento após ajuste para o gênero (F= 3,68; P= 0,01). O teste de Corsi Indireto relacionou-se com a capacidade global de funcionamento após ajuste para o gênero, escolaridade e tipo de tratamento (F=3,03; P= 0,02). Os testes de Stroop e Dígitos Indireto associaram-se mais fortemente e de forma independente com a capacidade funcional seguidos pelo Teste de Corsi Direto e Indireto. Observou-se uma relação entre o sexo feminino e a alteração do Teste de Corsi Indireto que avalia memória espacial. Em conclusão, má qualidade do sono é comum e associa-se ao sexo feminino. Observa-se uma tendência de associação entre a qualidade do sono e a capacidade funcional. No grupo geral, a preferência vespertina foi predominante. Os testes neurocognitivos estavam alterados na maioria dos casos. Os testes de Stroop e Dígitos Indireto, dois testes de realização rápida e fácil que avaliam a memória operacional, foram os que melhor se associaram com a capacidade funcional.

Introdução: Existem evidências de altas taxas de morbi-mortalidade de pacientes esquizofrênicos por doenças cardiovasculares possivelmente relacionadas à presença de componentes da síndrome metabólica e conseqüente risco cardiovascular aumentado, e o uso de antipsicóticos de primeira (APGs) e de segunda geração (ASGs) são conhecidamente implicados nestas alterações metabólicas. Objetivo: Determinar a presença de síndrome metabólica (SM) e sua associação com o uso de APGs (haloperidol, pimozida, sulpirida, tioridazida, levomepromazina e clorpromazina) e de ASGs (risperidona, clozapina, olanzapina, amisulprida e ziprasidona) em pacientes esquizofrênicos adultos crônicos atendidos no Ambulatório de Esquizofrenia e Demência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), através do Sistema Único de Saúde/ SUS. Método: Este estudo transversal incluiu 124 pacientes (93 homens) encaminhados consecutivamente, com diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do DSM-IV e do CID-10, através do Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Foram coletadas amostras de sangue a fim de obter valores de colesterol e frações, glicose e triglicerídeos séricos. Os pacientes foram avaliados para SM, segundo o National Cholesterol Education Program, modificado para a glicemia de jejum (> 100 mg/dL) e para a circunferência da cintura que foi substituída pelo índice de massa corporal (IMC) onde não foi possível obter a medida. Todos os pacientes assinaram termo de Consentimento Informado e estavam em tratamento de antipsicóticos há, pelo menos, 9 semanas. Resultados: Houve elevada prevalência de pacientes (72,7%) com excesso de peso (sobrepeso e obesidade) com médias significativamente maiores do que a população de Porto Alegre/ RS (χ² = 43,294; p<0,001) e do Brasil (χ² = 60,835; p<0,001). A maioria dos pacientes apresentou dislipidemia (84,7%). Os usuários de ASGs tiveram HDL mais baixo e percentual de dislipidemia mais elevado comparados com os de APGs. Houve efeito significativo de IMC elevado (p=0,033, OR = 3,3 (1,1-9,8) e de ASGs (p=0,021, OR = 3,5 (1,1-11,2), ajustado para idade e sexo, na regressão logística para dislipidemia, e efeito significativo de idade para hiperglicemia (p=0,030, OR = 1,1 (1,0-1,1). Quanto ao diagnóstico de SM, a população estudada apresentou uma prevalência de 55,6%, sendo que os fatores preditores foram a idade (OR = 1,19; IC 95%= 1,08-1,32) e o uso de clozapina (OR = 8,29; IC 95%= 1,70-40,39). Discussão: Houve maior prevalência de sobrepeso/obesidade entre a população esquizofrênica do que entre a população geral, evidenciados pelo IMC. Uma grande parcela destes pacientes apresentou dislipidemia, e mais da metade obteve o diagnóstico para SM. Este aumentou de forma progressiva de acordo com a idade, sendo que o uso de clozapina mostrou ser um preditor importante, provavelmente pela sua maior associação com ganho de peso e alterações metabólicas, quando comparado ao uso dos demais antipsicóticos. Os resultados mostraram a necessidade do tratamento adequado de excesso de peso e dislipidemia em esquizofrenia, especialmente aos usuários de ASGs, a fim de prevenir as co-morbidades associadas à síndrome metabólica, permitindo uma melhoria da qualidade de vida destes pacientes. Neste sentido, intervenções educativas direcionadas aos pacientes e suas famílias devem ser incluídas nas políticas públicas de atendimento em saúde para esta população. / Introduction: There is evidence of high rates of mobimortality of schizophrenic patients due to cardiovascular diseases possibly related to the presence of metabolic syndrome components and, consequently, increased cardiovascular risk, and the use of first (FGAs) and second (SGAs) generation antipsychotics are widely involved in these metabolic alterations. Objective: To determine the presence of metabolic syndrome (MS) and its association with the use of FGAs (haloperidol, pimozide, sulpiride, thioridazine, levomepromazine and chlorpromazine) and SGAs (risperidone, clozapine, olanzapine, amisulpride and ziprazidone), in adult chronic schizophrenic outpatients followed at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil. Method: This cross-sectional study included 124 consecutive patients (93 men) diagnosed with schizophrenia through DSM-IV and ICD-10 with the Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Blood samples were collected in order to obtain cholesterol and fractions, glucose and triglycerides levels. Patients were assessed for MS according to the National Cholesterol Education Program, modified for fasting glucose (≥ 100 mg/dL) and waist circumference, which was substituted by body mass index (BMI) where it was not possible