L'hypertension artérielle est un trait polygénique. Les variants génétiques découverts n'avaient qu'un faible effet et n'expliquaient qu'une infime partie (1%) de sa variabilité phénotypique. Ce résultat était à l'origine du concept d'héritabilité manquante. Nous pensons que l'héritabilité manquante pourrait s'expliquer par des interactions gène-gène, gène-environnement et la méthylation d'ADN. Une fois complétées par des études transcriptomiques, nous pourrions révéler les voies moléculaires impliquées. Ainsi, nous avons identifié une nouvelle interaction épistasique fonctionnelle entre le rs5355C>T du gène SELE et le rs6046G>A du gène F7 associée à la pression artérielle systolique. Dans cette même direction, nous avons rapporté deux autres interactions gène-gène. De plus, nous avons trouvé que le SNP intergénique rs7556897C>T dans le locus SLC19A3-CCL20 interagissait avec l'obésité pour influencer la pression artérielle diastolique. En parallèle aux études précédentes, nous avons montré que le rs5030878T>C du gène FPR1 et l'allèle KL-VS du gène Klotho pourraient être impliqués dans la régulation de la pression artérielle via leurs interactions avec l'âge et le traitement antihypertenseur respectivement. Nous avons aussi participé à l'identification d'un nouveau SNP, le rs2000999G>A, expliquant quasiment la moitié de l'héritabilité de l'haptoglobine dont le rôle antihypertenseur est en cours d'investigation. Finalement, nous avons proposé une nouvelle catégorie de SNPs les eMethSNPs. En conclusion, les interactions identifiées dites "fonctionnelles" montrent que l'inflammation de faible niveau est impliquée dans la régulation de la pression artérielle / Essential hypertension is a polygenic trait. Discovered genetic variants were shown to have small effects, consequently explaining a tiny fraction (1%) of its phenotypic variation and resulting to a missing heritability. The missing heritability could be explained by gene-gene, gene-environment interactions and DNA methylation. Once conducted, these approaches should be further complemented by transcriptomic analyses, and thereby to reveal the involved molecular pathways. Therefore, we have shown that rs6046G>A in F7 interacted with rs5355C>T in SELE in order to influence systolic blood pressure levels. In the same direction, we have reported two other gene-gene interactions. We have also found the intergenic SNP rs7556897T>C, located between SLC19A3 and CCL20 locus, interacting with obesity in order to influence diastolic blood pressure. In parallel to those studies, we have shown that rs5030878T>C in FPR1 and KL-VS allele in Klotho may be implicated in BP regulation through their interaction with age and antihypertensive drugs respectively. We have also participated to the identification of a novel SNP, the rs2000999G>A explaining up to the half of haptoglobin?s heritablilty, a protein currently under investigation for its antihypertensive role. Finally, we proposed a new category of functional genetic-epigenetic biomarkers, the eMethSNPs. In conclusion, the identified 'functional' interactions show that low-level inflammation is involved in blood pressure regulation

Ce travail concerne le comportement de retrait relationnel du jeune enfant, sa mesure et sa validité prédictive sur la qualité du développement précoce dans ses différentes dimensions. Il représente la première synthèse de l'histoire du concept de retrait relationnel du jeune enfant, de ses liens avec les modèles animaux, avec le modèle paradigmatique du "Still Face" et de la réparation, de la dys-synchronie comme facteur majeur de la psychopathologie précoce. Le comportement de retrait relationnel prend ses racines dans la physiologie, comme mode privilégié de régulation par le bébé de l'interaction, dans une échelle micro interactive. D'une façon plus clinique et sur une échelle temporelle plus longue, il apparaît comme un mode de défense majeur face à la violation des attentes du bébé dans l'interaction. On l'observe donc de façon privilégiée dans la dépression maternelle post natale mais aussi dans toutes les circonstances psychopathologiques qui affectent les capacités parentales (par exemple et de façon très nette dans les situations de conflit et violences conjugales). Le retrait relationnel peut également être lié à des difficultés de traitement de l'information sensorielle par le bébé, à des difficultés de communication sociale, à une douleur intense prolongée, et dans la prématurité ou dans certains syndromes génétiques à une association de ces facteurs liés à l'enfant. Ce travail retrace les débuts de la construction d'un outil de mesure du retrait relationnel précoce, dans la mesure où cet outil n'existait pas en tant que tel, alors que le retrait relationnel apparaît comme un signal d'alarme important, témoignant de la difficulté du bébé de jouer le jeu relationnel à hauteur de ses capacités développementales, que ce soit pour des causes liées à lui-même, à la relation avec ses caregivers, ou aux