In the last two decades, hyperbranched (hb) polymers have drawn much attention and obtained intensive research activities both from industry and academia. They are known to have unique and interesting properties which derive from their three dimensional structure and the large number of functional groups. These structural characteristics provide high possibilities for controlling functional group interactions and modifications of other polymers in blends and therefore, they are expected to result in novel materials with desired properties. Furthermore, the easy synthetic accessibility of hb polymers by one-pot synthesis is advantageous as well and allows easy scale-up of laboratory reactions. Having the characteristics as mentioned above, hb polymers are considered good candidates for blend components or melt processing modifiers. In fact, hb polymers have already been used as blend components or additives aiming for different effects. In many cases, reduced viscosity and formation of miscible blends were observed by modification of a linear matrix polymer with hb polymers. More information will be introduced in the following theoretical section. In this work two hb polyester systems based on AB2 and A2+B3 approaches were synthesized and studied. Their possible applications as additives in the blends of linear polyamides were investigated.

Background: The heme enzyme lactoperoxidase is found in body secretions where it significantly contributes to the humoral immune response against pathogens. After activation the peroxidase oxidizes thiocyanate to hypothiocyanite which is known for its microbicidal properties. Yet several pathologies are accompanied by a disturbed hypothiocyanite production which results in a reduced immune defense. Methods: The results were obtained by measuring enzyme-kinetic parameters using UV–vis spectroscopy and a standardized enzyme-kinetic test system as well as by the determination of second order rate constants using stopped-flow spectroscopy. Results: In this study we systematically tested thirty aromatic substrates for their efficiency to promote the lactoperoxidase-mediated hypothiocyanite production by restoring the native ferric enzyme state. Thereby hydrophobic compounds with a 3,4-dihydroxyphenyl partial structure such ashydroxytyrosol and selected flavonoids emerged as highly efficient promotors of the (pseudo-)halogenating lactoperoxidase activity. Conclusions: This study discusses important structure-function relationships of efficient aromatic LPO substrates and may contribute to the development of new agents to promote lactoperoxidase activity in secretory fluids of patients. Significance: This study may contribute to a better understanding of the (patho-)physiological importance of the (pseudo-)halogenating lactoperoxidase activity. The presented results may in future lead to the development of new therapeutic strategies which, by reactivating lactoperoxidase-derived hypothiocyanite production, promote the immunological activity of this enzyme.

Die Zahl der Kolonkarzinome in den westlichen Industrieländern steigt in den letzten Jahren stetig an. Zu den Verbindungen, die mit der Zubereitung der Nahrung entstehen, mit ihr aufgenommen werden und die Kolonkanzerogenese möglicherweise begünstigen, gehört das heterozyklische aromatische PhIP, das bei der Erhitzung proteinreicher Nahrungsmittel entsteht. Neben zahlreichen Fütterungsversuchen an Nagern existieren auch Zellkulturmodelle zur Untersuchung der molekularen Mechanismen der PhIP-induzierten Kolonkanzerogenese. Die chemische Transformation von Zellen sollte durch wiederholte Exposition gegenüber dem hydroxylierten Metaboliten des Kanzerogens (N2-OH-PhIP) erzielt werden. Es wurden IEC-18-Zellen der Ratte und HCEC-Zellen des Menschen zur Untersuchung verwendet. Die Behandlung der IEC-18-Zellen führt nach 25 Behandlungszyklen mit Konzentrationen von 5 bis 20 µM nicht zur Transformation der Zellen. Die Anwesenheit von N2-OH-PhIP führt zu einer zehnfach erhöhten Induktion der GST-Aktivität, insbesondere der Untereinheiten GST-A1, -A3, -Pi und -T2, die für die effiziente Detoxifizierung des N-Acetoxy-Metaboliten vom N2-OH-PhIP verantwortlich sind. Bereits nach drei Behandlungen mit 1,5 µM N2-OH-PhIP konnte eine maligne Transformation