to obtain the measure. All patients signed the informed consent and were using antipsychotics for at least 9 weeks. Results: There was elevated prevalence of overweight and obesity (72.7%) with significantly higher means than the population of Porto Alegre (χ² = 43.294; p<0.001) and Brazil (χ² = 60.835; p<0.001). Most patients showed dyslipidemia (84.7%). SGA users had lower HDL and higher percentage of dyslipidemia compared to FGA users. Elevated BMI showed significant effect (p=0.033; OR=3.3; 1.1-9.8) and SGAs (p=0.021; OR=3.5; 1.1-11.2), adjusted for age and gender in the logistic regression for dyslipidemia, and significant age effect for hypoglycemia (p=0.030; OR= 1.1; 1.0-1.1). As far as MS diagnosis is concerned, the population studied showed prevalence of 55.6% and predictors were age (OR = 1.19; 95% CI = 1.08-1.32) and the use of clozapine (OR = 8.29; 95% CI = 1.70-40.39). Discussion: There was higher prevalence of overweight/obesity among the schizophrenic population than in the population in general, showed by BMI. A large number of these patients showed dyslipidemia and more than half of them were diagnosed with MS, which increased progressively according to age. The use of clozapine was regarded as an important predictor, probably due to its stronger association with weight gain and metabolic alterations when compared to use of other antipsychotics. Results showed the need for assertive treatment of excess weight and dyslipidemia in schizophrenia, especially to SGA user, in order to prevent co-morbidities associated with metabolic syndrome, bringing improvement in the quality of life of these patients. Therefore, educational interventions towards patients and their families should be part of public health policies for this population.

SAMPAIO, Luis Rafael Leite. Efeitos comportamentais e neuroquímicos da clorpromazina e clozapina no modelo de esquizofrenia induzido pela cetamina em camundongos. 2011. 85 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-02T12:06:57Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_lrsampaio.pdf: 1075134 bytes, checksum: c2fea219525a5117a90a9a9ea3eea4ef (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-03T15:56:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_lrsampaio.pdf: 1075134 bytes, checksum: c2fea219525a5117a90a9a9ea3eea4ef (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-03T15:56:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_lrsampaio.pdf: 1075134 bytes, checksum: c2fea219525a5117a90a9a9ea3eea4ef (MD5) Previous issue date: 2011 / Schizophrenia is a serious and debilitating chronic mental disease, affecting about 1% of the world population and whose symptoms can be induced by ketamine. In this sense, evidences show that oxidative stress has an important role in the pathogenesis of this condition. Thus, this study evaluated the neurobehavioral and neurochemical effects, through the dosage of oxidative stress, after acute administration of Chlorpromazine (Cp) or Clozapine (Cz), in a model of schizophrenia induced by ketamine (Ket) in mice. Neurobehavioral changes were examined after administration of Cp (1 or 5 mg/Kg, ip) or Cz (5 or 10 mg/Kg, ip), either alone or 30 minutes before Ket (10mg/kg, ip) in mice, and during oxidative stress after administration of the previous scheme including Vitamin E (Vit E) (400 mg/Kg) alone or 30 minutes before the Ket. Results showed that ketamine induced hyperlocomotion and increased the number of rearring and grooming events in the open field test and decreased the immobility time in the tail suspension test. Interestingly, these effects were blocked by Cp or Cz administration in the neurobehavioral tests. In addition to the behavioral changes, ketamine induced increase in lipid peroxidation, catalase activity and nitrite concentration. Again, either Cp or Cz reversed the effects of ketamine, this time on oxidative stress. In conclusion, these findings demonstrate effects similar to schizophrenia, antidepressant activity and pro-oxidative conditions induced by ketamine and reversal of these effects by Cp or Cz. / A esquizofrenia é um transtorno mental crônico, grave e incapacitante que afeta cerca de 1% da população mundial, cujos sintomas podem ser induzidos pela Cetamina. Neste sentido, há evidências de que o estresse oxidativo tenha importante papel na patogênese desta doença. Desta forma, o presente estudo avaliou os efeitos neurocomportamentais e neuroquímicos, através da determinação de parâmetros do estresse oxidativo, após administração aguda da Clorpromazina (Cp) ou Clozapina (Cz), no modelo de esquizofrenia induzido pela Cetamina (Ket) em camundongos. Este estudo examinou alterações neurocomportamentais, após administração de Cp (1 ou 5mg/Kg, ip) ou Cz (5 ou 10mg/Kg, ip), sozinhos ou 30 minutos antes da Ket (10mg/kg, i.p) em camundongos, e no estresse oxidativo após administração de esquema anterior incluindo Vitamina E (Vit E) (400 mg/kg) sozinha ou 30 minutos antes da Ket. Os resultados mostraram que a Cetamina induziu a hiperlocomoção e aumentou o número de rearring e grooming no teste de campo aberto. No teste de suspensão de cauda, a Cetamina diminuiu o tempo de imobilidade. Sendo esses efeitos bloqueados pela Cp ou Cz nos testes neurocomportamentais. Em adição as mudanças comportamentais, a cetamina induziu aumento na peroxidação lipídica, atividade da catalase e concentração de nitrito. A Cp ou Cz reverteram os efeitos da Cetamina sobre estresse oxidativo. Em conclusão, os resultados confirmam efeitos semelhantes à Esquizofrenia, atividade antidepressiva e pro-oxidativa pela cetamina e reversão destes efeitos pela Cp ou Cz.

