Le cotransporteur K+-Cl− de type 3 (KCC3) est un transporteur d’ions qui fait partie de la famille des cotransporteurs cation-Cl− et qui serait impliqué dans la régulation de la pression artérielle (PA). Pour comprendre comment il accomplit son rôle, nous avons procédé à la caractérisation détaillée du phénotype cardiovasculaire d’un modèle murin Kcc3−/−. Nous avons observé que ce modèle se distinguait de la souris type sauvage par une PA pulsée et une fréquence cardiaque plus basses, une PA diastolique plus élevée, une aorte isolée moins réactive à la stimulation adrénergique, une masse ventriculaire augmentée, une aldostéronémie plus élevée sans suppression de la rénine et divers troubles neurologiques. Ces données suggèrent que les désordres hémodynamiques chez la souris Kcc3−/− sont causés en partie par l’absence de KCC3 dans la paroi de différents types de vaisseaux, ce qui entraînerait une augmentation de la résistance vasculaire périphérique et de la distensibilité aortique. / The K+-Cl− cotransporter type 3 (KCC3) is an ion transporter that belongs to the cation-Cl− cotransporter family and that probably plays an important role in blood pressure (BP) regulation. To determine how it accomplishes this role more specifically, we have characterized the cardiovascular phenotype of a Kcc3−/− mouse model through detailed analyses. We have found that this model distinguished itself from the wild-type animals by lower pulse pressure and heart rate, higher diastolic BP, lower in vitro reactivity of their aorta to adrenergic stimulation, higher ventricular mass, higher aldosterone levels in the absence of renin suppression and various neurologic abnormalities. These observations suggest that the hemodynamic disorders identified in the Kcc3−/− mouse model are due in part to the absence of KCC3 in the wall of different vessel types, leading to higher peripheral vascular resistance and aortic distensibility.

INTRODUCTION : En hémodialyse (HD), une rigidité aortique augmentée est associée à une plus grande mortalité cardiovasculaire (CV). Les produits de glycation avancée (PGA) semblent être impliqués dans la physiopathologie de la rigidité aortique. Néanmoins, nous avons précédemment démontré que les PGA plasmatiques sont inversement associés à cette dernière alors qu'ils le sont positivement à l'apport protéique (nPNA). Puisqu'il existe des PGA de faible et de haut poids moléculaire (PGA-FPM; PGA-HPM), nous avons émis l'hypothèse que les PGA-FPM sont le reflet des PGA alimentaires tandis que les PGA-HPM reflètent la glycation des protéines tissulaires responsable des dommages vasculaires. MÉTHODES : Chez les 204 patients enrôlés, nous avons évalué la rigidité aortique (vélocité de l'onde de pouls carotido-fémorale : VOPc-f) et ses conséquences hémodynamiques (indice d'augmentation aortique : Aix) et l'accumulation tissulaire de PGA par autofluorescence (AF) cutanée. Nous avons prélevé des échantillons sanguins afin d'obtenir le nPNA et d'analyser le profil des PGA plasmatiques par HPLC. Une visite de suivi a été effectuée afin de répéter les mesures hémodynamiques seulement. RÉSULTATS: Le nPNA corrèle de façon positive avec les PGA-FPM (r=0.250, p=0.005). Bien que la VOPc-f soit positivement associée à l'AF cutanée (r=0.216, p=0.009), les PGA-HPM corrèlent négativement avec la VOPc-f (r=-0.288, p=0.001), l'Aix (T=-0.m, p<0.001) et avec l'AF cutanée (r=-0.244, p=0.008). CONCLUSION : L'apport protéique n'est associé qu'aux PGA-FPM confirmant l'hypothèse de leur provenance alimentaire. Les PGA-HPM sont inversement associés aux paramètres de la rigidité aortique suggérant que leur quantification ne pourrait être utilisée comme un marqueur biologique de l'atteinte vasculaire. Par contre, il semble que la glycation du collagène cutané puisse représenter la glycation du collagène de la matrice extracellulaire des artères. Finalement, aucun PGA n'a été associé à la progression annuelle de la rigidité aortique.

