Introdução: Existem evidências de altas taxas de morbi-mortalidade de pacientes esquizofrênicos por doenças cardiovasculares possivelmente relacionadas à presença de componentes da síndrome metabólica e conseqüente risco cardiovascular aumentado, e o uso de antipsicóticos de primeira (APGs) e de segunda geração (ASGs) são conhecidamente implicados nestas alterações metabólicas. Objetivo: Determinar a presença de síndrome metabólica (SM) e sua associação com o uso de APGs (haloperidol, pimozida, sulpirida, tioridazida, levomepromazina e clorpromazina) e de ASGs (risperidona, clozapina, olanzapina, amisulprida e ziprasidona) em pacientes esquizofrênicos adultos crônicos atendidos no Ambulatório de Esquizofrenia e Demência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), através do Sistema Único de Saúde/ SUS. Método: Este estudo transversal incluiu 124 pacientes (93 homens) encaminhados consecutivamente, com diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do DSM-IV e do CID-10, através do Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Foram coletadas amostras de sangue a fim de obter valores de colesterol e frações, glicose e triglicerídeos séricos. Os pacientes foram avaliados para SM, segundo o National Cholesterol Education Program, modificado para a glicemia de jejum (> 100 mg/dL) e para a circunferência da cintura que foi substituída pelo índice de massa corporal (IMC) onde não foi possível obter a medida. Todos os pacientes assinaram termo de Consentimento Informado e estavam em tratamento de antipsicóticos há, pelo menos, 9 semanas. Resultados: Houve elevada prevalência de pacientes (72,7%) com excesso de peso (sobrepeso e obesidade) com médias significativamente maiores do que a população de Porto Alegre/ RS (χ² = 43,294; p<0,001) e do Brasil (χ² = 60,835; p<0,001). A maioria dos pacientes apresentou dislipidemia (84,7%). Os usuários de ASGs tiveram HDL mais baixo e percentual de dislipidemia mais elevado comparados com os de APGs. Houve efeito significativo de IMC elevado (p=0,033, OR = 3,3 (1,1-9,8) e de ASGs (p=0,021, OR = 3,5 (1,1-11,2), ajustado para idade e sexo, na regressão logística para dislipidemia, e efeito significativo de idade para hiperglicemia (p=0,030, OR = 1,1 (1,0-1,1). Quanto ao diagnóstico de SM, a população estudada apresentou uma prevalência de 55,6%, sendo que os fatores preditores foram a idade (OR = 1,19; IC 95%= 1,08-1,32) e o uso de clozapina (OR = 8,29; IC 95%= 1,70-40,39). Discussão: Houve maior prevalência de sobrepeso/obesidade entre a população esquizofrênica do que entre a população geral, evidenciados pelo IMC. Uma grande parcela destes pacientes apresentou dislipidemia, e mais da metade obteve o diagnóstico para SM. Este aumentou de forma progressiva de acordo com a idade, sendo que o uso de clozapina mostrou ser um preditor importante, provavelmente pela sua maior associação com ganho de peso e alterações metabólicas, quando comparado ao uso dos demais antipsicóticos. Os resultados mostraram a necessidade do tratamento adequado de excesso de peso e dislipidemia em esquizofrenia, especialmente aos usuários de ASGs, a fim de prevenir as co-morbidades associadas à síndrome metabólica, permitindo uma melhoria da qualidade de vida destes pacientes. Neste sentido, intervenções educativas direcionadas aos pacientes e suas famílias devem ser incluídas nas políticas públicas de atendimento em saúde para esta população. / Introduction: There is evidence of high rates of mobimortality of schizophrenic patients due to cardiovascular diseases possibly related to the presence of metabolic syndrome components and, consequently, increased cardiovascular risk, and the use of first (FGAs) and second (SGAs) generation antipsychotics are widely involved in these metabolic alterations. Objective: To determine the presence of metabolic syndrome (MS) and its association with the use of FGAs (haloperidol, pimozide, sulpiride, thioridazine, levomepromazine and chlorpromazine) and SGAs (risperidone, clozapine, olanzapine, amisulpride and ziprazidone), in adult chronic schizophrenic outpatients followed at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil. Method: This cross-sectional study included 124 consecutive patients (93 men) diagnosed with schizophrenia through DSM-IV and ICD-10 with the Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Blood samples were collected in order to obtain cholesterol and fractions, glucose and triglycerides levels. Patients were assessed for MS according to the National Cholesterol Education Program, modified for fasting glucose (≥ 100 mg/dL) and waist circumference, which was substituted by body mass index (BMI) where it was not possible to obtain the measure. All patients signed the informed consent and were using antipsychotics for at least 9 weeks. Results: There was elevated prevalence of overweight and obesity (72.7%) with significantly higher means than the population of Porto Alegre (χ² = 43.294; p<0.001) and Brazil (χ² = 60.835; p<0.001). Most patients showed dyslipidemia (84.7%). SGA users had lower HDL and higher percentage of dyslipidemia compared to FGA users. Elevated BMI showed significant effect (p=0.033; OR=3.3; 1.1-9.8) and SGAs (p=0.021; OR=3.5; 1.1-11.2), adjusted for age and gender in the logistic regression for dyslipidemia, and significant age effect for hypoglycemia (p=0.030; OR= 1.1; 1.0-1.1). As far as MS diagnosis is concerned, the population studied showed prevalence of 55.6% and predictors were age (OR = 1.19; 95% CI = 1.08-1.32) and the use of clozapine (OR = 8.29; 95% CI = 1.70-40.39). Discussion: There was higher prevalence of overweight/obesity among the schizophrenic population than in the population in general, showed by BMI. A large number of these patients showed dyslipidemia and more than half of them were diagnosed with MS, which increased progressively according to age. The use of clozapine was regarded as an important predictor, probably due to its stronger association with weight gain and metabolic alterations when compared to use of other antipsychotics. Results showed the need for assertive treatment of excess weight and dyslipidemia in schizophrenia, especially to SGA user, in order to prevent co-morbidities associated with metabolic syndrome, bringing improvement in the quality of life of these patients. Therefore, educational interventions towards patients and their families should be part of public health policies for this population.

Introdução: Existem evidências de altas taxas de morbi-mortalidade de pacientes esquizofrênicos por doenças cardiovasculares possivelmente relacionadas à presença de componentes da síndrome metabólica e conseqüente risco cardiovascular aumentado, e o uso de antipsicóticos de primeira (APGs) e de segunda geração (ASGs) são conhecidamente implicados nestas alterações metabólicas. Objetivo: Determinar a presença de síndrome metabólica (SM) e sua associação com o uso de APGs (haloperidol, pimozida, sulpirida, tioridazida, levomepromazina e clorpromazina) e de ASGs (risperidona, clozapina, olanzapina, amisulprida e ziprasidona) em pacientes esquizofrênicos adultos crônicos atendidos no Ambulatório de Esquizofrenia e Demência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), através do Sistema Único de Saúde/ SUS. Método: Este estudo transversal incluiu 124 pacientes (93 homens) encaminhados consecutivamente, com diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do DSM-IV e do CID-10, através do Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Foram coletadas amostras de sangue a fim de obter valores de colesterol e frações, glicose e triglicerídeos séricos. Os pacientes foram avaliados para SM, segundo o National Cholesterol Education Program, modificado para a glicemia de jejum (> 100 mg/dL) e para a circunferência da cintura que foi substituída pelo índice de massa corporal (IMC) onde não foi possível obter a medida. Todos os pacientes assinaram termo de Consentimento Informado e estavam em tratamento de antipsicóticos há, pelo menos, 9 semanas. Resultados: Houve elevada prevalência de pacientes (72,7%) com excesso de peso (sobrepeso e obesidade) com médias significativamente maiores do que a população de Porto Alegre/ RS (χ² = 43,294; p<0,001) e do Brasil (χ² = 60,835; p<0,001). A maioria dos pacientes apresentou dislipidemia (84,7%). Os usuários de ASGs tiveram HDL mais baixo e percentual de dislipidemia mais elevado comparados com os de APGs. Houve efeito significativo de IMC elevado (p=0,033, OR = 3,3 (1,1-9,8) e de ASGs (p=0,021, OR = 3,5 (1,1-11,2), ajustado para idade e sexo, na regressão logística para dislipidemia, e efeito significativo de idade para hiperglicemia (p=0,030, OR = 1,1 (1,0-1,1). Quanto ao diagnóstico de SM, a população estudada apresentou uma prevalência de 55,6%, sendo que os fatores preditores foram a idade (OR = 1,19; IC 95%= 1,08-1,32) e o uso de clozapina (OR = 8,29; IC 95%= 1,70-40,39). Discussão: Houve maior prevalência de sobrepeso/obesidade entre a população esquizofrênica do que entre a população geral, evidenciados pelo IMC. Uma grande parcela destes pacientes apresentou dislipidemia, e mais da metade obteve o diagnóstico para SM. Este aumentou de forma progressiva de acordo com a idade, sendo que o uso de clozapina mostrou ser um preditor importante, provavelmente pela sua maior associação com ganho de peso e alterações metabólicas, quando comparado ao uso dos demais antipsicóticos. Os resultados mostraram a necessidade do tratamento adequado de excesso de peso e dislipidemia em esquizofrenia, especialmente aos usuários de ASGs, a fim de prevenir as co-morbidades associadas à síndrome metabólica, permitindo uma melhoria da qualidade de vida destes pacientes. Neste sentido, intervenções educativas direcionadas aos pacientes e suas famílias devem ser incluídas nas políticas públicas de atendimento em saúde para esta população. / Introduction: There is evidence of high rates of mobimortality of schizophrenic patients due to cardiovascular diseases possibly related to the presence of metabolic syndrome components and, consequently, increased cardiovascular risk, and the use of first (FGAs) and second (SGAs) generation antipsychotics are widely involved in these metabolic alterations. Objective: To determine the presence of metabolic syndrome (MS) and its association with the use of FGAs (haloperidol, pimozide, sulpiride, thioridazine, levomepromazine and chlorpromazine) and SGAs (risperidone, clozapine, olanzapine, amisulpride and ziprazidone), in adult chronic schizophrenic outpatients followed at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil. Method: This cross-sectional study included 124 consecutive patients (93 men) diagnosed with schizophrenia through DSM-IV and ICD-10 with the Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Blood samples were collected in order to obtain cholesterol and fractions, glucose and triglycerides levels. Patients were assessed for MS according to the National Cholesterol Education Program, modified for fasting glucose (≥ 100 mg/dL) and waist circumference, which was substituted by body mass index (BMI) where it was not possible to obtain the measure. All patients signed the informed consent and were using antipsychotics for at least 9 weeks. Results: There was elevated prevalence of overweight and obesity (72.7%) with significantly higher means than the population of Porto Alegre (χ² = 43.294; p<0.001) and Brazil (χ² = 60.835; p<0.001). Most patients showed dyslipidemia (84.7%). SGA users had lower HDL and higher percentage of dyslipidemia compared to FGA users. Elevated BMI showed significant effect (p=0.033; OR=3.3; 1.1-9.8) and SGAs (p=0.021; OR=3.5; 1.1-11.2), adjusted for age and gender in the logistic regression for dyslipidemia, and significant age effect for hypoglycemia (p=0.030; OR= 1.1; 1.0-1.1). As far as MS diagnosis is concerned, the population studied showed prevalence of 55.6% and predictors were age (OR = 1.19; 95% CI = 1.08-1.32) and the use of clozapine (OR = 8.29; 95% CI = 1.70-40.39). Discussion: There was higher prevalence of overweight/obesity among the schizophrenic population than in the population in general, showed by BMI. A large number of these patients showed dyslipidemia and more than half of them were diagnosed with MS, which increased progressively according to age. The use of clozapine was regarded as an important predictor, probably due to its stronger association with weight gain and metabolic alterations when compared to use of other antipsychotics. Results showed the need for assertive treatment of excess weight and dyslipidemia in schizophrenia, especially to SGA user, in order to prevent co-morbidities associated with metabolic syndrome, bringing improvement in the quality of life of these patients. Therefore, educational interventions towards patients and their families should be part of public health policies for this population.

Introdução: Existem evidências de altas taxas de morbi-mortalidade de pacientes esquizofrênicos por doenças cardiovasculares possivelmente relacionadas à presença de componentes da síndrome metabólica e conseqüente risco cardiovascular aumentado, e o uso de antipsicóticos de primeira (APGs) e de segunda geração (ASGs) são conhecidamente implicados nestas alterações metabólicas. Objetivo: Determinar a presença de síndrome metabólica (SM) e sua associação com o uso de APGs (haloperidol, pimozida, sulpirida, tioridazida, levomepromazina e clorpromazina) e de ASGs (risperidona, clozapina, olanzapina, amisulprida e ziprasidona) em pacientes esquizofrênicos adultos crônicos atendidos no Ambulatório de Esquizofrenia e Demência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), através do Sistema Único de Saúde/ SUS. Método: Este estudo transversal incluiu 124 pacientes (93 homens) encaminhados consecutivamente, com diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do DSM-IV e do CID-10, através do Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Foram coletadas amostras de sangue a fim de obter valores de colesterol e frações, glicose e triglicerídeos séricos. Os pacientes foram avaliados para SM, segundo o National Cholesterol Education Program, modificado para a glicemia de jejum (> 100 mg/dL) e para a circunferência da cintura que foi substituída pelo índice de massa corporal (IMC) onde não foi possível obter a medida. Todos os pacientes assinaram termo de Consentimento Informado e estavam em tratamento de antipsicóticos há, pelo menos, 9 semanas. Resultados: Houve elevada prevalência de pacientes (72,7%) com excesso de peso (sobrepeso e obesidade) com médias significativamente maiores do que a população de Porto Alegre/ RS (χ² = 43,294; p<0,001) e do Brasil (χ² = 60,835; p<0,001). A maioria dos pacientes apresentou dislipidemia (84,7%). Os usuários de ASGs tiveram HDL mais baixo e percentual de dislipidemia mais elevado comparados com os de APGs. Houve efeito significativo de IMC elevado (p=0,033, OR = 3,3 (1,1-9,8) e de ASGs (p=0,021, OR = 3,5 (1,1-11,2), ajustado para idade e sexo, na regressão logística para dislipidemia, e efeito significativo de idade para hiperglicemia (p=0,030, OR = 1,1 (1,0-1,1). Quanto ao diagnóstico de SM, a população estudada apresentou uma prevalência de 55,6%, sendo que os fatores preditores foram a idade (OR = 1,19; IC 95%= 1,08-1,32) e o uso de clozapina (OR = 8,29; IC 95%= 1,70-40,39). Discussão: Houve maior prevalência de sobrepeso/obesidade entre a população esquizofrênica do que entre a população geral, evidenciados pelo IMC. Uma grande parcela destes pacientes apresentou dislipidemia, e mais da metade obteve o diagnóstico para SM. Este aumentou de forma progressiva de acordo com a idade, sendo que o uso de clozapina mostrou ser um preditor importante, provavelmente pela sua maior associação com ganho de peso e alterações metabólicas, quando comparado ao uso dos demais antipsicóticos. Os resultados mostraram a necessidade do tratamento adequado de excesso de peso e dislipidemia em esquizofrenia, especialmente aos usuários de ASGs, a fim de prevenir as co-morbidades associadas à síndrome metabólica, permitindo uma melhoria da qualidade de vida destes pacientes. Neste sentido, intervenções educativas direcionadas aos pacientes e suas famílias devem ser incluídas nas políticas públicas de atendimento em saúde para esta população. / Introduction: There is evidence of high rates of mobimortality of schizophrenic patients due to cardiovascular diseases possibly related to the presence of metabolic syndrome components and, consequently, increased cardiovascular risk, and the use of first (FGAs) and second (SGAs) generation antipsychotics are widely involved in these metabolic alterations. Objective: To determine the presence of metabolic syndrome (MS) and its association with the use of FGAs (haloperidol, pimozide, sulpiride, thioridazine, levomepromazine and chlorpromazine) and SGAs (risperidone, clozapine, olanzapine, amisulpride and ziprazidone), in adult chronic schizophrenic outpatients followed at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil. Method: This cross-sectional study included 124 consecutive patients (93 men) diagnosed with schizophrenia through DSM-IV and ICD-10 with the Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Blood samples were collected in order to obtain cholesterol and fractions, glucose and triglycerides levels. Patients were assessed for MS according to the National Cholesterol Education Program, modified for fasting glucose (≥ 100 mg/dL) and waist circumference, which was substituted by body mass index (BMI) where it was not possible to obtain the measure. All patients signed the informed consent and were using antipsychotics for at least 9 weeks. Results: There was elevated prevalence of overweight and obesity (72.7%) with significantly higher means than the population of Porto Alegre (χ² = 43.294; p<0.001) and Brazil (χ² = 60.835; p<0.001). Most patients showed dyslipidemia (84.7%). SGA users had lower HDL and higher percentage of dyslipidemia compared to FGA users. Elevated BMI showed significant effect (p=0.033; OR=3.3; 1.1-9.8) and SGAs (p=0.021; OR=3.5; 1.1-11.2), adjusted for age and gender in the logistic regression for dyslipidemia, and significant age effect for hypoglycemia (p=0.030; OR= 1.1; 1.0-1.1). As far as MS diagnosis is concerned, the population studied showed prevalence of 55.6% and predictors were age (OR = 1.19; 95% CI = 1.08-1.32) and the use of clozapine (OR = 8.29; 95% CI = 1.70-40.39). Discussion: There was higher prevalence of overweight/obesity among the schizophrenic population than in the population in general, showed by BMI. A large number of these patients showed dyslipidemia and more than half of them were diagnosed with MS, which increased progressively according to age. The use of clozapine was regarded as an important predictor, probably due to its stronger association with weight gain and metabolic alterations when compared to use of other antipsychotics. Results showed the need for assertive treatment of excess weight and dyslipidemia in schizophrenia, especially to SGA user, in order to prevent co-morbidities associated with metabolic syndrome, bringing improvement in the quality of life of these patients. Therefore, educational interventions towards patients and their families should be part of public health policies for this population.

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos. / Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics.

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos. / Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics.

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos. / Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics.

INTRODUÇÃO: Considera-se a clozapina como padrão-ouro para o tratamento de pacientes com esquizofrenia refratária, com base principalmente em sua eficácia comprovadamente superior em relação aos antipsicóticos típicos. No entanto, os dados acerca do uso de outros antipsicóticos atípicos ainda são escassos ou divergentes. Tendo em vista que o uso de clozapina está associado a várias limitações, existe uma necessidade não atendida de alternativas terapêuticas eficazes e seguras para a esquizofrenia refratária. MÉTODOS: Foi realizada uma revisão sistemática de estudos controlados e randomizados (ECRs), comparando clozapina aos outros antipsicóticos atípicos, em pacientes com esquizofrenia refratária. Foram realizadas metanálises avaliando a eficácia das intervenções, medida por meio de escalas de avaliação de sintomas psicóticos. A resposta ao tratamento foi medida por meio da porcentagem de respondedores ou pela mudança média ou valores finais dos escores das escalas. Quando possível, foram realizadas metanálises da comparação entre clozapina e outro antipsicótico atípico específico. Os tamanhos de efeito foram dados pelo risco relativo (RR) ou pela diferença entre médias (DM), ponderada ou padronizada, acompanhados dos respectivos intervalos de confiança de 95%. As metanálises foram realizadas utilizando-se o modelo de efeitos fixos, ou aleatórios, no caso de haver heterogeneidade entre os estudos. Foram realizadas análises de sensibilidade, excluindo-se estudos que haviam incluído pacientes intolerantes junto à população refratária. RESULTADOS: Onze ECRs foram incluídos, representando 1182 pacientes, com 12 comparações entre clozapina e antipsicóticos atípicos: quatro com risperidona, um com ziprasidona e sete com olanzapina. Considerados como um grupo, não foi possível determinar diferenças no tamanho de efeito entre a clozapina e os outros antipsicóticos atípicos em nenhum tipo de medida geral de sintomas psicóticos. A metanálise que combinou as mudanças médias e os valores finais da PANSS e da BPRS apresentou uma diferença de médias de 0,00 (IC95%= -0,12, 011). Foi observada superioridade marginal dos antipsicóticos atípicos para sintomas negativos, medidos pelos valores finais da PANSS (DM= -1,96, IC95%= -3,44, -0,48). Foi observado que os estudos que compararam a clozapina à olanzapina tiveram doses finais médias altas de olanzapina (médias de 17,2 mg/d a 33,6 mg/d), o que pode ter influenciado nos resultados.CONCLUSÕES: Os antipsicóticos atípicos, particularmente a olanzapina em doses altas, podem representar uma alternativa de tratamento para pacientes com esquizofrenia refratária / BACKGROUND: Clozapine is considered as the gold standard for the treatment