MARQUES, André Cordeiro. Inibição do transito gastrintestinal por antipsicoticos: estudo experimental da clozapina. 2015. 78 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T12:16:11Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_acmarques.pdf: 1146588 bytes, checksum: 3df9ffa069dd232bcabb60588f8da109 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T12:52:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_acmarques.pdf: 1146588 bytes, checksum: 3df9ffa069dd232bcabb60588f8da109 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-22T12:52:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_acmarques.pdf: 1146588 bytes, checksum: 3df9ffa069dd232bcabb60588f8da109 (MD5) Previous issue date: 2015 / Clozapine (CLZ) an atypical antipsychotic agent recognized for its efficacy since the early 1960s stills nowadays the drug of choice in treating refractory schizophrenia cases to other antipsychotics. Among the adverse effects of CLZ, constipation, often reported, may progress to bowel obstruction, intestinal necrosis, intraabdominal sepsis and death. This study evaluated the mechanism of action of CLZ on gastrointestinal motility by analyzing the intestinal transit rate (IT) and excretion of fecal pellets in mice. Animals used were Swiss males, weight 25-30g, from the UFC Central Animal Facility and the project approved by the CEPA / UFC (Proc. No. 57/2014). The drugs used were: CLZ (2.5, 5, 10, 20mg/kg p.o.), neostigmine (NEO 1mg /kg i.p.), serotonin (5-HT, 10mg/kg p.o.), alilisotiocianate (AITC 10mg/kg p.o.) , domperidone (DOM 20mg/kg p.o.), L-NAME (80 mg/kg i.p.), naloxone (2 mg/kg s.c.), glibenclamide (5 mg/kg i.p.) and AM251 (1 mg/kg i.p.). Oral administration of CLZ 10 and 20 mg/kg significantly (p <0.05) inhibited IT from the vehicle. Based on the results we decided for the smallest effective dose of CLZ active on intestinal motor function (10mg/kg) for subsequent evaluations. The CLZ inhibited significantly (p <0.05) the excretion of fecal pellets. Pretreatment with naloxone (opioid antagonist), DOM (dopamine antagonist) or with L-NAME (nitric oxide synthase inhibitor) did not inhibit the effect of CLZ (10mg / kg) on gastrointestinal transit. However pretreatment with NEO (anticholinesterasic agent) with 5-HT, with the AITC (TRPA1 agonist), with glyburide (blocker dependent ATP potassium channel) or with AM251 (CB1 antagonist) inhibited significantly (p < 0.05), the effect of CLZ on IT. While the AM 251 inhibited completely the effect of CLZ on IT, it does not alter the effect of CLZ on the excretion of fecal pellets. The effect of CLZ on the gastrointestinal transit and the expulsion of fecal pellets are characteristic of its constipation side effect, consistent with clinical observations in schizophrenic patients treated with CLZ. We can conclude that CLZ inhibits gastrointestinal motor function through a multifactor mechanism of action, involving the modulation of various neurotransmitters among those evaluated in this study points to an inhibitory effect of clozapine on cholinergic and serotoninergic pathways and cation channels TRPA1 and excitatory on the ATP sensitive cation channel and on CB1 receptors. / A eficácia da clozapina (CLZ) como um agente antipsicótico atípico foi reconhecida desde o início dos anos 1960, sendo ainda nos dias atuais a droga de escolha no tratamento de casos de esquizofrenia refratários a outros antipsicóticos. Dentre os efeitos adversos da CLZ, a constipação é relatada com frequência, podendo progredir para obstrução intestinal, necrose intestinal, sepse intrabdominal e morte. O presente estudo avaliou o mecanismo de ação da CLZ sobre a motilidade gastrintestinal através da análise da taxa de trânsito intestinal (TI) e da excreção de pelotas fecais em camundongos. Foram utilizados camundongos Swiss, machos, peso 25-30g, provenientes do Biotério Central da UFC e o projeto foi aprovado pela CEPA/UFC (Proc. No. 57/2014). As drogas utilizadas foram: CLZ (2,5; 5; 10; 20mg/kg), neostigmina (NEO, 1mg/kg i.p.), serotonina (5-HT, 10mg/kg v.o.), alilisitiocianato (AITC 10mg/kg v.o.), domperidona (DOM, 20mg/kg v.o.), L-NAME (80 mg/kg i.p.), naloxona (2mg/kg s.c.), glibenclamida (5mg/kg i.p.) e AM251 (1mg/kg i.p.). A administração oral de CLZ 10 e 20 mg/kg reduziu significativamente (p<0,05) o transito gastrintestinal (TI) em relação ao veículo a partir desse resultado optou-se pela menor dose efetiva de CLZ sobre a função motora intestinal para as avaliações subsequentes. A CLZ 10mg/kg reduziu significativamente (p<0,05) a excreção de pelotas fecais. O pré-tratamento com naloxona (antagonista opióide), com DOM (antagonista dopaminérgico), ou com L-NAME (inibidor da oxido nítrico sintase) não inibiu efeito da CLZ (10mg/kg) sobre o transito intestinal. Contudo o pré-tratamento com a NEO (anticolinesterásico), com 5-HT, com o AITC (agonista TRPA1), com a