Titre de l'écran-titre (visionné le 11 janvier 2024) / La popularité grandissante de l'étude de la rigidité aortique dans les dernières décennies a permis une meilleure compréhension des maladies cardiovasculaires, qui restent à ce jour la première cause de décès dans les pays développés. En raison de la forte corrélation entre la rigidité aortique, l'âge et la survie, la rigidité aortique est devenue un excellent marqueur biomécanique du vieillissement vasculaire. Toutefois, des travaux plus récents ont montré que le gradient de rigidité artérielle qui intègre le rapport de rigidité périphérique sur la rigidité aortique expliquait davantage les dommages aux organes et était un meilleur prédicteur de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. En effet, les artères musculaires périphériques sont physiologiquement plus rigides que l'aorte ce qui permet une atténuation de l'onde de pouls et protège ainsi la microcirculation d'une pression pulsatile élevée. Dans le but de mieux comprendre la biomécanique artérielle, nous avons tenté de manipuler de façon pharmacologique le gradient de rigidité artérielle. Étant donné les différences de compositions des parois artérielles de chaque segment, nous avons émis l'hypothèse que l'administration aiguë de nitroglycérine (NTG) pouvait modifier le gradient de rigidité artérielle par un effet plus significatif sur les artères musculaires moyennes, mesuré par la vélocité d'onde de pouls (VOP). Nous avons donc examiné l'impact différentiel de la NTG sur la rigidité régionale et le gradient de rigidité artérielle mesuré par le rapport VOP aortique-brachial (AB-VOP) et aortique-fémoral (AF-VOP).Nos travaux ont démontré que l'administration aiguë de NTG réduisait la VOP des artères musculaires (brachiale et fémorale) sans modifier la VOP aortique, résultant en une altération défavorable des rapports AB-VOP et AF-VOP, ce qui pourrait conduire à une transmission de pression pulsée plus élevée vers la microcirculation. Ce travail souligne l'importance de prendre en considération les rigidités segmentaires périphériques dans l'évaluation de la rigidité artérielle afin de développer une approche intégrée de l'arbre artériel et de sa réponse aux différents traitements. / The increasing interest of aortic stiffness in the last decades has allowed a better understanding of cardiovascular diseases, which remains to this day the leading cause of death in developed countries. Due to the strong correlation between aortic stiffness, age and survival, aortic stiffness has become an excellent biomechanical marker of vascular aging. However, more recent work has shown that the arterial stiffness gradient, which incorporates the ratio of peripheral arterial stiffness to aortic stiffness, further explains organ damage and is a better predictor of cardiovascular morbidity and mortality. Indeed, the peripheral muscular arteries are physiologically more rigid than the aorta, which allows an attenuation of the pulse wave and thus protects the microcirculation from a high pulsatile pressure. In order to obtain a better understanding of arterial biomechanics, we attempted to pharmacologically manipulate the arterial stiffness gradient. Given the differences in the composition of the arterial walls of each segment, we hypothesized that the acute administration of nitroglycerin (NTG) could alter the gradient of arterial stiffness through a more significant effect on the regional stiffness of medium-sized muscular arteries, measured by the pulse wave velocity (PWV). We therefore examined the differential impact of NTG on regional stiffness and arterial stiffness gradient measured by aortic-brachial PWV ratio (AB-PWV) and aortic-femoral PWV ratio (AF-PWV). Our work demonstrated that the acute administration of NTG reduced the PWV of the muscular arteries (brachial and femoral) without modifying the aortic PWV, resulting in an unfavorable alteration of the AB-PWV and AF-PWV ratios, which could lead to the transmission of a higher pulse pressure to the microcirculation. This work emphasizes the importance of taking peripheral segmental stiffness into consideration when evaluating arterial stiffness with the aim of developing an integrated approach to the arterial tree and its response to different treatments.

La sténose aortique calcifiante est la plus commune des maladies cardiovasculaires dans les pays occidentaux après la maladie des artères coronaires et l’hypertension artérielle systémique. À ce jour on ne dispose d’aucun traitement capable d’arrêter ou ralentir la progression de la sténose aortique. Les seuls traitements dont on dispose, sont le remplacement valvulaire aortique ou l’implantation de valves par transcathéter dans les cas de sténose sévère symptomatique. Dans ce contexte, il est indispensable de pouvoir développer une solution pharmaceutique efficace permettant de ralentir la progression de la sténose et ainsi éviter une intervention invasive. Par le passé, la sténose aortique était considérée comme une simple atteinte dégénérative de la valve aortique, en lien avec le vieillissement. Néanmoins, de par les avancées effectuées durant les deux dernières décennies, on sait désormais que la sténose aortique est une maladie hautement complexe et activement régulée, impliquant notamment des processus pathologiques semblables à l’athérosclérose ou encore l’artériosclérose. De surcroît, identifier les facteurs impliqués dans la progression de la maladie s’avère indispensable pour la compréhension de la pathogénèse de la sténose aortique. À cet égard, l’hypertension artérielle est une comorbidité fréquemment associée à la sténose aortique et de précédentes observations suggèrent qu’elle pourrait avoir un impact à la fois sur le développement et la progression de la sténose aortique. L’hypothèse principale à l’origine de ce projet de maîtrise était que l’hypertension artérielle systolique, la forme la plus prévalente d’hypertension chez les patients atteints de sténose aortique, conduit à une progression plus rapide de la calcification de la valve aortique. L’objectif principal de cette étude était donc d’évaluer l’impact de l’hypertension artérielle systolique sur la progression de la calcification valvulaire aortique mesurée par tomodensitométrie chez les patients atteints de sténose aortique. / Calcific aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in Western countries after coronary artery disease and hypertension. So far, there is no effective medical therapy able to stop or slow the progression of aortic stenosis. The only available treatments are surgical or transcatheter aortic valve replacement for patients with severe symptomatic aortic stenosis. In this context, it is crucial to develop efficient pharmaceutical therapy able to slow the stenosis progression and thus prevent such invasive intervention. In the past, aortic stenosis was thought to be a simple degenerative process of the aortic valve linked to aging. However, the advances performed during the last two decades showed that aortic stenosis is a highly complex and actively regulated disease, especially involving pathological processes close to atherosclerosis or arteriosclerosis. Furthermore, identified the key factors involved in the disease progression is essential to understand the pathogenesis of aortic stenosis. In this regard, hypertension is a common comorbidity of aortic stenosis and previous findings suggest that it may have an impact both on the development and progression of aortic stenosis. The primary hypothesis of this MSc project was that systolic hypertension, the most prevalent form of hypertension in patients with aortic stenosis, leads to faster progression of aortic valve calcification. Thus the main objective of this study was to assess the impact of systolic hypertension on the progression of aortic valve calcification assessed by multidetector computed tomography in patients with aortic stenosis.

L’hypertension artérielle est une maladie chronique sociétale en constante croissance et dont les conséquences délétères affectent lourdement les systèmes de santé à travers le monde. Afin de répondre au besoin de développer de nouvelles stratégies pour prévenir l’apparition de l’hypertension artérielle et de ses conséquences cardiométaboliques, ce projet vise en premier lieu à documenter l’utilisation de la tension artérielle à l’effort sous-maximal comme indicateur précoce d’un profil cardiométabolique détérioré. Il a également pour but de documenter l’impact sur la tension artérielle au repos et à l’effort d’un programme d’intervention préventive en milieu de travail ciblant l’adoption de saines habitudes de vie. Au terme de l’étude, nous avons constaté qu’une réponse tensionnelle excessive lors d’un effort sous-maximal standardisé était associée à plusieurs détériorations du profil de risque cardiométabolique (circonférence de taille et niveau de triglycérides augmentés, contrôle glycémique et condition cardiorespiratoire diminués). Nos résultats suggèrent donc que la tension artérielle à l’effort sousmaximal serait un outil clinique simple pour identifier les individus avec un profil cardiométabolique et cardiorespiratoire détérioré. D’autre part, nous avons observé une amélioration de la tension artérielle au repos suite à une l’intervention de trois mois ciblant l’adoption de saines habitudes de vie. L’amélioration de la tension artérielle à l’effort, quant à elle, était expliquée par l’augmentation de la condition cardiorespiratoire pour les hommes et les femmes ainsi que par la diminution de la circonférence de taille chez les hommes. Nos résultats suggèrent donc qu’une amélioration de la condition cardiorespiratoire soit nécessaire pour observer une amélioration de la tension artérielle à l’effort sousmaximal.