der HCEC-Zellen erzielt werden. Die Zellen zeigten die charakteristischen Zeichen der Transformation: veränderte Wachstumseigenschaften wie klonales dreidimensionales Zellwachstum („pilling up“), Hemmung der Zell-Zell-Kontaktinhibierung, verkürzte Populationsverdopplungszeiten und tumorigene und metastasierende Eigenschaften. Außerdem exprimierten die N2-OH-PhIP-exponierten humanen Kolonzellen mit steigender Anzahl der Behandlungen größere Mengen des trunkierten APC-Proteins. Die bekannten PhIP-spezifischen Mutationen im APC-Gen resultieren in der Expression eines trunkierten Proteinproduktes und werden als frühe Ereignisse in der Kolonkanzerogenese betrachtet. Die zusammenfassende Betrachtung aller Ergebnisse zeigt, dass die IEC-18-Zelllinie zur chemischen Transformation durch N2-OH-PhIP ungeeignet ist. Dagegen wurde erstmalig eine vollständige chemische Transformation von Humandickdarmepithelzellen in vitro durch Exposition der humanen Kolonepithelzelllinie HCEC gegenüber dem Kolonkarzinogen N2-OH-PhIP erzielt. / In the last few years a strong increase in the incidence of colorectal cancer has been observed. As to the specific components in processed food responsible for the induction of colon cancerogenesis / it has been suggested that heterocyclic aromatic amines (HAA), e.g. the most abundant HAA 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP), which is formed in protein rich food, when it is cooked at high temperatures or over an open flame, might be involved in this process. Whereas a number of in vivo-models to study PhIP-mediated colon carcinogenesis are known, only a limited number of cell culture systems to study the HAA-mediated transformation of intestinal epithelial cells do in fact exist. In the present study IEC-18 cells (rat intestinal epithelial cells) and HCEC cells (human colon epithelial cells) were incubated with N2-OH-PhIP, the N-hydroxylated metabolite of PhIP. The IEC-18 cells could not be transformed despite 25 treatment cycles with 5 to 20 µM N2-OH-PhIP. This might be due to the fact that GST activity as well as the expression of the GST -A1, -A3, -Pi and -T2 units, which are responsible for the detoxication of the N-acetoxy derivative of PhIP were strongly induced by N2-OH-PhIP. In contrast, HCEC cells were malignantly transformed when exposed three times to 1.5 µM N2-OH-PhIP. The chemically-treated cells showed a reduced population doubling time, they lost cell-cell contact inhibition and started pilling up. Furthermore, if HCEC cells were injected subcutaneously into SCID mice tumors developed at the site of injection in all animals tested. The transformed HCEC cells also express high amounts of truncated APC protein, which in vivo appears at an early stage of colon cancerogenesis. Taken together, it has been shown that IEC-18 cells are not suitable for chemical transformation studies with the HAA metabolite N2-OH-PhIP. For the first time it has been shown that the HAA metabolite N2-OH-PhIP is indeed able to malignantly transform human colon epithelial cells in vitro.

Die Toxizität und Kanzerogenität von rein aromatischen polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAK) ist seit Jahrzehnten bekannt und umfassend erforscht. Die alkylierten PAK (alkPAK) besitzen jedoch aufgrund ihrer Alkylgruppe eine weitere Möglichkeit zur Bioaktivierung und müssen daher gesondert betrachtet werden. Die Alkylgruppe wird zunächst hydroxyliert, anschließend zur Säure oxidiert oder direkt konjugiert. Entstehen hierbei instabile benzylische Sulfokonjugate, so können diese DNA-Addukte bilden und zu Mutationen führen. In Hinblick auf die Bioaktivierung von alkPAK galt es daher zu klären welchen Einfluss die Struktur auf die benzylische Hydroxylierung hat und welche humanen Formen der löslichen Sulfotransferasen besonders an der Umsetzung der alkPAK-Derivate beteiligt sind. Die Untersuchung der Albuminbindung von Schwefelsäureestern sowie ihre Aufnahme in Nierenzellen sollten Aufschluss hinsichtlich möglicher Transportvorgänge geben. Für die in-vivo-Situation wurde weiterhin die Modulation des Metabolismus ausgewählter benzylischer Alkohole durch verschiedene Nahrungsmittelbestandteile, Arzneimittel und Fremdstoffe an Ratten untersucht. Als Biomarker wurden benzylische Carbonsäuren im Urin und die