glibenclamida (bloqueador de canais de potássio ATP dependentes) ou com o AM251 (antagonista CB1) reduziram significativamente (p<0,05), o efeito da CLZ sobre o TI. Enquanto o AM 251inibiu completamente o efeito da CLZ sobre o TI, este não alterou o efeito da CLZ sobre a excreção de pelotas fecais. O efeito da CLZ sobre o transito gastrintestinal e sobre a expulsão de pelotas fecais são característicos de seu efeito de constipação e consistente com as observações clínicas em pacientes esquizofrênicos tratados com CLZ. Podemos concluir que a CLZ inibe a função motora gastrintestinal através de um mecanismo de ação multifatorial envolvendo a modulação de vários neurotransmissores dentre aqueles avaliados no presente estudo ressalta-se uma ação inibitória da clozapina sobre as vias colinérgicas, serotoninérgicas e de canais de cátions TRPA1 e excitatória sobre os canais de cátions sensíveis ao ATP e receptores CB1.

La presente investigación, es un estudio descriptivo, retrospectivo y de corte transversal cuyo objetivo es analizar la utilización de las combinaciones de medicamentos antipsicóticos en el tratamiento de la Esquizofrenia de tipo paranoide en pacientes del Servicio de Psiquiatría General del HNERM del periodo Enero 2013 – Agosto 2013, e identificar las posibles desviaciones en su uso. Se seleccionó una muestra de 125 pacientes varones, los cuales presentaban edades de entre 18 a 78 años que fueron internados en el servicio de hospitalización de Psiquiatría General y cuya prescripción farmacológica fue de 2 o más antipsicóticos. Para este estudio, se emplearon documentos como historias clínicas, reportes de farmacia e informática, como fuentes necesarias para el análisis de información de la muestra de pacientes, así como la evaluación de las prácticas de prescripción, consumo y consecuencias del tratamiento. El estudio logró analizar características sociodemográficas, de la morbilidad y de los hábitos de prescripción en la muestra de pacientes con esquizofrenia paranoide, logró identificar las causas de los reingresos de los pacientes por recaídas. Asimismo, se logró identificar que las prescripciones en su mayoría no se basan en guías clínicas, si no en el juicio experto de los profesionales de salud y que en el 81% de las prescripciones se administran a dosis adecuadas. La risperidona es el antipsicótico consumido en mayor cantidad, de acuerdo a su DDD establecida por la OMS en la etapa de tratamiento. Entre el 70% y 90% de los pacientes reciben polifarmacia en relación a todos los pacientes hospitalizados en el servicio, en los cuales los antipsicóticos tienen buena eficacia en controlar los síntomas negativos y positivos. Los resultados de adherencia y buena respuesta al tratamiento (68% y 65% de los casos, respectivamente) se correlacionan con un adecuado esquema de prescripción y el 4,8% de pacientes ha generado reacciones adversas y 72% de los pacientes podrían desarrollar interacciones farmacológicas, que ya han sido descritas por la bibliografía científica. Palabras clave: esquizofrenia paranoide, tratamiento, antipsicóticos, utilización de medicamento / --- This research is a descriptive, cross-sectional and reprospective study whose aim is to analyze the utilization of antipsychotic’s combination for treatment of paranoid schizophrenia of patients of Mental Health Eduardo Rebagliati Martins Hospital for the period January 2013 - August 2013, and identify possible deviations in use. A sample of 125 male patients was selected, which had ages between 18 to 78 years who were hospitalized in the Service of General Psychiatry. Their drug prescriptions were 2 or more antipsychotics. For this study, documents as medical records, reports and pharmacy informatics as sources of information needed to characterize the patient sample and the evaluation of prescription practices, consumption and consequences of treatment were used. The study was able to characterize paranoid schizophrenia in the population studied and also was able to identify the causes of readmissions of patients relapsing. We identified that the requirements mostly not based on clinical guidelines, but in the expert judgment of health professionals and in 81 % of prescriptions are administered on appropriate doses. The levomepromazina is the drug most commonly prescribed and the antipsychotic risperidone is consumed in greater amounts, according to the DDD established by WHO in the treatment stage. Between 70% and 90 % of patients receiving polypharmacy in relation to all patients admitted to the service, in which antipsychotics have good efficacy in controlling negative and positive symptoms. The results of adhesion and good response (68% and 65 % of cases, respectively) correlate to treatment with a suitable scheme prescription and only in 4.8% of patients have resulted in adverse reactions and 72 % of patients may develop drug interactions and has been described by the scientific literature. Key words: schizophrenia paranoid, treatment, antipsychotics, utilization of medicines / Tesis