OBJECTIF : Déterminer si les participants exposés à l’effet combiné du déséquilibre effort-reconnaissance (DER) et du poids, présentent des élévations de pression artérielle (PA) après 36 mois. MÉTHODES : Cohorte prospective chez 1684 cols-blancs. La PA a été prise aux 15 minutes lors d’une journée de travail. Le poids, la taille et le DER ont été mesurés avec des méthodes validées. RÉSULTATS : Les femmes et les hommes en surpoids exposés à une augmentation du DER, présentaient des moyennes de PA systolique de 2 à 4 mm Hg plus élevées que les non-exposés. L’exposition chronique au DER et au surpoids n’étaient pas associée à une élévation de PA. CONCLUSION : Cette étude supporte partiellement l’effet délétère du DER combiné au surpoids sur la PA. Les résultats suggèrent que la réduction de ces expositions pourrait contribuer à prévenir les atteintes cardiovasculaires. / OBJECTIVE: To determine if participants exposed to the combined effect of effort-reward imbalance (ERI) and weight, have blood pressure (BP) means higher than unexposed participants. METHODS: A prospective cohort study composed of 1684 white-collar works. Ambulatory BP was measured every 15 minutes during a work day. Participant’s height, weight and ERI were measured using validated methods. RESULTS: Female and male workers with overweight, who experienced an increase in their exposure to ERI, presented systolic BP means of 2 to 4 mm Hg higher than unexposed women and men. There was no observed association between repeated exposure to ERI and BP. CONCLUSION: This study partially suggests that exposure to combined effect of ERI and overweight were associated with significant increases in BP. Additional studies are needed to evaluate the combined effect of job strain and weight on BP.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / En insuffisance rénale chronique (IRC), les désordres de l'axe phosphocalcique affectent la santé vasculaire et osseuse des patients. Chez cette population, la rigidité artérielle précoce est associée à la mortalité cardiovasculaire. Ce mémoire présente 3 études portant respectivement sur l'impact des variations aiguës de la calcémie, de la création d'une fistule artérioveineuse (FAV) et d'une balance calcique intra-dialytique négative à long terme sur la progression de la rigidité artérielle. La dernière étude explore aussi les relations entre l'axe phosphocalcique, les paramètres hémodynamiques et le métabolisme osseux en IRC. La rigidité artérielle semble être significativement affectée par les variations aiguës de la calcémie, par la balance calcique intra-dialytique générée par le choix du dialysat et par la création d'une FAV. De plus, le marqueur sanguin du catabolisme osseux est associé aux paramètres hémodynamiques en IRC, mais n'est pas affecté par la balance calcique à long terme.

L’engouement envers la rigidité aortique n’a cessé de croître depuis les quarante dernières années, et pour cause. La rigidité aortique est maintenant identifiée comme un marqueur indépendant d’événements cardiovasculaires et de mortalité toutes causes, en plus d’être la principale responsable de l’hypertension systolique isolée. Malgré tout, il semble que la rigidité aortique explique mieux les altérations de la microcirculation et les dommages aux organes à travers le gradient de rigidité artérielle, et donc, de l’interaction entre le segment aortique souple et les segments artériels musculaires adjacents plus rigides. Les propriétés mécaniques des artères de moyen calibre à prédominance musculaire (ex. : artère brachiale) sont considérées comme étant relativement stables à travers le temps. Ainsi, la détérioration du gradient de rigidité avec l’âge serait essentiellement causée par l’augmentation de la rigidité aortique. Or, dans une étude longitudinale effectuée auprès d’une population de patients hémodialysés, notre équipe a démontré que la rigidité brachiale diminuait sur une base annuelle, malgré une augmentation marquée de la rigidité aortique. Suite à ces observations, nous avons émis l’hypothèse que :1) les propriétés mécaniques des artères à prédominance musculaire ne sont possiblement pas aussi stables à travers le temps que ce qui est actuellement décrit; 2) l’augmentation de la rigidité aortique n’est probablement pas l’unique paramètre qui altère le gradient de rigidité artérielle, du moins dans une population à haut risque cardiovasculaire. Cette thèse avait donc pour principaux objectifs : 1) de déterminer l’effet ajouté d’une faible rigidité brachiale à une rigidité aortique élevée sur le risque de mortalité par le concept du gradient de rigidité artérielle; 2) d’examiner les relations entre les paramètres hémodynamiques et le gradient de rigidité artérielle; 3) d’examiner les déterminants des changements au niveau de la rigidité des segments artériels musculaires. Pour le premier objectif, nous avons proposé un paramètre du gradient de rigidité artérielle basé sur les rigidités centrales et périphériques, le aortic-brachial PWV ratio, qui est le rapport de la vitesse de l'onde de pouls aortique sur la vitesse de l'onde de pouls brachiale (PWV ratio: cf-PWV/cr-PWV). ous avons alors examiné l’effet du PWV ratio sur la mortalité toutes causes d’une cohorte de patients dialysés et avons démontré que le PWV ratio était fortement et indépendamment associé à une mortalité accrue, surpassant la rigidité aortique seule et les autres paramètres hémodynamiques connus. Dans une seconde étude, nous avons également démontré que le PWV ratio est un paramètre de vieillissement vasculaire indépendant de la pression artérielle moyenne. Ce qui pourrait conférer à la mesure du PWV ratio un avantage clinique intéressant par rapport à la mesure de la rigidité aortique qui, elle, est dépendante de la pression artérielle au moment de la mesure. Cette étude nous a aussi permis de mettre en lumière une diminution de la rigidité brachiale, principalement chez les individus âgés, et ce dans deux différentes cohortes de patients. Comme présenté dans le premier article de cette thèse, la régression de la rigidité brachiale n’était pas expliquée par l’âge, les facteurs de risque traditionnels ou les marqueurs minéraux, mais bien par l’ampleur initiale de la rigidité aortique. Ces travaux en relation avec ceux d’autres auteurs nous ont amenés à proposer que les artères musculaires de conduction puissent s’adapter à l’augmentation de la rigidité aortique en devenant plus compliantes, de sorte à compenser la diminution de la fonction de capacitance de l’aorte. Cette thèse présente également notre dernière étude dans laquelle nous avons utilisé un modèle émergent d’analyse de l’onde de pouls, l’approche par l’onde de réservoir. Ce nouveau modèle intègre la résistance périphérique et la compliance artérielle dans la compréhension de la morphologie des courbes de pression artérielle. Nous avons alors observé que la rigidité brachiale contribue significativement à cette pression de réservoir, en plus d’être associée à la pression diastolique. Les travaux de cette thèse ont été réalisés principalement auprès de patients ayant une maladie rénale chronique. Cette population s’avère très intéressante pour l’étude de la rigidité artérielle en raison de son hétérogénéité et du vieillissement vasculaire accéléré qui la caractérise. Toutefois, les résultats obtenus au cours de nos travaux peuvent ne pas s’appliquer à une population saine avec un faible risque cardiovasculaire et dont la relation pression-rigidité peut différer de celles de nos patients. / Noninvasive determination of aortic stiffness has sparked considerable interest over the last four decades. Actually, increased aortic stiffness has emerged as an independent predictor of cardiovascular events and mortality, and as the main responsible of isolated systolic hypertension. However, the impacts of aortic stiffness on microcirculation and organ damages are best explained through the arterial stiffness gradient, in other words, with the interaction between soft aorta and adjacent stiff muscular arteries. Mechanical properties of muscular mid-caliber arteries (ex: brachial artery) are thought to be relatively stable over time, and then, do not significantly contribute to the lost and inversion of the arterial stiffness gradient with aging. In a longitudinal study with hemodialysis patients, we observed an annual decrease in brachial stiffness despite an accelerated increase in aortic stiffness. These observations let us hypothesize, first, that muscular arteries may not be as stable over time as it is expected and second, that arterial stiffness gradient may be a better predictor of mortality as both peripheral and central stiffness may change, at least in a high-risk population. The objectives of this thesis were to assess the combined effect of a reduced brachial stiffness and increased aortic stiffness on all-cause mortality by proposing a parameter of arterial stiffness gradient, the aortic-brachial PWV ratio (PWV ratio: cf-PWV/cr-PWV), to examine relationships between hemodynamic parameters, PWV ratio and its two PWV components, and to assess determinants of changes in brachial stiffness. In a dialysis cohort of patients, we demonstrated that PWV ratio was an independent predictor of all-cause mortality that performed better than aortic stiffness and other hemodynamic parameters. In contrast with aortic stiffness which is dependent on operational pressure, we demonstrated in a second study the pressure independence of PWV ratio in two different cohorts of patients. These results suggest that PWV ratio could be a new parameter of vascular aging with clinical interest above and beyond aortic stiffness. This study also a general regression of brachial stiffness in dialysis patients and over the sixth decade of age in the other cohort of patients. The regression of brachial stiffness, as presented in the first study of this thesis, was not explained by age, traditional risk factors, and mineral parameters. Baseline aortic stiffness was the only determinant of the decrease in brachial stiffness, which let us propose that muscular arteries may adapt to high aortic stiffness by becoming more compliant, dampening the ejected blood volume from the ventricular contraction instead of the aorta. This thesis also presents our last study on a new method of pulse wave analysis, the reservoir-wave approach, which reintroduces the importance of peripheral resistance and arterial compliance (reservoir pressure) in the comprehension of pressure curves. We observed that brachial stiffness was significantly associated with the reservoir pressure, but also with diastolic pressure. Finally, works presented in this thesis were conducted with the participation of chronic kidney disease patients, a very interesting population characterized by an early and accelerated vascular aging. Consequently, our results may not be reproducible in healthy or lower-risk populations.

C'est bien connu que l'obésité est un fléau qui ne cesse de s'accroître depuis les dernières années. Compte tenu des nombreuses complications qu'elle engendre, l'obésité représente une menace pour la santé des gens qui en sont atteints. Un phénomène encore plus inquiétant est que cette obésité est maintenant bien présente chez les enfants et les adolescents engendrant ainsi une panoplie de problèmes dont l'hypertension artérielle (HTA) et l'altération de la variabilité cardiaque. L'hypertension artérielle à l'effort, qui, en plus d'être associée à une morbidité et une mortalité cardiovasculaire accrue représente un facteur de risque d'HTA de repos dans un avenir plus ou moins rapproché. L'objectif de la présente étude était donc d'évaluer l'association entre la présence de certains facteurs de risque cardiovasculaire, comme des valeurs de pressions artérielles plus élevées au repos et à l'effort ainsi qu'une altération au niveau des indices de la variabilité cardiaque chez des enfants présentant un surplus de poids et/ou une obésité. Cette étude visait aussi à évaluer la relation entre la pression artérielle de repos ainsi qu'à l'effort et les indices de la variabilité cardiaque. Cette étude nous a donc permis de constater que les garçons et les filles présentant un surpoids montrent une pression artérielle systolique (PAS) et une pression artérielle diastolique (PAD) au repos supérieures aux enfants de poids normal. De plus, nos résultats montrent une diminution de la variabilité cardiaque en général ainsi qu'une diminution de la modulation parasympathique chez les garçons présentant un surpoids. Notre étude suggère aussi que plus la PAS et la PAD sont élevées chez les garçons présentant un surpoids, plus la modulation du système nerveux parasympathique est basse. Une relation négative a aussi été observée entre la PAD et la variabilité cardiaque globale chez les garçons présentant un surpoids.

Les individus présentant de la résistance à l'insuline et une faible condition cardiorespiratoire sont souvent caractérisés par une circonférence de taille et des tensions à l'effort élevées. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'implication de l'obésité abdominale à la relation entre la résistance à l'insuline, une faible condition cardiorespiratoire et l'augmentation de la tension artérielle à l'effort. Parmi les déterminants cardiométaboliques étudiés, les résultats de cette étude transversale montrent que les individus présentant une circonférence de taille élevée sont caractérisés par une élévation de leur tension artérielle systolique à l'effort, indépendamment des niveaux d'insuline et de la condition cardiorespiratoire. La mesure de la circonférence de taille pourrait être un outil clinique complémentaire à la mesure de la tension artérielle, afin d'identifier les individus présentant des troubles hémodynamiques, incluant l'hypertension à l'effort.