entsprechenden Mercaptursäuren in Urin und Fäzes betrachtet. Zunächst wurde anhand von Inkubationen mit Rattenlebermikrosomen festgestellt, dass insbesondere größere Ringsystemen wie etwa alkylierte Benzo[a]pyrene im Gegensatz zu Methylpyrenen in wesentlich geringerem Umfang zum benzylischen Alkohol umgesetzt werden. Dies wurde auch in Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen bestätigt. Untersuchungen an einzelnen humanen Cytochromen P450 zeigten, dass insbesondere die durch PAK induzierbaren Formen hCYP1A1 und 1B1 hohe Umsatzraten aufwiesen. Die hepatisch exprimierten Formen hCYP1A2 und 3A4 waren jedoch auch zur Bildung der benzylischen Alkohole in der Lage. Für die anschließende Sulfonierung der benzylischen Alkohole wurden besonders hohe Aktivitäten mit den humanen Sulfotransferasen hSULT1A1, 1A2, 1C2 und 1E1 festgestellt. Aufgrund der Enzymexpression und der guten Durchblutung, die eine gute Substratversorgung ermöglicht, ist die Leber als Hauptort der benzylischen Hydroxylierung und Sulfonierung anzusehen. Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe zeigen jedoch, dass nach 1-Hydroxymethylpyren-Applikation bei Ratten die Niere die höchste Zahl an DNA-Addukten aufweist. Wegen der Fokussierung der Sulfonierung auf die Leber ist die systemische Verteilung der Schwefelsäureester die einzig plausible Erklärung. So wurde im Rahmen dieser Arbeit eine hochaffine Bindungsstelle für 2-Sulfoxymethylpyren an Albumin beschrieben und die Aufnahme von benzylischen Sulfaten durch die humanen organischen Anionentransporter hOAT1, 3 und 4 in Nierenzellen in vitro gezeigt. Für die in-vivo-Situation wurde der Einfluss von Ethanol, 4-Methylpyrazol, Pentachlorphenol, Quercetin und Disulfiram untersucht. Neben der durch die Detoxifizierung mittels Alkoholdehydrogenase und Aldehyddehydrogenase entstandenen benzylischen Carbonsäure kann als Biomarker die entsprechende Mercaptursäure herangezogen werden. Sie ist ein indirekter Nachweis für die reaktiven und toxischen benzylischen Sulfate der alkPAK. Für die beiden im Tierversuch eingesetzten benzylischen Alkohole (1-Hydroxymethylpyren und 1-Hydroxymethyl-8-methylpyren) konnte sie in Urin und Fäzes nachgewiesen werden. Es wurde jedoch ein deutlicher Unterschied in der gebildeten Menge sowie der Verteilung zwischen Urin und Fäzes für die beiden Mercaptursäuren festgestellt. Hierfür sind wahrscheinlich Unterschiede im Transport der benzylischen Schwefelsäureester sowie der Spezifität der an der Mercaptursäurebildung beteiligten Enzyme verantwortlich. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass der humane organische Anionentransporter hOAT1 1,8-Dimethylpyrenmercaptursäure nicht und der hOAT3 nur mit niedrigen Umsatzraten transportiert. Bei den Modulatoren zeigte die Gabe der kompetitiven Alkoholdehydrogenase-Hemmstoffe Ethanol und 4-Methylpyrazol die Bedeutung der Alkoholdehydrogenasen für die Entgiftung der benzylischen Alkohole: Die Oxidation zur entsprechenden Carbonsäure war reduziert und die Bildung der Mercaptursäure erhöht. Eine Hemmung der Toxifizierung vermittelt durch Sulfotransferase-Inhibitoren konnte nur für Pentachlorphenol beim Metabolismus des 1-Hydroxymethylpyrens beobachtet werden. Gleichzeitig erwies sich Pentachlorphenol als kompetitiver Alkoholdehydrogenase-Inhibitor, da eine signifikant geminderte Carbonsäureausscheidung zu beobachten war. Bei 1-Hydroxymethyl-8-methylpyren traten diese Effekte nicht auf. Die unterschiedlichen bzw. unterschiedlich starken Effekte der Modulatoren beim Metabolismus der verschiedenen benzylischen Alkohole bestätigen die Beobachtungen aus den in-vitro-Untersuchungen, dass unterschiedliche Enzym- und Transporteraffinitäten und –aktivitäten vorliegen. / The toxicity and carcinogenicity of purely aromatic polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) is known since decades and has been thoroughly investigated. Compared to the purely aromatic PAH the alcylated PAH (alcPAH) can additionally be biologically activated because of their alcyl group. The alcyl group is hydroxylated and subsequently oxidised to the corresponding acid or conjugated. If unstable benzylic sulfoconjugates arrise from this bioactivation DNA adducts may be formed and could induce mutations. Concering the bioactivation of alcPAH this work