Orientador : Prof. Dr. Claudio da Cunha / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 22/01/2015 / Inclui referências / Resumo: A esquizofrenia é um transtorno mental tipicamente caracterizado pelo quadro psicótico representado por delírios e alucinações. Sua causa está associada ao aumento da dopamina (DA) mesolímbica e da expressão de receptores D2 estriatais, os quais constituem o principal alvo terapêutico do tratamento com antipsicóticos. Os antipsicóticos típicos são muito efetivos na redução dos sintomas psicóticos, porém apresentam efeitos amnésicos significativos que dificultam a adesão dos pacientes ao tratamento. Por esta razão, a compreensão dos mecanismos pelos quais os antipsicóticos típicos atuam na produção dos seus efeitos pode favorecer a descoberta de alvos terapêuticos mais efetivos no tratamento dessa doença. Nesta tese, investigamos o papel dos receptores dopaminérgicos D2 pré- e pós-sinápticos do DLS no aprendizado e memória de respostas condicionadas de esquiva (CAR); e o papel dos autoreceptores D2 na regulação da neurotransmissão dopaminérgica mesolímbica. A administração de uma dose pré- e pós-sináptica, mas não pré-sináptica, do antipsicótico típico sulpiride foi amnésica sobre CAR. Esse efeito foi revertido pela infusão intra-DLS do agonista D2 quimpirole em uma dose que não afetou o aprendizado e memória de CAR per se. Esses resultados mostram que o bloqueio de receptores D2 pós-sinápticos no DLS é necessário e suficiente para produzir os efeitos amnésicos dos antipsicóticos típicos. No segundo estudo, a técnica de amperometria de potencial fixo foi utilizada para evocar a liberação de DA no NAc para avaliar os mecanismos de inibição de liberação de DA e a dessensibilização de curto-prazo de autoreceptores D2 em um modelo animal de esquizofrenia. As doses sistêmicas pré- e pré- e pós-sináptica de sulpiride bloquearam a inibição da liberação de DA. A infusão intra-NAc de quimpirole não afetou a inibição de liberação de DA per se, mas reverteu o aumento da DA extracelular induzido por sulpiride. Por outro lado, a dessensibilização de curto-prazo induzida pelo aumento de DA eletricamente evocada não foi afetada por sulpiride ou quimpirole. Portanto, a ativação de autoreceptores D2 inibe a liberação de DA, mas não afeta a dessensibilização de curto-prazo desses receptores. Esses resultados auxiliam no entendimento de como antipsicóticos atuam nos receptores D2 pré e pós-sinápticos estriatais na produção dos seus efeitos terapêuticos e adversos. / Abstract: Schizophrenia is a mental disorder typically characterized by psychotic symptoms such as delusions and hallucinations. Its etiology is associated to increased mesolimbic dopamine (DA) and striatal D2 receptors, which are the main target of antipsychotics treatment. Typical antipsychotics are effective in alleviate psychotic symptoms, but usually present amnestic side effects that difficult schizophrenic patients adherence to treatment. Hence, understanding how typical antipsychotics promote their effects may help discovery of new and more effective treatments. Here, we investigated the role of DLS pre- and postsynaptic D2 dopaminergic receptors in conditioned avoidance response (CAR) learning and memory; and the role of NAc presynaptic D2 receptors in the regulation of the mesolimbic dopaminergic neurotransmission. Systemic administration of pre- and postsynaptic, but not presynaptic, dose of the typical antipsychotic sulpiride was amnestic over CAR. Such effect was reverted by intra-DLS infusion of the D2 agonist quinpirole in a dose that did not affect CAR learning and memory per se. These results show that blockade of postsynaptic D2 receptors in the DLS is necessary and sufficient to produce the amnestic effect of typical antipsychotics. In the second study, fixed potential amperometry was used to electrically evoke DA release in the NAc to evaluate the mechanisms of DA release inhibition and D2 autoreceptors short-term desensitization in a schizophrenia animal model. Systemic presynaptic and pre- and postsynaptic doses of sulpiride blocked DA release inhibition. Intra-NAc quinpirole did not affect DA release inhibition per se, but reverted the increased extracellular DA induced by sulpiride. On the other hand, D2 autoreceptor short-term desensitization induced by electrically evoked DA was not affected by sulpiride or quinpirole. Therefore, activation of D2 autoreceptors regulates DA release from presynaptic terminals but does not induce short-term desensitization of D2 autoreceptors. Results presented in this thesis help understanding how antipsychotics act on pre- and postsynaptic striatal D2 receptors to yield their therapeutics and adverse effects.

