Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / En insuffisance rénale chronique (IRC), les désordres de l'axe phosphocalcique affectent la santé vasculaire et osseuse des patients. Chez cette population, la rigidité artérielle précoce est associée à la mortalité cardiovasculaire. Ce mémoire présente 3 études portant respectivement sur l'impact des variations aiguës de la calcémie, de la création d'une fistule artérioveineuse (FAV) et d'une balance calcique intra-dialytique négative à long terme sur la progression de la rigidité artérielle. La dernière étude explore aussi les relations entre l'axe phosphocalcique, les paramètres hémodynamiques et le métabolisme osseux en IRC. La rigidité artérielle semble être significativement affectée par les variations aiguës de la calcémie, par la balance calcique intra-dialytique générée par le choix du dialysat et par la création d'une FAV. De plus, le marqueur sanguin du catabolisme osseux est associé aux paramètres hémodynamiques en IRC, mais n'est pas affecté par la balance calcique à long terme.

L’engouement envers la rigidité aortique n’a cessé de croître depuis les quarante dernières années, et pour cause. La rigidité aortique est maintenant identifiée comme un marqueur indépendant d’événements cardiovasculaires et de mortalité toutes causes, en plus d’être la principale responsable de l’hypertension systolique isolée. Malgré tout, il semble que la rigidité aortique explique mieux les altérations de la microcirculation et les dommages aux organes à travers le gradient de rigidité artérielle, et donc, de l’interaction entre le segment aortique souple et les segments artériels musculaires adjacents plus rigides. Les propriétés mécaniques des artères de moyen calibre à prédominance musculaire (ex. : artère brachiale) sont considérées comme étant relativement stables à travers le temps. Ainsi, la détérioration du gradient de rigidité avec l’âge serait essentiellement causée par l’augmentation de la rigidité aortique. Or, dans une étude longitudinale effectuée auprès d’une population de patients hémodialysés, notre équipe a démontré que la rigidité brachiale diminuait sur une base annuelle, malgré une augmentation marquée de la rigidité aortique. Suite à ces observations, nous avons émis l’hypothèse que :1) les propriétés mécaniques des artères à prédominance musculaire ne sont possiblement pas aussi stables à travers le temps que ce qui est actuellement décrit; 2) l’augmentation de la rigidité aortique n’est probablement pas l’unique paramètre qui altère le gradient de rigidité artérielle, du moins dans une population à haut risque cardiovasculaire. Cette thèse avait donc pour principaux objectifs : 1) de déterminer l’effet ajouté d’une faible rigidité brachiale à une rigidité aortique élevée sur le risque de mortalité par le concept du gradient de rigidité artérielle; 2) d’examiner les relations entre les paramètres hémodynamiques et le gradient de rigidité artérielle; 3) d’examiner les déterminants des changements au niveau de la rigidité des segments artériels musculaires. Pour le premier objectif, nous avons proposé un paramètre du gradient de rigidité artérielle basé sur les rigidités centrales et périphériques, le aortic-brachial PWV ratio, qui est le rapport de la vitesse de l'onde de pouls aortique sur la vitesse de l'onde de pouls brachiale (PWV ratio: cf-PWV/cr-PWV). ous avons alors examiné l’effet du PWV ratio sur la mortalité toutes causes d’une cohorte de patients dialysés et avons démontré que le PWV ratio était fortement et indépendamment associé à une mortalité accrue, surpassant la rigidité aortique seule et les autres paramètres hémodynamiques connus. Dans une seconde étude, nous avons également démontré que le PWV ratio est un paramètre de vieillissement vasculaire indépendant de la pression artérielle moyenne. Ce qui pourrait conférer à la mesure du PWV ratio un avantage clinique intéressant par rapport à la mesure de la rigidité aortique qui, elle, est dépendante de la pression artérielle au moment de la mesure. Cette étude nous a aussi permis de mettre en lumière une diminution de la rigidité brachiale, principalement chez les individus âgés, et ce dans deux différentes cohortes de patients. Comme présenté dans le premier article de cette thèse, la régression de la rigidité brachiale n’était