of patients with refractory schizophrenia, based upon its well established superior efficacy against typical antipsychotics. Nevertheless, data on other atypical antipsychotics are still scarce or divergent for this population. Considering that clozapine use is associated to several caveats, there is an unmet need for safe and efficacious alternative therapeutic approaches for refractory schizophrenia. METHODS: It was conducted a systematic review of randomized clinical trials (RCTs) comparing clozapine to other atypical antipsychotics in patients with refractory schizophrenia. Metanalyses assessing the efficacy of interventions were performed. Efficacy was measured by psychotic symptoms scales. Response to treatment was measured by the percentage of responders or by mean change or endpoints values of such scales. Whenever possible, metanalyses comparing clozapine to other specific atypical antipsychotic were performed. Effect sizes were shown as relative risks (RR) or weighted or standardized mean differences (MD), with 95% confidence intervals. The fixed effect model was used, unless studies were considered heterogeneous. Sensivity analyses were performed with the exclusion of studies which had included intolerant patients along with true refractory patients. RESULTS: Eleven RCTs were included, figuring 1182 patients, with 12 comparisons between clozapine and other atypical antipsychotics: four with risperidone, one with ziprasidone, and seven with olanzapine. Considered as a group, it was not possible to determine different effect sizes between atypical antipsychotics and clozapine for any general measure of psychotic symptoms. Pooled mean change and endpoint PANSS and BPRS scores metanalysis presented a zero mean difference (MD=0.00, CI95%= -0.12, 0.11). Atypical antipsychotics were shown to be marginally superior to clozapine for negative symptoms, measured by PANSS negative symptoms subscale endpoint scores (DM= 1.96, CI95%= -3.44, -0.48). Studies which compared clozapine to olanzapine had relatively high mean final olanzapine doses (means ranging from 17.2 mg/d to 33.6 mg/d), what might have influenced the results. CONCLUSIONS: Atypical antipsychotics, particularly high dose olanzapine, can represent an alternative therapeutic approach to patients with refractory schizophrenia

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T10:18:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 239796.pdf: 2284885 bytes, checksum: 692ccea8ba98706fefa823d238d6519d (MD5) / A terapia farmacológica é considerada fundamental no manejo de pacientes portadores de esquizofrenia, contudo, os desfechos e os custos associados aos antipsicóticos, ainda são motivo de controvérsia no estabelecimento de protocolos de tratamento em diversos países. Objetivos: Comparar as relações de custo-utilidade dos antipsicóticos haloperidol, risperidona e olanzapina no tratamento de pacientes com esquizofrenia crônica atendidos ambulatorialmente em um Centro de Atenção Psicossocial (CAPS) pelo Sistema Único de Saúde (SUS) em Santa Catarina (SC) Brasil. Métodos: Foi realizado um levantamento em prontuários de pacientes atendidos no CAPS II Policlínica Central de Florianópolis SC para caracterizar o perfil dos pacientes usuários do CAPS e de seus tratamentos farmacológicos. Foi construído um modelo de análise de decisão de três meses e um modelo de Markov de cinco anos, para avaliar os custos diretos e os resultados associados aos antipsicóticos. Os custos foram avaliados desde a perspectiva do SUS/SC. As utilidades, medidas em Anos de Vida Ajustados pela Qualidade (AVAQ) obtidos na literatura. Resultados: Os resultados do modelo de árvore de decisão sugerem que entre os antipsicóticos avaliados, num período de três meses quando não ocorreram trocas na medicação, a risperidona apresenta a melhor relação de custo-utilidade sendo dominante ao haloperidol e demonstrando utilidade semelhante com um custo significativamente inferior quando comparada à olanzapina. No modelo de Markov onde ocorrem trocas de medicação em decorrência da descontinuação dos tratamentos, os resultados apontam para a utilização dos antipsicóticos risperidona e haloperidol antes da utilização da olanzapina como alternativas mais custo-efetivas em razão do elevado custo de tratamento atribuído à utilização da olanzapina. Conclusão: Desde a perspectiva do Sistema Único de Saúde brasileiro os antipsicóticos haloperidol e risperidona apresentaram melhor relação de custo-utilidade quando comparados à olanzapina. O estabelecimento e o cumprimento de estratégias que priorizem a utilização de antipsicóticos com melhor relação de custo-utilidade podem otimizar recursos sem prejudicar a saúde dos pacientes atendidos no Sistema Único de Saúde brasileiro.

Há evidência que transtornos psiquiátricos como a Esquizofrenia estão associados com a desregulação da neuroplasticidade devido às alterações das neurotrofinas. NT3 é uma importante neurotrofina no sistema nervoso central e tem funções biológicas chaves como a promoção da sobrevivência, diferenciação e plasticidade neuronal. NT3 tem um papel central no desenvolvimento neuronal precoce; aumentando a sobrevivência de neurônios dopaminérgicos, sugerindo assim possível envolvimento na fisiopatologia de transtornos neuropsiquiátricos relacionados à dopamina, como é o caso da Esquizofrenia. Variações no gene NT3 aumentam o risco de Esquizofrenia. Três grupos de pacientes Esquizofrênicos diagnosticados pelo DSM IV, cronicamente medicados em tratamento com clozapina (n = 12), haloperidol (n = 12), risperidona (n = 12) e 10 controles saudáveis, tiveram coletados 5 ml de sangue por venopuntura. Níveis séricos de NT3 foram medidos usando sandwich-ELISA e foram significativamente menores em pacientes Esquizofrênicos (p < 0.005) quando comparados com os controles. Este resultado sugere que este sistema sinalizador da NT3 pode ter um papel na fisiopatologia da Esquizofrenia e estar relacionado ao curso da doença ou à variáveis de tratamento. Estudos longitudinais são necessários para esclarecer se os baixos níveis séricos de NT3 estão presentes desde os pródromos e/ou início da doença, ou se apenas é uma variação decorrente do curso da Esquizofrenia. Com este tipo de estudo no futuro, saberemos se há potencial para a utilização da NT3 como biomarcador na Esquizofrenia.

Há evidência que transtornos psiquiátricos como a Esquizofrenia estão associados com a desregulação da neuroplasticidade devido às alterações das neurotrofinas. NT3 é uma importante neurotrofina no sistema nervoso central e tem funções biológicas chaves como a promoção da sobrevivência, diferenciação e plasticidade neuronal. NT3 tem um papel central no desenvolvimento neuronal precoce; aumentando a sobrevivência de neurônios dopaminérgicos, sugerindo assim possível envolvimento na fisiopatologia de transtornos neuropsiquiátricos relacionados à dopamina, como é o caso da Esquizofrenia. Variações no gene NT3 aumentam o risco de Esquizofrenia. Três grupos de pacientes Esquizofrênicos diagnosticados pelo DSM IV, cronicamente medicados em tratamento com clozapina (n = 12), haloperidol (n = 12), risperidona (n = 12) e 10 controles saudáveis, tiveram coletados 5 ml de sangue por venopuntura. Níveis séricos de NT3 foram medidos usando sandwich-ELISA e foram significativamente menores em pacientes Esquizofrênicos (p < 0.005) quando comparados com os controles. Este resultado sugere que este sistema sinalizador da NT3 pode ter um papel na fisiopatologia da Esquizofrenia e estar relacionado ao curso da doença ou à variáveis de tratamento. Estudos longitudinais são necessários para esclarecer se os baixos níveis séricos de NT3 estão presentes desde os pródromos e/ou início da doença, ou se apenas é uma variação decorrente do curso da Esquizofrenia. Com este tipo de estudo no futuro, saberemos se há potencial para a utilização da NT3 como biomarcador na Esquizofrenia.