Introdução: Existem evidências de altas taxas de morbi-mortalidade de pacientes esquizofrênicos por doenças cardiovasculares possivelmente relacionadas à presença de componentes da síndrome metabólica e conseqüente risco cardiovascular aumentado, e o uso de antipsicóticos de primeira (APGs) e de segunda geração (ASGs) são conhecidamente implicados nestas alterações metabólicas. Objetivo: Determinar a presença de síndrome metabólica (SM) e sua associação com o uso de APGs (haloperidol, pimozida, sulpirida, tioridazida, levomepromazina e clorpromazina) e de ASGs (risperidona, clozapina, olanzapina, amisulprida e ziprasidona) em pacientes esquizofrênicos adultos crônicos atendidos no Ambulatório de Esquizofrenia e Demência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), através do Sistema Único de Saúde/ SUS. Método: Este estudo transversal incluiu 124 pacientes (93 homens) encaminhados consecutivamente, com diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do DSM-IV e do CID-10, através do Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Foram coletadas amostras de sangue a fim de obter valores de colesterol e frações, glicose e triglicerídeos séricos. Os pacientes foram avaliados para SM, segundo o National Cholesterol Education Program, modificado para a glicemia de jejum (> 100 mg/dL) e para a circunferência da cintura que foi substituída pelo índice de massa corporal (IMC) onde não foi possível obter a medida. Todos os pacientes assinaram termo de Consentimento Informado e estavam em tratamento de antipsicóticos há, pelo menos, 9 semanas. Resultados: Houve elevada prevalência de pacientes (72,7%) com excesso de peso (sobrepeso e obesidade) com médias significativamente maiores do que a população de Porto Alegre/ RS (χ² = 43,294; p<0,001) e do Brasil (χ² = 60,835; p<0,001). A maioria dos pacientes apresentou dislipidemia (84,7%). Os usuários de ASGs tiveram HDL mais baixo e percentual de dislipidemia mais elevado comparados com os de APGs. Houve efeito significativo de IMC elevado (p=0,033, OR = 3,3 (1,1-9,8) e de ASGs (p=0,021, OR = 3,5 (1,1-11,2), ajustado para idade e sexo, na regressão logística para dislipidemia, e efeito significativo de idade para hiperglicemia (p=0,030, OR = 1,1 (1,0-1,1). Quanto ao diagnóstico de SM, a população estudada apresentou uma prevalência de 55,6%, sendo que os fatores preditores foram a idade (OR = 1,19; IC 95%= 1,08-1,32) e o uso de clozapina (OR = 8,29; IC 95%= 1,70-40,39). Discussão: Houve maior prevalência de sobrepeso/obesidade entre a população esquizofrênica do que entre a população geral, evidenciados pelo IMC. Uma grande parcela destes pacientes apresentou dislipidemia, e mais da metade obteve o diagnóstico para SM. Este aumentou de forma progressiva de acordo com a idade, sendo que o uso de clozapina mostrou ser um preditor importante, provavelmente pela sua maior associação com ganho de peso e alterações metabólicas, quando comparado ao uso dos demais antipsicóticos. Os resultados mostraram a necessidade do tratamento adequado de excesso de peso e dislipidemia em esquizofrenia, especialmente aos usuários de ASGs, a fim de prevenir as co-morbidades associadas à síndrome metabólica, permitindo uma melhoria da qualidade de vida destes pacientes. Neste sentido, intervenções educativas direcionadas aos pacientes e suas famílias devem ser incluídas nas políticas públicas de atendimento em saúde para esta população. / Introduction: There is evidence of high rates of mobimortality of schizophrenic patients due to cardiovascular diseases possibly related to the presence of metabolic syndrome components and, consequently, increased cardiovascular risk, and the use of first (FGAs) and second (SGAs) generation antipsychotics are widely involved in these metabolic alterations. Objective: To determine the presence of metabolic syndrome (MS) and its association with the use of FGAs (haloperidol, pimozide, sulpiride, thioridazine, levomepromazine and chlorpromazine) and SGAs (risperidone, clozapine, olanzapine, amisulpride and ziprazidone), in adult chronic schizophrenic outpatients followed at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil. Method: This cross-sectional study included 124 consecutive patients (93 men) diagnosed with schizophrenia through DSM-IV and ICD-10 with the Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Blood samples were collected in order to obtain cholesterol and fractions, glucose and triglycerides levels. Patients were assessed for MS according to the National Cholesterol Education Program, modified for fasting glucose (≥ 100 mg/dL) and waist circumference, which was substituted by body mass index (BMI) where it was not possible to obtain the measure. All patients signed the informed consent and were using antipsychotics for at least 9 weeks. Results: There was elevated prevalence of overweight and obesity (72.7%) with significantly higher means than the population of Porto Alegre (χ² = 43.294; p<0.001) and Brazil (χ² = 60.835; p<0.001). Most patients showed dyslipidemia (84.7%). SGA users had lower HDL and higher percentage of dyslipidemia compared to FGA users. Elevated BMI showed significant effect (p=0.033; OR=3.3; 1.1-9.8) and SGAs (p=0.021; OR=3.5; 1.1-11.2), adjusted for age and gender in the logistic regression for dyslipidemia, and significant age effect for hypoglycemia (p=0.030; OR= 1.1; 1.0-1.1). As far as MS diagnosis is concerned, the population studied showed prevalence of 55.6% and predictors were age (OR = 1.19; 95% CI = 1.08-1.32) and the use of clozapine (OR = 8.29; 95% CI = 1.70-40.39). Discussion: There was higher prevalence of overweight/obesity among the schizophrenic population than in the population in general, showed by BMI. A large number of these patients showed dyslipidemia and more than half of them were diagnosed with MS, which increased progressively according to age. The use of clozapine was regarded as an important predictor, probably due to its stronger association with weight gain and metabolic alterations when compared to use of other antipsychotics. Results showed the need for assertive treatment of excess weight and dyslipidemia in schizophrenia, especially to SGA user, in order to prevent co-morbidities associated with metabolic syndrome, bringing improvement in the quality of life of these patients. Therefore, educational interventions towards patients and their families should be part of public health policies for this population.