should help to get to know which influence the structure has on the benzylic hydroxylation and it should be clarified which forms of human soluble sulfotransferases catalyse the sulfonation of benzylic alcohols. Furthermore the albumin binding of sulfuric acid esters and the uptake into kidney cells by human organic anion transporters in vitro have been analysed to get inside into transport processes. For the in vivo situation the modulation of enzyme activities by food compounds, pharmaceuticals and xenobiotics is of interest. As biomarkers the respective benzylic carboxylic acid and mercapturic acid were measured in urine only and feces. By the use of incubations with rat liver microsomes it turned out that larger ring systems were benzylically hydroxylated to a remarkable less extent then alcyl pyrenes. This observation was also made for human liver microsomes. In vitro experiments addressing the activity of single human cytochromes P450 revealed that PAH inducable forms hCYP1A1 and 1B1 had highest hydroxylation rates, but also the hepatically expressed forms hCYP3A4 and CYP1A2 catalysed the benzylic hydroxylation. The subsequently following sulfonation of the benzylic alcohols was found to be catalysed with high formation rates by human sulfotransferase hSULT1A1, 1A2, 1C2 and 1E1. Due to the enzyme expression and the high blood circluation ensuring the substrate supply it can be assumed that liver is the main organ for benzylic hydroxylation and sulfonation. Nevertheless results from our group showed that after 1-hydroxy methyl pyrene exposure, rats had higher levels of DNA adducts in kidneys than in liver. Thus, it has to be assumed that the sulfuric acid esters are systemically distributed. In the course of this work a high affinity albumin binding site for 2-sulfoxy methyl pyrene was identified and the uptake of sulfuric acid esters mediated by human organic anion tranporter 1, 3 and 4 to kidneys cells in vitro was shown. For the further estimation of the in vivo bioactivation of alcPAH the modulation of enzyme activities by ethanol, 4-methylpyrazole, quercetin, pentachlorophenol and disulfiram was explored. The carboxylic acids formed via alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase were used as biomarkers as well as the respective mercapturic acids. The occurence of the mercapturic acids is an indirect proof for the reactive and toxic benzylic sulfo conjugates. In the urine and fecal samples of rats treated with either 1-hydroxymethyl pyrene or 1-hydroxymethyl 8-methyl pyrene the corresponding mercapturic acids of the sulfuric acid esters were found. Even though the absolute amount excreted and the distribution in urine and fecal samples were quite different. This observation may be explained by differences in transport of the sulfuric acid esters as well as by different specificities of the enzymes responsable for mercapturic acid formation. Additionally it was shown that the human organic anion transporter 1 does not transport 1,8-dimethyl pyrenyl mercapturic acid and the human organic anion transporter 3 only with very little turnover. Whereas 1-methyl pyrenyl mercapturic acid was well transported by both of these proteins. With regard to the modulation the concurrent application of ethanol or 4-methyl pyrazole to rats revealed the important role of alcohol dehydrogenase for the detoxification of benzylic alcohols: The oxidation leading to the corresponding carboxylic acid was remarkably reduced and the excretion of the mercapturic acid via urine and feces was enhanced. In order to observe an inhibition of sulfotransferases pentachlorophenol and quercetine were concurrently applied to rats. An inhibitory effect by the means of an reduced excretion of mercapturic acid was only observed for pentachlorophenol in animals treated with 1-hydroxymethyl pyrene. In addition it turned out, that pentachlorophenol was a potent competitive alcohol dehydrogenase inhibitor as the renal excretion of the corresponding carboxylic acid was remarkably reduced. For 1-hydroxymethyl 8-methyl pyrene this modulation was not observed. These differences in effects and strenght of effects may be ascribed to different enzymatic and transport affinities and activities which have already been observed in in vitro experiments.

Alkylierte polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe werden in vielen Matrizes wie Fahrzeugabgasen und Tabakrauch und auch als Kontaminanten in Nahrungsmitteln neben rein aromatischen Kongeneren gefunden. Alkylierte PAK können über die Alkylseitenkette über benzylische Hydroxylierung und nachfolgende Sulfonierung katalysiert über Sulfotransferasen (SULT) zu reaktiven Schwefelsäureestern umgesetzt werden. Die SULT-vermittelte Bioaktivierung zu einem genotoxischen Schwefelsäureester wurde für den benzylischen Alkohol 1-Hydroxymethylpyren des Hepatokanzerogens 1-Methylpyren in früheren Arbeiten gezeigt. In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, ob die benzylischen Alkohole weiterer alkylierter PAK über Sulfonierung zu genotoxischen Schwefelsäureestern umgesetzt werden. Hierzu wurde eine Gruppe von 17 Modellsubstanzen ausgewählt, um die Ableitung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen zu ermöglichen. Das genotoxische Potenzial authentischer benzylischer Schwefelsäureester der Modellsubstanzen wurde zunächst in vitro über DNA-Adduktbildung im zellfreien System und Mutagenität im Salmonella-Rückmutationstest untersucht. Die Sulfate zeigten große Reaktivitätsunterschiede in Abhängigkeit von der Struktur des aromatischen Systems und der Position der Alkylseitenkette, wobei die Endpunkte DNA-Adduktbildung und Mutagenität gut korrelierten. Des Weiteren wurde der Salmonella-Mutagenitätstest mit den benzylischen Alkoholen der untersuchten alkylierten PAK und gentechnisch veränderten S. typhimurium-Stämmen, die SULT-Formen des Menschen heterolog exprimieren, durchgeführt. Bis auf die Alkohole 2- und 4-HMP zeigten alle untersuchten benzylischen Alkohole deutliche mutagene Effekte in einem oder mehreren humane SULT exprimierenden Stämmen. Die durchgeführten in vitro-Versuche zeigten das Potenzial der benzylischen Metabolite alkylierter PAK für genotoxische Wirkungen. Nachfolgend musste geklärt werden, welche Relevanz die beobachteten Effekte für die komplexere in vivo-Situation haben. Nach Verabreichung verschiedener benzylischer Schwefelsäureester und Alkohole an männliche Ratten konnten DNA-Addukte in den untersuchten Organen detektiert werden, was im Fall der Schwefelsäureester deren systemische Bioverfügbarkeit und im Fall der benzylischen Alkohole deren Umsatz durch SULT der männlichen Ratte zeigte. Da im Gegensatz zum Menschen die SULT-Expression in der Ratte auf die Leber fokussiert ist, musste ein Großteil des Umsatzes zu genotoxischen Sulfaten in der Leber stattgefunden haben. DNA-Addukte wurden jedoch auch in extrahepatischen Organen gefunden, was über einen hepatischen Export der gebildeten reaktiven Sulfate und deren Transport über den Blutkreislauf zu diesen Geweben erklärt werden kann. Für die weiterführenden in vivo-Studien wurden die benzylischen Alkohole 1-HMP und 1-HM-8-MP ausgewählt, die trotz großer struktureller Ähnlichkeit toxikodynamische Unterschiede zeigten. Zur Untersuchung der Bedeutung des SULT-vermittelten Toxifizierungsweges als auch konkurrierender detoxifizierender oxidativer Stoffwechselprozesse, wurden für 1-HMP und 1-HM-8-MP in vivo-Inhibitionsstudien mit SULT-Inhibitoren und für 1-HM-8-MP auch mit ADH/ALDH-Inhibitoren durchgeführt. Eine Vorbehandlung mit dem SULT-Hemmstoff Pentachlorphenol führte zu einer Reduktion der DNA-Adduktniveaus in Organen 1-HMP- und 1-HM-8-MP-behandelter Tiere. Die Verabreichung von Quercetin hatte keine Auswirkung auf die DNA-Adduktniveaus. Die Hemmung der DNA-Adduktbildung bei Verabreichung von Pentachlorphenol verdeutlichte jedoch, dass benzylische Alkohole alkylierter PAK in vivo über Sulfonierung bioaktiviert werden. Eine Vorbehandlung mit dem ADH-Inhibitor 4-Methylpyrazol und dem ADH-Substrat Ethanol führte zu erhöhten DNA-Adduktniveaus in Organen 1-HM-8-MP-behandelter Tiere. Den gleichen Effekt, jedoch in geringerem Ausmaß, hatte auch die Vorbehandlung mit dem ALDH-Inhibitor Disulfiram. Dies deutet darauf hin, dass oxidative Modifikationen an der Seitenkette des 1-HM-8-MP einen Detoxifizierungsmechanismus darstellen. Nach Verabreichung benzylischer Metabolite alkylierter PAK wurden oftmals hohe Adduktniveaus in der Niere detektiert. Als mögliche Ursache hierfür wurde eine Transporter-vermittelte renale Sekretion reaktiver Sulfate postuliert, die über Vorbehandlung mit Probenecid vor Verabreichung von 1-HMP und 1-HM-8-MP überprüft wurde. Der Haupteffekt der Probenecid-Behandlung wurde jedoch nicht in der Niere, sondern in der Leber beobachtet, die stark erhöhte Adduktniveaus zeigte. Eine mögliche Erklärung hierfür ist die Hemmung des Exportes in der Leber gebildeter reaktiver Sulfate über Inhibition hepatischer organischer Anionentransporter. / Alkylated polycyclic aromatic hydrocarbons are found besides purely aromatic congeners in numerous matrices like car engine exhausts and tobacco smoke and as contaminants in foods. Alkylated PAH can be converted at the alkyl side chain to reactive sulfuric acid esters via benzylic hydroxylation and subsequent sulfonation catalysed by sulfotransferases (SULT). The SULT-mediated bioactivation to a genotoxic sulfuric acid ester was shown for the benzylic alcohol 1-hydroxymethylpyrene of the hepatocarcinogen 1-methylpyrene in previous studies. In the thesis at hand it was studied if the benzylic alcohols of further alkylated PAH are converted to genotoxic sulfuric acid esters via sulfonation. For this purpose a group of 17 model substances was chosen to allow for deduction of structure activity relationships. The genotoxic potential of authentic benzylic sulfuric acid esters of the model substances was initially investigated in vitro via DNA adduct formation in a cell free system and mutagenicity in the Salmonella reverse mutation test. The sulfates showed large differences in reactivity depending on the structure of the aromatic system and the position of the alkyl side chain whereupon the endpoints DNA adduct formation and mutagenicity correlated well. Furthermore, the Salmonella mutagenicity test was carried out with the benzylic alcohols of the alkylated PAH studied and S. typhimurium strains genetically engineered for the heterologous expression of human SULT forms. Except for the alcohols 2- and 4-HMP all benzylic alcohols studied showed clear mutagenic effects in one or more SULT-expressing strains. The studies performed in vitro demonstrated the potential of benzylic metabolites of alkylated PAH for genotoxic effects. Consecutively, the relevance of the observed effects for the more complex in vivo situation had to be clarified. After administration of different benzylic sulfuric acid esters and alcohols to male rats DNA adducts were detected in the organs studied, in case of the sulfuric acid esters showing their systemic bioavailability and in case of the benzylic alcohols demonstrating their conversion to the corresponding reactive benzylic sulfuric acid esters by SULT of the male rat. Since in contrast to man SULT expression in the rat is focused on the liver, a large part of the conversion to genotoxic sulfates must have been taken place in the liver. However, DNA adducts were also found in extrahepatic tissues which can be attributed to a hepatic export of the reactive sulfates formed and their transport to these tissues via circulation. For the continuative in vivo studies the benzylic alcohols 1-HMP and 1-HM-8-MP were chosen that demonstrated toxicodynamic differences in spite of their great structural resemblance. To investigate the importance of the SULT-mediated toxification pathway as well as competing detoxifying oxidative metabolic pathways, in vivo inhibition studies with SULT inhibitors were performed for 1-HMP and 1-HM-8-MP and with ADH/ALDH inhibitors also for 1-HM-8-MP. A pretreatment with the SULT inhibitor pentachlorophenol led to a reduction of DNA adduct levels in organs of animals treated with 1-HMP and 1-HM-8-MP. Administration of quercetin had no impact on the DNA adduct levels. However, inhibition of DNA adduct formation at administration of pentachlorophenol demonstrated that benzylic alcohols of alkylated PAH are bioactivated via sulfonation in vivo. A pretreatment with the ADH inhibitor 4-methylpyrazole and the ADH substrate ethanol led to increased DNA adduct levels in organs of animals treated with 1-HM-8-MP. The same effect but to a lesser extent was caused by a pretreatment with the ALDH inhibitor disulfiram. This indicates that oxidative modifications at the side chain of 1-HM-8-MP represent a detoxification mechanism. After administration of benzylic metabolites of alkylated PAH often high DNA adduct levels were detected in kidney. A transporter-mediated renal secretion was postulated as possible cause which was investigated using a pretreatment with probenecid before administration of 1-HMP and 1-HM-8-MP. However, the main effect of the treatment with probenecid was not observed in kidney but in liver that showed strongly increased adduct levels. A possible explanation for this effect is the inhibition of the export of reactive sulfates formed in liver via inhibition of hepatic organic anion transporters.

Einige der Polyzyklischen Aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAK) weisen Krebs auslösende Eigenschaften auf. Die bekannteste karzinogene PAK-Verbindung ist das Benzo[a]pyren (BaP), welches bislang als Leitsubstanz verwendet wird. Mittlerweile bestehen jedoch Zweifel, ob BaP als alleinige Leitsubstanz geeignet ist. Daher empfiehlt die EU-Kommission die Untersuchung der PAK auf die so genannten 16 EFSA-PAK auszudehnen. Zur Überprüfung der Anwendbarkeit von BaP als Leitsubstanz war es notwendig, Erkenntnisse über das Verhältnis des Gehaltes an BaP zum PAKges-Gehalt sowie die einzelnen PAK-Profile zu gewinnen. Die zu untersuchenden Lebensmittelgruppen wurden eingeschränkt auf Fleischerzeugnisse, Rauchwürzer und Räuchersalze, Räucherdärme, Gewürze, Tee und Schokolade. Nach der Entwicklung und Überprüfung von Methoden zur Bestimmung der EFSA-PAK und der anschließenden Analytik einer Anzahl repräsentativer Proben verschiedener Lebensmittelgruppen konnte mit Hilfe einer Datensammlung zu den Gehalten der 16 EFSA-PAK die Beurteilung von BaP als Leitsubstanz erfolgen. Es konnte eine Abhängigkeit der PAKges-Gehalte vom BaP-Gehalt ermittelt werden, welche sich mit zunehmender Konzentration der PAK manifestierte. Aus analytischer Sicht eignet sich BaP am besten als Leitsubstanz, da sie chromatographisch mit den heutigen Methoden leicht von anderen möglichen coeluierenden Substanzen abgetrennt werden kann und in Konzentrationen vorkommt, die zuverlässiger quantifiziert werden können.

Polycyclic aromatic azomethine ylide (PAMY) is a versatile building block for the bottom-up construction of unprecedented nitrogen-containing polycyclic aromatic hydrocarbons (N-PAHs). Here, we demonstrate the 1,3-dipolar cycloaddition between PAMY and 1,4-diphenylbut-2-yne-1,4-dione as well as the subsequent condensation reaction with hydrazine, which led to synthesis of unique N-PAHs with a phenyl-substituted pyrrolopyridazine core (PP-1 and PP-2). The molecular structures of pristine PP-1 and tert-butyl-substituted PP-2 were verified by NMR and mass spectroscopy. Moreover, the structure of PP-2 was unambiguously elucidated by X-ray single crystal analysis. The optoelectronic properties were investigated by solvent-dependent UV-Vis absorption and fluorescence emission spectroscopy as well as cyclic voltammetry. Additionally, the density functional theory (DFT) calculations exhibited a push-pull behavior for PP-1 and PP-2. Furthermore, the in situ EPR/UV-Vis-NIR spectroelectrochemistry allowed the detailed insight into the spectroscopic properties and spin distribution of radical cation species of PP-2.

Zum gegenwärtigen Kenntnisstand bezüglich Solvatochromie, Sol-Gel Prozesse, und der Synthese von Polyketonen wird eine kurze Einführung gegeben. Die Synthesekonzeptionen funktionalisierter aromatischer Aminoketone wereden vorgestellt. Die neun Verbindungen wurden mittels Elementaranalyse, Röntgenstrukturanalyse, und spektroskopischen (NMR, UV/Vis, MS) Methoden aufgeklärt. Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht die Untersuchung des Einflusses von unterschiedlichen Medien (Lösungmittel, Oberflächen, Sol-Gel Materialien und Nachbarnmoleküle im Kristall) auf die Lage der UV/Vis-Absorptionsmaxima verschiedener aromatischer Aminoketone. Die Ergebnisse der Untersuchungen liefern Informationen in Bezug auf das spezifische Solvatationsvermögen, die Polarität von Feststoffoberflächen, der Einfluss funktionaler Gruppen in aromatischen Aminoketonen auf die intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungen in Kristallen, und über die Natur der Gast-Host-Wechselwirkungen. Auf der Basis von nucleophilen Substitutionsreaktionen wurden zwei verschiedene Prozesse für die Synthese von Ploy(benzophenone-co-piperazin) und der Kompositform entwickelt. Molekulare Strukturen und Eigenschaften konnten durch Elementaranalyse, mehrere spektroskopische (IR, Festkörper-NMR, UV/Vis, MALDI-TOF) Methoden, Zetapotentialmessungen in wässeriger Phase und thermogravimetrischen Bestimmungen charakterisiert werden.

Einige der Polyzyklischen Aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAK) weisen Krebs auslösende Eigenschaften auf. Die bekannteste karzinogene PAK-Verbindung ist das Benzo[a]pyren (BaP), welches bislang als Leitsubstanz verwendet wird. Mittlerweile bestehen jedoch Zweifel, ob BaP als alleinige Leitsubstanz geeignet ist. Daher empfiehlt die EU-Kommission die Untersuchung der PAK auf die so genannten 16 EFSA-PAK auszudehnen. Zur Überprüfung der Anwendbarkeit von BaP als Leitsubstanz war es notwendig, Erkenntnisse über das Verhältnis des Gehaltes an BaP zum PAKges-Gehalt sowie die einzelnen PAK-Profile zu gewinnen. Die zu untersuchenden Lebensmittelgruppen wurden eingeschränkt auf Fleischerzeugnisse, Rauchwürzer und Räuchersalze, Räucherdärme, Gewürze, Tee und Schokolade. Nach der Entwicklung und Überprüfung von Methoden zur Bestimmung der EFSA-PAK und der anschließenden Analytik einer Anzahl repräsentativer Proben verschiedener Lebensmittelgruppen konnte mit Hilfe einer Datensammlung zu den Gehalten der 16 EFSA-PAK die Beurteilung von BaP als Leitsubstanz erfolgen. Es konnte eine Abhängigkeit der PAKges-Gehalte vom BaP-Gehalt ermittelt werden, welche sich mit zunehmender Konzentration der PAK manifestierte. Aus analytischer Sicht eignet sich BaP am besten als Leitsubstanz, da sie chromatographisch mit den heutigen Methoden leicht von anderen möglichen coeluierenden Substanzen abgetrennt werden kann und in Konzentrationen vorkommt, die zuverlässiger quantifiziert werden können.

In this work, we describe the synthesis and characterization of three novel sulfur-doped nanographenes (NGs) (1–3) containing multiple subhelicenes, including carbo[4]helicenes, thieno[4]helicenes, carbo[5]helicenes, and thieno[5]helicenes. Density functional theory calculations reveal that the helicene substructures in 1–3 possess dihedral angles from 15° to 34°. The optical energy gaps of 1–3 are estimated to be 2.67, 2.45, and 2.30 eV, respectively. These three sulfur-doped NGs show enlarged energy gaps compared to those of their pristine carbon analogues.