pas expliquée par l’âge, les facteurs de risque traditionnels ou les marqueurs minéraux, mais bien par l’ampleur initiale de la rigidité aortique. Ces travaux en relation avec ceux d’autres auteurs nous ont amenés à proposer que les artères musculaires de conduction puissent s’adapter à l’augmentation de la rigidité aortique en devenant plus compliantes, de sorte à compenser la diminution de la fonction de capacitance de l’aorte. Cette thèse présente également notre dernière étude dans laquelle nous avons utilisé un modèle émergent d’analyse de l’onde de pouls, l’approche par l’onde de réservoir. Ce nouveau modèle intègre la résistance périphérique et la compliance artérielle dans la compréhension de la morphologie des courbes de pression artérielle. Nous avons alors observé que la rigidité brachiale contribue significativement à cette pression de réservoir, en plus d’être associée à la pression diastolique. Les travaux de cette thèse ont été réalisés principalement auprès de patients ayant une maladie rénale chronique. Cette population s’avère très intéressante pour l’étude de la rigidité artérielle en raison de son hétérogénéité et du vieillissement vasculaire accéléré qui la caractérise. Toutefois, les résultats obtenus au cours de nos travaux peuvent ne pas s’appliquer à une population saine avec un faible risque cardiovasculaire et dont la relation pression-rigidité peut différer de celles de nos patients. / Noninvasive determination of aortic stiffness has sparked considerable interest over the last four decades. Actually, increased aortic stiffness has emerged as an independent predictor of cardiovascular events and mortality, and as the main responsible of isolated systolic hypertension. However, the impacts of aortic stiffness on microcirculation and organ damages are best explained through the arterial stiffness gradient, in other words, with the interaction between soft aorta and adjacent stiff muscular arteries. Mechanical properties of muscular mid-caliber arteries (ex: brachial artery) are thought to be relatively stable over time, and then, do not significantly contribute to the lost and inversion of the arterial stiffness gradient with aging. In a longitudinal study with hemodialysis patients, we observed an annual decrease in brachial stiffness despite an accelerated increase in aortic stiffness. These observations let us hypothesize, first, that muscular arteries may not be as stable over time as it is expected and second, that arterial stiffness gradient may be a better predictor of mortality as both peripheral and central stiffness may change, at least in a high-risk population. The objectives of this thesis were to assess the combined effect of a reduced brachial stiffness and increased aortic stiffness on all-cause mortality by proposing a parameter of arterial stiffness gradient, the aortic-brachial PWV ratio (PWV ratio: cf-PWV/cr-PWV), to examine relationships between hemodynamic parameters, PWV ratio and its two PWV components, and to assess determinants of changes in brachial stiffness. In a dialysis cohort of patients, we demonstrated that PWV ratio was an independent predictor of all-cause mortality that performed better than aortic stiffness and other hemodynamic parameters. In contrast with aortic stiffness which is dependent on operational pressure, we demonstrated in a second study the pressure independence of PWV ratio in two different cohorts of patients. These results suggest that PWV ratio could be a new parameter of vascular aging with clinical interest above and beyond aortic stiffness. This study also a general regression of brachial stiffness in dialysis patients and over the sixth decade of age in the other cohort of patients. The regression of brachial stiffness, as presented in the first study of this thesis, was not explained by age, traditional risk factors, and mineral parameters. Baseline aortic stiffness was the only determinant of the decrease in brachial stiffness, which let us propose that muscular arteries may adapt to high aortic stiffness by becoming more compliant, dampening the ejected blood volume from the ventricular contraction instead of the aorta. This thesis also presents our last study on a new method of pulse wave analysis, the reservoir-wave approach, which reintroduces the importance of peripheral resistance and arterial compliance (reservoir pressure) in the comprehension of pressure curves. We observed that brachial stiffness was significantly associated with the reservoir pressure, but also with diastolic pressure. Finally, works presented in this thesis were conducted with the participation of chronic kidney disease patients, a very interesting population characterized by an early and accelerated vascular aging. Consequently, our results may not be reproducible in healthy or lower-risk populations.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’augmentation de la vitesse de l’onde de pouls (VOP) est associée à une augmentation de la morbi-mortalité. L’utilisation en pratique clinique de la VOP reste limitée, en absence d’homogénéité des méthodes et par manque de valeurs de référence. L’objectif de ce travail a été de contribuer à l’implémentation de la VOP en pratique clinique chez le sujet âgé, par l’établissement des normes (étude I), la comparaison de 4 méthodes de mesure (étude II) et l’application des normes obtenues pour prédiction d’une hypotension au cours de l’anesthésie (étude III). Patients et méthode : I: étude transversale d’une population générale de 455 patients ambulatoires de 60-80 ans. II: mesure de la VOP chez 50 sujets, utilisant 4 méthodes (Manuelle, PulsePen, Complior et PulseTrace). III: étude prospective d’une population de 45 sujets de 60 à 80 ans avec mesure de la VOP lors de la consultation pre-anesthésique et suivi opératoire. Résultats : Les valeurs de VOP obtenues avec les 4 méthodes sont bien corrélées entre elles, mais présentent des différences significatives de valeurs moyennes, notamment entre PulsePen (8,2±2,2 m/s) et Complior, (6,0±1,4 m/s), dues aux différences de logiciels. En utilisant le PulsePen (étude I), une valeur de VOP à 12,9 m/s (95ème percentile supérieur) a été définie comme seuil de «normalité». Appliquée dans une population du même âge (étude III), ce seuil de VOP était prédictif d’une baisse significative de la PAS au cours de l’induction anesthésique avec propofol-remifentanil. Conclusions : Ce travail a établi pour la première fois des valeurs de référence avec le PulsePen chez le sujet âgé. Une valeur de la VOP >12,9 m/s est associée à une plus forte probabilité d’hypotension au cours de l’induction anesthésique. Les précisions méthodologiques apportées par ce travail contribueront à une plus large utilisation de la mesure de la VOP en pratique clinique chez le sujet âgé. / Background: Increased pulse wave velocity (PWV) is associated with increased morbidity and mortality, particularly in elderly. Nevertheless, PWV use in clinical practice is still exceptional due to differences in assessment methods, devices and to the lack of reference values. The aim of this work was to contribute to the clinical use of PWV measurements in the elderly, by establishment of reference values (study I), comparison of four methods (study II) and application of the obtained reference values for prediction of hypotension during anesthesia induction (study III). Patients and Method: I: cross-sectional study of a 455 ambulatory elderly subjects aged 60-80 years. II: assessment of PWV in 50 subjects by using 4 methods (reference method, PulsePen, Complior and PulseTrace). III prospective study in 45 patients with PWV assessment during the pre-surgical evaluation followed by monitored anesthesia induction. Results: despite high correlation between PWV values obtained with the 4 methods, mean values were significantly different, particularly between PulsePen (8.2±2.2 m/s) and Complior (6.0±1.4 m/s) in relation with differences in the used software analyses. Using PulsePen in the study I a value of PWV of 12.9 m/s (corresponding to the higher 95th percentile) was defined as the “normality” threshold. The application of this threshold in another population of the same age (study III) was predictive for hypotension during anesthesia induction with propofol-remifentanil. In conclusion, this work is the first to establish reference values for the aortic PWV with PulsePen in the elderly. A value >12.9 m/s is associated with a higher probability of hypotension during anesthesia induction. The methodological framework of these studies can contribute to develop the use of PWV in clinical practice in aged subjects.

Mon projet porte d'une part sur le rôle de la voie TGF-b/Alk1 dans l’hypertension artérielle (HTAP) humaine et expérimentale. Le but est d’évaluer in vitro (i) l’expression du TGF-b et de ses récepteurs ALK1/Endogline dans les cellules endothéliales d’artères pulmonaires (CE-AP) de patients atteints d’HTAP idiopathique (HTAPi), (ii) les conséquence de l’activation de la voie TGF-b/ALK1 des CE-AP dans la synthèse de facteurs capables d’induire la prolifération des cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires (CML-AP), (iii) identifier par une analyse protéomique différentielle la nature de ses facteurs paracrines, (iv) évaluer chez la souris la conséquence de la déficience en Endogline, co-récepteur de ALK1 sur le développement de l’hypertension artérielle pulmonaire. / My project relates to the role of the TGF-b/Alk1 pathway in human and experimental pulmobnary arterial hypertension (PAH). The goal is to evaluate in vitro (I) the expression of TGF-b and its receptors ALK1/Endoglin in pulmonary arterial endothelial (P-EC) of patients reached of idiopathic PAH (iPAH), (II) the consequence of the activation of the TGF-b/ALK1 pathway on the P-EC in the synthesis of factors able to induce the proliferation of the pulmonary arterial smooth muscle cell (PA-SMC), (III) to identify by a differential proteomic analysis the nature of its factors paracrines, (iv) to evaluate in the mouse the consequence of deficiency in Endoglin (co-receptor of ALK1) on the development of PAH.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’hypertension occupe une place de plus en plus prépondérante dans notre société. En effet, selon Statistiques Canada, près de 1 Canadien sur 4 soufrerait d’hypertension en 2019. Si l’hypertension demeure non contrôlée, celle-ci constitue le principal facteur de risque causant les maladies cardiovasculaires. En 2008, l’Organisation Mondiale de la Santé rapportait que 33% des décès dans le monde étaient causés par les maladies cardiovasculaires et que 55% d’entre eux étaient directement attribuables aux complications causées par l’hypertension. Selon l’OMS, une prévention efficace des maladies cardiovasculaires passe par la promotion de saines habitudes de vie ainsi qu’une stratégie efficace de dépistage de l’hypertension. Cette stratégie passe nécessairement par la mesure de la tension artérielle, laquelle s’effectuant majoritairement en utilisant la méthode oscillométrique. Récemment, des études ont démontrées que les mesures ambulatoires échelonnées sur une période de 24 heures permettaient de mieux diagnostiquer l’hypertension. Ces mesures ambulatoires sont effectuées par des appareils spécialisés connus sous l’appellation de moniteurs ambulatoires de la pression artérielle (MAPA). Or, ces appareils emploient des algorithmes propriétaires afin d’estimer la tension systolique et diastolique et ne permettent pas d’obtenir le signal oscillométrique brut. Cela rend, par conséquent, impossible la constitution d’une base de données de signaux ou encore évaluer les algorithmes d’estimation de la tension systolique et diastolique qui sont pourtant nombreux dans la littérature. Nous proposons alors le concept d’un appareil de mesure de la tension artérielle dont les caractéristiques rendent son utilisation propice dans un contexte ambulatoire. Léger, ergonomique et compact, l’appareil peut être installé à même le brassard et le signal oscillométrique est envoyé directement à une station de base par un lien sans-fil Bluetooth Low Energy. Qu’il s’agisse d’un téléphone intelligent, une tablette, un ordinateur portatif ou encore un appareil spécialisé, la station de base peut alors sauvegarder les données et constituer une base de données de signaux oscillométriques afin d’évaluer qualitativement les algorithmes d’estimation de la tension systolique et de la tension diastolique proposés par la littérature. / Hypertension is taking an increasingly prominent place in our society. In fact, almost 1 in 4 Canadians are suffering from hypertension in 2019 according to Statistics Canada and constitutes the main risk factor that leads to cardiovascular diseases if left uncontrolled. In 2008, the World Health Organization (WHO) reported that 33% of deaths worldwide were due to cardiovascular disease and 55% of them were directly attributable to complications caused by hypertension. Still according to the WHO, effective cardiovascular diseases prevention involves promoting healthy lifestyles and an effective hypertension screening strategy. This strategy necessarily implies the measurement of blood pressure, which is mainly carried out using the oscillometric method. Recently, studies have shown that ambulatory measurements over a 24-hour period can better diagnose hypertension. These ambulatory measurements are done by specialized devices known as ambulatory blood pressure monitors (ABPM). However, these devices use proprietary algorithms that estimate the systolic and diastolic pressure and does not allow to obtain the raw oscillometric signal. Thus, those devices can’t be used to build a signal database in a way that blood pressure estimation algorithms found in literature can be assessed. We therefore propose the design of a light, ergonomic and compact ambulatory blood pressure measurement device whose characteristics makes it ideal for use in ambulatory contexts. The device can be installed directly on the cuff and the oscillometric signal is sent to a base station through a Bluetooth Low Energy link. Whether it is a smartphone, a tablet, a laptop or a specialized device, the base station can save the data and build a database of oscillometric signals in order to qualitatively assess systolic and diastolic blood pressure estimation algorithms proposed by the literature.

Objectifs: 1. Mesurer l’effet de la durée d’exposition aux contraintes psychosociales au travail sur la pression artérielle (PA) ambulatoire et l’incidence cumulative de l’hypertension sur une période de 5 ans. 2. Examiner l’effet indépendant et complémentaire des modèles demande-latitude (DL) et déséquilibre efforts-reconnaissance (DER) comme déterminant de la PA ambulatoire. 3. Examiner l'effet intermédiaire de l’indice de masse corporelle (IMC) dans la relation entre l’exposition aux contraintes psychosociales du modèle DER et l’évolution de la PA. 4. Examiner l'association entre les contraintes psychosociales du modèle DL et la prévalence de l'hypertension masquée (HM). Méthodes : La cohorte est constituée de 2 300 femmes et hommes occupant des emplois de cols blancs. Les données ont été récoltées à trois reprises, sur une période de 5 ans. À chaque temps, les contraintes psychosociales au travail ont été mesurées en utilisant des instruments validés. La PA a été mesurée à chaque 15 minutes, durant une journée de travail. Résultats : Les hommes ayant été chroniquement exposés à un emploi actif avaient une élévation de la PA systolique (+2.7 mmHg) et diastolique (+2.5 mmHg) ainsi qu’une incidence cumulative d’hypertension (RR = 2,20, 95% IC 1,50-3,23) plus élevée que les hommes non exposés. Chez les femmes, la survenue de l’exposition au DER était associée à l’augmentation de la PA systolique (+2.8 mmHg) et diastolique (+1.6 mmHg). Les contraintes psychosociales du modèle DL étaient associées à la PA, mesurée au même moment, chez les hommes. Cet effet était toutefois atténué après ajustement pour le modèle DER. Les hommes et les femmes exposés au DER avaient respectivement une PA plus élevée de +1,4/+1,4 mmHg et de +1,6/+1,3 mmHg, indépendamment de l’exposition au modèle DL. L’exposition chronique au DER étaient associées à l’augmentation de la PA indirectement, via l’IMC, chez les femmes ayant un IMC élevé au départ (≥25 kg/m2). Les hommes ayant un emploi actif avaient une prévalence plus élevée d’hypertension masquée (RC = 2,07, 95% CI 1,30-3,31). Conclusion : Cette thèse supporte l’effet délétère de l’exposition aux contraintes psychosociales au travail sur la PA. La réduction des contraintes psychosociales au travail comporte un potentiel important de prévention primaire des problèmes de santé cardiovasculaire. / Objectives: 1. To measure the effect of repeated exposure to psychosocial work factors from the demand-control (DC) and ERI effort-reward imbalance (ERI) models on ABP over 5 years 2. To examine the independent and combined effect of DC and ERI on ABP 3. To examine the mediating effect of body mass index (BMI) in the association between ERI and ambulatory blood pressure (ABP) over 5 years. 4. To examine the association between psychosocial work factors from the DC model and masked hypertension prevalence. Methods: The study population was composed of 2,300 white-collar workers. They were assessed three times during a 5-year period (Year 1, 3 and 5). At each time, psychosocial work factors were measured using validated scales. ABP was measured every 15 minutes during a working day. Results: Men who were always exposed to an active job had higher systolic and diastolic ABP increases (+2.7/+2.5 mmHg) and a higher cumulative incidence of hypertension (RR = 2.20, 95% C.I. 1.50–3.23), compared to never exposed men. In women, ERI exposure onset was associated with higher increases in systolic (+2.8 mmHg) and diastolic (+1.6 mmHg) ABP, compared to never exposed women. Men exposed to psychosocial work factors from the DC model had higher ABP compared to unexposed men, using contemporaneous exposure. However, the high strain/ABP association was not significant after adjustment for ERI. Men (+1.4/+1.4 mmHg) and women (+1.6/+1.3 mmHg) exposed to ERI had higher ABP, after adjustment for DC exposure. In the prospective analyses using ERI exposure over 3 years, BMI mediated the effect of ERI exposure onset, ERI chronic exposure and ABP, in women with baseline BMI ≥25 kg/m2. For men, being active exposure was associated with masked hypertension (Adjusted OR: 2.07, 95% CI 1.30-3.31). Conclusion: In the present study, repeated exposure to psychosocial work factors from the DC and ERI models was associated with significant increases in ABP and hypertension. DC and ERI models had independent effect on ABP. In women, repeated exposure to psychosocial work factors from the ERI model was indirectly associated with BP increases, via BMI increases while exposure to psychosocial work factors from the DC model was associated with masked hypertension, in men.

L'hypertension artérielle est un trait polygénique. Les variants génétiques découverts n'avaient qu'un faible effet et n'expliquaient qu'une infime partie (1%) de sa variabilité phénotypique. Ce résultat était à l'origine du concept d'héritabilité manquante. Nous pensons que l'héritabilité manquante pourrait s'expliquer par des interactions gène-gène, gène-environnement et la méthylation d'ADN. Une fois complétées par des études transcriptomiques, nous pourrions révéler les voies moléculaires impliquées. Ainsi, nous avons identifié une nouvelle interaction épistasique fonctionnelle entre le rs5355C>T du gène SELE et le rs6046G>A du gène F7 associée à la pression artérielle systolique. Dans cette même direction, nous avons rapporté deux autres interactions gène-gène. De plus, nous avons trouvé que le SNP intergénique rs7556897C>T dans le locus SLC19A3-CCL20 interagissait avec l'obésité pour influencer la pression artérielle diastolique. En parallèle aux études précédentes, nous avons montré que le rs5030878T>C du gène FPR1 et l'allèle KL-VS du gène Klotho pourraient être impliqués dans la régulation de la pression artérielle via leurs interactions avec l'âge et le traitement antihypertenseur respectivement. Nous avons aussi participé à l'identification d'un nouveau SNP, le rs2000999G>A, expliquant quasiment la moitié de l'héritabilité de l'haptoglobine dont le rôle antihypertenseur est en cours d'investigation. Finalement, nous avons proposé une nouvelle catégorie de SNPs les eMethSNPs. En conclusion, les interactions identifiées dites "fonctionnelles" montrent que l'inflammation de faible niveau est impliquée dans la régulation de la pression artérielle / Essential hypertension is a polygenic trait. Discovered genetic variants were shown to have small effects, consequently explaining a tiny fraction (1%) of its phenotypic variation and resulting to a missing heritability. The missing heritability could be explained by gene-gene, gene-environment interactions and DNA methylation. Once conducted, these approaches should be further complemented by transcriptomic analyses, and thereby to reveal the involved molecular pathways. Therefore, we have shown that rs6046G>A in F7 interacted with rs5355C>T in SELE in order to influence systolic blood pressure levels. In the same direction, we have reported two other gene-gene interactions. We have also found the intergenic SNP rs7556897T>C, located between SLC19A3 and CCL20 locus, interacting with obesity in order to influence diastolic blood pressure. In parallel to those studies, we have shown that rs5030878T>C in FPR1 and KL-VS allele in Klotho may be implicated in BP regulation through their interaction with age and antihypertensive drugs respectively. We have also participated to the identification of a novel SNP, the rs2000999G>A explaining up to the half of haptoglobin?s heritablilty, a protein currently under investigation for its antihypertensive role. Finally, we proposed a new category of functional genetic-epigenetic biomarkers, the eMethSNPs. In conclusion, the identified 'functional' interactions show that low-level inflammation is involved in blood pressure regulation