Introdução: Existem evidências de altas taxas de morbi-mortalidade de pacientes esquizofrênicos por doenças cardiovasculares possivelmente relacionadas à presença de componentes da síndrome metabólica e conseqüente risco cardiovascular aumentado, e o uso de antipsicóticos de primeira (APGs) e de segunda geração (ASGs) são conhecidamente implicados nestas alterações metabólicas. Objetivo: Determinar a presença de síndrome metabólica (SM) e sua associação com o uso de APGs (haloperidol, pimozida, sulpirida, tioridazida, levomepromazina e clorpromazina) e de ASGs (risperidona, clozapina, olanzapina, amisulprida e ziprasidona) em pacientes esquizofrênicos adultos crônicos atendidos no Ambulatório de Esquizofrenia e Demência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), através do Sistema Único de Saúde/ SUS. Método: Este estudo transversal incluiu 124 pacientes (93 homens) encaminhados consecutivamente, com diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do DSM-IV e do CID-10, através do Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Foram coletadas amostras de sangue a fim de obter valores de colesterol e frações, glicose e triglicerídeos séricos. Os pacientes foram avaliados para SM, segundo o National Cholesterol Education Program, modificado para a glicemia de jejum (> 100 mg/dL) e para a circunferência da cintura que foi substituída pelo índice de massa corporal (IMC) onde não foi possível obter a medida. Todos os pacientes assinaram termo de Consentimento Informado e estavam em tratamento de antipsicóticos há, pelo menos, 9 semanas. Resultados: Houve elevada prevalência de pacientes (72,7%) com excesso de peso (sobrepeso e obesidade) com médias significativamente maiores do que a população de Porto Alegre/ RS (χ² = 43,294; p<0,001) e do Brasil (χ² = 60,835; p<0,001). A maioria dos pacientes apresentou dislipidemia (84,7%). Os usuários de ASGs tiveram HDL mais baixo e percentual de dislipidemia mais elevado comparados com os de APGs. Houve efeito significativo de IMC elevado (p=0,033, OR = 3,3 (1,1-9,8) e de ASGs (p=0,021, OR = 3,5 (1,1-11,2), ajustado para idade e sexo, na regressão logística para dislipidemia, e efeito significativo de idade para hiperglicemia (p=0,030, OR = 1,1 (1,0-1,1). Quanto ao diagnóstico de SM, a população estudada apresentou uma prevalência de 55,6%, sendo que os fatores preditores foram a idade (OR = 1,19; IC 95%= 1,08-1,32) e o uso de clozapina (OR = 8,29; IC 95%= 1,70-40,39). Discussão: Houve maior prevalência de sobrepeso/obesidade entre a população esquizofrênica do que entre a população geral, evidenciados pelo IMC. Uma grande parcela destes pacientes apresentou dislipidemia, e mais da metade obteve o diagnóstico para SM. Este aumentou de forma progressiva de acordo com a idade, sendo que o uso de clozapina mostrou ser um preditor importante, provavelmente pela sua maior associação com ganho de peso e alterações metabólicas, quando comparado ao uso dos demais antipsicóticos. Os resultados mostraram a necessidade do tratamento adequado de excesso de peso e dislipidemia em esquizofrenia, especialmente aos usuários de ASGs, a fim de prevenir as co-morbidades associadas à síndrome metabólica, permitindo uma melhoria da qualidade de vida destes pacientes. Neste sentido, intervenções educativas direcionadas aos pacientes e suas famílias devem ser incluídas nas políticas públicas de atendimento em saúde para esta população. / Introduction: There is evidence of high rates of mobimortality of schizophrenic patients due to cardiovascular diseases possibly related to the presence of metabolic syndrome components and, consequently, increased cardiovascular risk, and the use of first (FGAs) and second (SGAs) generation antipsychotics are widely involved in these metabolic alterations. Objective: To determine the presence of metabolic syndrome (MS) and its association with the use of FGAs (haloperidol, pimozide, sulpiride, thioridazine, levomepromazine and chlorpromazine) and SGAs (risperidone, clozapine, olanzapine, amisulpride and ziprazidone), in adult chronic schizophrenic outpatients followed at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil. Method: This cross-sectional study included 124 consecutive patients (93 men) diagnosed with schizophrenia through DSM-IV and ICD-10 with the Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Blood samples were collected in order to obtain cholesterol and fractions, glucose and triglycerides levels. Patients were assessed for MS according to the National Cholesterol Education Program, modified for fasting glucose (≥ 100 mg/dL) and waist circumference, which was substituted by body mass index (BMI) where it was not possible to obtain the measure. All patients signed the informed consent and were using antipsychotics for at least 9 weeks. Results: There was elevated prevalence of overweight and obesity (72.7%) with significantly higher means than the population of Porto Alegre (χ² = 43.294; p<0.001) and Brazil (χ² = 60.835; p<0.001). Most patients showed dyslipidemia (84.7%). SGA