deux. Ce travail s'ouvre par une histoire de la psychiatrie du bébé et de l'avènement de la psychopathologie développementale, car on note l'importance du symptôme retrait dans cette histoire, qu'il s'agisse de l'autisme (Kanner) ou de la dépression ou de la carence précoces (Spitz), puis un historique de concept de retrait relationnel précoce : contexte clinique modèles animaux, biologie, la Construction et validation de l'échelle Alarme Détresse bébé (ADBB à 8 items) puis celle de la m-ADBB à 5 items, puis par la Psychopathologie du retrait relationnel durable, et Les développements et les applications de l'échelle ADBB : m-ADBB, effets à terme du retrait, études longitudinales, la prématurité comme analyseur du développement, dépistage précoce de l'autisme et enfin les projets en cours et trois projets actuels, autour du dépistage de l'autisme, autour de l'étude des différentes analyses factorielles et de la validation de la m-ADBB, et autour des pistes génétiques et épigénétiques du comportement de retrait. Il présente les résultats des études contrôlées et publiées avec l'ADBB, en particulier celles liées à la cohorte française d'étude des facteurs de risque et de résilience du développement précoce (étude périnatale EDEN). Le comportement clinique de retrait relationnel apparaît comme le résultat d'une interaction gène environnement, basée sur la susceptibilité génétique au comportement de retrait. Celle-ci apparaît liée au système allélique 5-HTTPR. Sur le plan cognitif, la question se pose du retrait comme pari, comme choix dans une situation d'incertitude. Les études de suivi des enfants en retrait montrent l'impact sur diverses dimensions du développement, langage, intersubjectivité, régulation émotionnelle, avec la question d'une période sensible. Ceci souligne l'importance du dépistage de ce comportement en vue d'une intervention précoce adaptée à sa cause. / This work deals with social withdrawal behavior in infants, its measure and its conceptual validity, its predictive value on early development within its several dimensions. This is the first synthesis on the history of the concept of withdrawal in infant, of its links with animal models, with the still face experimental paradigm, as well as with the repair process and with interactional dys- syssynchrony as a major process in early psychopathology. Social withdrawal behavior has its roots in physiology, as privileged way used by the infant to regulate the input within the parent infant interaction, within a micro temporal scale. On a longer temporal and more clinical scale, withdrawal behavior appears as a major defense maneuver when the baby is faced with major violations of his her expectations within the relationship. It is therefore observed in a privileged way in maternal post-natal depression, but also in all circumstances which hamper parental capacities, as conjugal violence and conflict may do for instance. Social withdrawal behavior may be as well linked with difficulties in processing sensorial input in the child, or difficulties in social communication and synchrony, or be due to an intense and sustained pain, or be linked with some genetic disorder or with some association of these factors. This work retraces the construction of a scale to asses social withdrawal behavior in infants, since no such tool existed at the time, although social withdrawal behavior appears to be an important alarm signal, showing the inability of the child to play the relational game as his her developmental level allow him or her to do, be it for causes related to himself or herself, for relational causes of because of both. This work opens on a history of the development of child psychiatry and of the coming of ages of infant development. Social withdrawal behavior took a large place at the onset of this history, with the description of autism by Kanner and anaclitic depression by Spitz. Then a history of the concept of social relational withdrawal, and of the construction of the alarm distress scale (8 item) the of the short version (5 item m-ADBB), then the studies on long term effects of social withdrawal on development. We then review the application of the scale on early diagnosis of autism, on the several factor analysis with several samples, and of the several epigenetic and genetic pathways of the social withdrawal behavior. This work reviews the results of several controlled studies with the ADBB, particularly those from the perinatal French EDEN cohort. Social withdrawal behavior appears as the result of a gene interaction, based on the genetic c susceptibility for social withdrawal behavior, possibly liked with the 5-HTPPR allele system. On a cognitive level, the issue is raised of social withdrawal behavior as a choice of a risk taking position in an uncertain situation. Follow up studies show the impact of the social withdrawal behavior on several dimensions of early development, i.e. language, early development of intersubjectivity or emotional regulation.