users had lower HDL and higher percentage of dyslipidemia compared to FGA users. Elevated BMI showed significant effect (p=0.033; OR=3.3; 1.1-9.8) and SGAs (p=0.021; OR=3.5; 1.1-11.2), adjusted for age and gender in the logistic regression for dyslipidemia, and significant age effect for hypoglycemia (p=0.030; OR= 1.1; 1.0-1.1). As far as MS diagnosis is concerned, the population studied showed prevalence of 55.6% and predictors were age (OR = 1.19; 95% CI = 1.08-1.32) and the use of clozapine (OR = 8.29; 95% CI = 1.70-40.39). Discussion: There was higher prevalence of overweight/obesity among the schizophrenic population than in the population in general, showed by BMI. A large number of these patients showed dyslipidemia and more than half of them were diagnosed with MS, which increased progressively according to age. The use of clozapine was regarded as an important predictor, probably due to its stronger association with weight gain and metabolic alterations when compared to use of other antipsychotics. Results showed the need for assertive treatment of excess weight and dyslipidemia in schizophrenia, especially to SGA user, in order to prevent co-morbidities associated with metabolic syndrome, bringing improvement in the quality of life of these patients. Therefore, educational interventions towards patients and their families should be part of public health policies for this population.

Submitted by Barroso Patrícia (barroso.p2010@gmail.com) on 2013-03-21T21:16:37Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_Arão_Nogueira.pdf: 3676292 bytes, checksum: aab9b238e39778efdd80ac8102050d15 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-21T21:16:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_Arão_Nogueira.pdf: 3676292 bytes, checksum: aab9b238e39778efdd80ac8102050d15 (MD5) Previous issue date: 2012 / Contexto: Déficits cognitivos são aspectos centrais da esquizofrenia que influenciam no funcionamento social, ocupacional e da vida diária de pacientes com esta doença. Em relação à população geral, esses pacientes frequentemente apresentam um desempenho abaixo de 1,5 a 2,0 desvios-padrão (DP) em várias dimensões cognitivas. Antipsicóticos atípicos (AA) quando comparados a antipsicóticos típicos (AT) parecem favorecer alguma melhora no desempenho destes pacientes, mas o impacto específico dos AA sob as funções cognitivas ainda carece de substanciais evidências. Objetivo: Avaliar, mediante bateria neuropsicológica breve, indivíduos estáveis com diagnóstico de esquizofrenia em uso de AT e reavaliá-los após a sua substituição por AA durante um período mínimo de três meses (doze semanas). Metodologia: Os desempenhos neuropsicológicos de sujeitos com esquizofrenia e controles saudáveis foram obtidos em dois tempos diferentes (t1 e t2). Os sujeitos com esquizofrenia foram avaliados quando em uso de AT no t1 e reavaliados após o uso de AA no t2. Os sujeitos controle foram avaliados e reavaliados, respectivamente nos t1 e t2, apenas para servir de grupo de comparação. Os seguintes testes foram aplicados para todos os participantes: a forma reduzida da Técnica Projetiva de Desenho da Casa-Árvore-Pessoa (HT-P); o Teste de Inteligência Geral Não-Verbal (TIG-NV); e a versão brasileira da Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS). Os pacientes com esquizofrenia, em cada momento, foram examinados por psiquiatras credenciados que preencheram a versão em português da Escala de Impressão Global Clínica de Esquizofrenia (CGI-SCH) para pontuar a gravidade da doença desses pacientes. Resultados: Vinte e um sujeitos com esquizofrenia e vinte controles foram avaliados. Catorze sujeitos com esquizofrenia e dez controles foram reavaliados. Os sujeitos com esquizofrenia não demonstraram diferenças significativas quanto à avaliação e reavaliação de desempenho no TIG-NV e nos testes da BACS. No entanto, apresentaram diferenças quanto à avaliação e reavaliação do índice psicopatológico de omissões (p=0,011) do H-T-P e dos sintomas positivos (p=0,001), sintomas negativos (p=0,014), sintomas cognitivos (p=0,021) e gravidade total (p=0,007) da CGI-SCH. Discussão: Na amostra estudada, os AA quando comparados aos AT não promoveram um impacto significante sobre cognição, ainda que pudessem ter favorecido sensível melhora sobre os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Conclusão: A polimedicação com antipsicóticos, o uso de benzodiazepínicos e a continua utilização de anticolinérgicos parecem repercutir adversamente sobre o desempenho neuropsicológico e os possíveis efeitos de AA sobre a cognição de sujeitos com esquizofrenia. Não obstante, a aplicação de uma bateria neuropsicológica breve como a BACS pode ser muito útil para apresentar perfis de comprometimento cognitivo que permitam balizar decisões de ajuste de doses de medicamentos ou subsidiar mudanças de planos de tratamento. / Universidade Federal da Bahia, Instituto de Ciências da Saúde

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos. / Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics.