Publicación a texto completo no autorizada por el autor / El documento digital no refiere asesor / Evalua la respuesta clínica al tratamiento con infliximab en pacientes con Artritis Reumatoide en el servicio de Reumatología del HNERM. Estudio de diseño descriptivo, realizado en el Servicio de Reumatología del Hospital Rebagliati, de los 35 pacientes registrados, se evaluó a 28. El promedio de edad fue de 52 años con una media del tiempo de duración de enfermedad de 14.46 años. El uso previo de metotrexate alcanzó el 100% y de leflunomida un 53.8%, ya sea como monoterapia o en terapia combinada. Se confirmó la disminución de los parámetros clínicos de actividad según el DAS28VSG desde 5.88 +-1.13 a 4.63+- 1.57 con un p= 0.0001 y CDAI de 29.4 +-12.04 a 18.61+-12.61 con un p=0.0001. La respuesta según los criterios EULAR fue buena en 21.4%, moderada en 35.7% e insatisfactoria en 42.8%. En el 25% de pacientes se suspendió el uso de infliximab por reacciones de hipersensibilidad. La respuesta clínica favorable medidos por DAS28VSG y respuesta EULAR fue menor a la esperada en los pacientes con artritis reumatoide. Se encontró alto porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por reacciones de hipersensibilidad. / Trabajo de investigación

Esta investigación tuvo como objetivo, evaluar el efecto de Zea mays L frente a la respuesta inflamatoria y daño articular en ratas con artritis experimental. Se empleó el modelo de artritis inducida por la administración de 200 ul de pristane en la base de la cola de las ratas. Inmediatamente después los animales fueron separados aletoriamente en 7 grupos y tratados durante 21 días, como: G1(n igual 5): Vehículo sin pristane, G2(n igual 10): pristane + vehículo ; G3(n igual 10): Pristane + metotrexate 0.1 mg/kg; G4(n igual 10): pristane + indometacina 0.6 mg/kg, G5(n igual 10): Pristane + Sol Zea mays L 1% 100 mg/kg; G6(n igual 10): Pristane + Sol Zea mays L 10% 100 mg/kg y finalmente G7(n igual 10): Pristane + metotrexato 0.1 mg/kg + Sol Zea mays L 1% 100 mg/kg. Se evaluó la progresión de la enfermedad mediante medición interdiaria del edema de la pata derecha y al término de experimento se realizo una valoración radiológica de la zona afectada considerando las características osteoarticulares tales como desmineralización ósea, erosión ósea y de cartílago, periostitis y alineamiento de falanges. Los animales tratados con pristane iniciaron la enfermedad articular a partir del día 12 posterior a la inducción. / The purpose of this study was to evaluate the effect of Zea mays L at the inflammatory response and articular damage in rats with experimental arthritis. Pristane 0,2 ml was inyected in the base of the tail of the rats. Immediately the animals were separated randomized in 7 groups and treated during 21 days, as: G1(n same 5): Vehicle without pristane, G2(n same 10): Pristane + Vehicle; G3(n same 10): Pristane + metotrexate 0,1 mg/kg; G4(n same 10): pristane + indometacina 0,6 mg/kg, G5(n same 10): Pristane + Zea mays L 1% 100 mg/kg; G6(n same 10): Pristane + Zea mays L 10% 100 mg/kg and G7(n same 10): Pristane + metotrexato 0,1 mg/kg + Zea mays L1% 100 mg/kg. The progression of the disease by means of interdaily measurement of edema of the right paw was evaluated and at the end of experiment we made a radiological validation of the affected zone considering the osteoarticular characteristics such as bone demineralization, cartilage and bone erosion, periostitis and phalange alignment. The rats with pristane begin to develop the disease until the day 12 after the induction.

Memoria para optar al título de Diseñador Industrial

Precedents: La viscositat del líquid sinovial és inherent al seu contingut en àcid hialurònic. En condicions patològiques s'altera la viscositat en funció del grau d'inflamació articular.Hipòtesi: El comportament reològic del líquid sinovial pot contribuir a classificar un líquid com a inflamatori o mecànic, ser peculiar en alguna malaltia reumàtica i modificar-se amb l'evolució de la malaltia.Objectius: Determinar les característiques reològiques del líquid sinovial en diferents malalties reumàtiques, especialment l'índex de comportament no newtonià n i veure la seva utilitat com a discriminador diagnòstic.Material i mètodes: Anàlisi citològica estàndard de 41 mostres de líquid sinovial de 36 malalts (4 artritis idiopàtica juvenil, 4 artritis reumatoide, 4 artritis microcristal·lina, 9 espondiloartritis, 11 artrosi i 9 artritis indiferenciada). Obtenció del reograma per mitjà d'un viscosímetre de conus-plat, anàlisi dels paràmetres bàsics del reograma i correlació estadística amb el recompte leucocitari sinovial.Resultats: La viscositat del líquid sinovial té un comportament no newtonià, de tipus pseudoplàstic i s'adiu a la llei de potència d'Ostwald. L'índex de comportament no newtonià n dels líquids inflamatoris es correlaciona amb el recompte leucocitari i és més alt (0,74) que el dels líquids mecànics (0,67). Un índex de comportament n superior a 0,69 classifica correctament el 89% dels líquids d'espondiloartritis i el 75% dels líquids d'artritis reumatoide i d'artritis microcristal·lines, mentre que si és inferior a 0,69 classifica el 73% dels líquids artròsics però també el 75% d'artritis juvenil. La viscositat sinovial dels líquids d'artritis juvenil està més preservada en comparació amb líquids de similar grau d'inflamació. L'índex de comportament n varia d'acord al recompte leucocitari en diferents moments de l'evolució de l'espondiloartritis.Conclusió: L'estudi reològic sinovial és útil per discriminar un líquid inflamatori d'un altre de tipus mecànic i pot contribuir a classificar diferents malalties reumàtiques. / Precedentes: La viscosidad del líquido sinovial es inherente a su contenido en ácido hialurónico. En condiciones patológicas se altera en función del grado de inflamación articular.Hipótesis: El comportamiento reológico del líquido sinovial puede contribuir a clasificarlo como inflamatorio o mecánico, ser peculiar en alguna enfermedad reumática y modificarse con su evolución.Objetivos: Determinar las características reológicas del líquido sinovial en distintas enfermedades reumáticas, especialmente el índice de comportamiento no newtoniano n y ver su utilidad como discriminador diagnóstico.Material y métodos: Análisis citológico estándar de 41 muestras de líquido sinovial procedente de 36 enfermos (4 artritis idiopática juvenil, 4 artritis reumatoide, 4 artritis microcristalina, 9 espondiloartritis, 11 artrosis i 9 artritis indiferenciada). Obtención del correspondiente reograma por medio de un viscosímetro de cono-plato, análisis de los parámetros básicos del reograma y correlación estadística con el recuento leucocitario sinovial.Resultados: La viscosidad del líquido sinovial tiene un comportamiento no newtoniano de tipo pseudoplástico de acuerdo con la ley de potencia de Ostwald. El índice de comportamiento no newtoniano n de los líquidos inflamatorios se correlaciona con el recuento leucocitario y es más alto (0,74) que el de los líquidos mecánicos (0,67). Un índice de comportamiento n superior a 0,69 clasifica correctamente el 89% de los líquidos de espondiloartritis y el 75% de los líquidos de artritis reumatoide y de artritis microcristalinas, mientras que si es inferior a 0,69 clasifica el 73% de los líquidos artrósicos pero también el 75% de artritis juvenil. La viscosidad sinovial de los líquidos de artritis juvenil está más preservada en comparación con líquidos de similar grado de inflamación. El índice de comportamiento n varía de acuerdo con el recuento leucocitario en diferentes momentos de evolución de la espondiloartritis. Conclusión: El estudio reológico sinovial es útil para discriminar un líquido inflamatorio de otro de tipo mecánico y puede contribuir a clasificar distintas enfermedades reumáticas. / Background: The rheological behaviour of synovial fluid is due to its content in hyaluronic acid. In some diseases it is modified according to the degree of joint inflammation.Hypothesis: Rheological features of synovial fluid can contribute to it being classified as inflammatory or non-inflammatory. It may be particular to some rheumatic diseases and be modified according to their evolution.Objectives: To determine rheological characteristics of synovial fluid in several rheumatic diseases, particularly the non-Newtonian behaviour index (n). To determine how useful it is as a diagnostic differentiator.Methods: Standard cytologic analyses and rheograms were simultaneously performed in 41 synovial fluids corresponding to 36 patients (4 juvenile idiopathic arthritis, 4 rheumatoid arthritis, 4 microcrystalline arthritis, 9 spondyloarthritis, 11 osteoarthritis and 9 undifferentiated arthritis). The rheograms were obtained using a cone-plate viscometer. Rheological parameters were analysed and statistical correlation with synovial leukocyte counts investigated.Results: The viscosity of synovial fluid has a pseudoplastic non-Newtonian behaviour according to Ostwald's potency law. The non-Newtonian behaviour index (n) of inflammatory fluids is correlated with leukocyte count and is higher (0.74) than in non-inflammatory fluids (0.67). A non-Newtonian behaviour index (n) higher than 0.69 correctly classifies 89% of spondyloarthritis fluids and 75% of rheumatoid arthritis and microcrystalline fluids. Furthermore, a value lower than 0.69 correctly classifies 73% of osteoarthritic fluids but also 75% of juvenile arthritis. Synovial viscosity of juvenile arthritis fluids is more preserved compared with fluids with a similar degree of inflammation. The non-Newtonian behaviour index (n) changes according to leukocyte count at different times of spondyloarthritis evolution.Conclusion: Rheological synovial analysis is useful to distiguish an inflammatory from a non-inflammatory fluid and may contribute to the classification of different rheumatic diseases.

La uveítis asociada a la AIJ oligoarticular engloba a prácticamente el 75% de las uveítis anteriores en la edad pediátrica y es la enfermedad sistémica que con mayor frecuencia se encuentra asociada a uveítis en esta edad. Su prevalencia está comprendida entre un 13 y un 45%, variando en función de factores geográficos, estructuras de los centros y las vías de referencia de los pacientes. La uveítis es más frecuente en niñas y en los pacientes que presentan ANA positivo con un título superior a 1/8075. Los ANA son actualmente los únicos marcadores de riesgo biológico de la uveítis y entre un 18-45% de los pacientes con AIJ oligoarticular y ANA positivo presentan uveítis.El pronóstico de la enfermedad ocular ha mejorado de forma significativa en los últimos años debido a la puesta en marcha de los programas de cribaje precoz y a los avances en el tratamiento médico y quirúrgico. No obstante, las complicaciones se presentan hasta en un 20-40% de los pacientes y pueden ocasionar un déficit severo de la agudeza visual. En series como la de Paroli et al., un 90,5% de los ojos presentan complicaciones (64% catarata y 25% glaucoma) y Thorne et al., en un 65% en el diagnóstico inicial de la uveítis. Aunque esta tasa de complicaciones estará en relación al tipo de centro, en estudios epidemiológicos también se eleva hasta un 45% Al mismo tiempo, en series recientes publicadas con seguimiento a largo plazo la pérdida severa de agudeza visual, definida como la agudeza visual inferior a 20/200, se presenta en un 15% de los pacientes y ceguera como mínimo en un ojo después de un año de tratamiento agresivo sistémico en un 6-25% de los pacientes, siendo estos porcentajes mucho más elevados que en otros tipos de uveítis. Las secuelas visuales se producen por lo general debido a un retraso en el diagnóstico y por tratamiento tardío e inadecuado.En cuanto al manejo terapéutico, Foster et al. han comprobado que la instauración de tratamiento precoz y agresivo, en las formas más graves de uveítis, especialmente con los nuevos fármacos modificadores de la respuesta biológica, de acción antiTNF-α puede mejorar el pronóstico visual a largo plazo.Este tipo de abordaje terapéutico es una tendencia en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias en la actualidad: instaurar tratamientos más selectivos de entrada en lugar de hacer un tratamiento escalonado ya que el tratamiento inicial puede marcar el pronóstico visual final. La uveítis asociada a AIJ, al ser una enfermedad mediada por el sistema inmune, se caracteriza por la infiltración celular por células T y el daño tisular consiguiente.El curso clínico de la uveítis asociada a la AIJ, en consecuencia, puede estar influenciado por el balance entre citoquinas proinflamatorias y supresoras de lainflamación. Los niveles de producción de citoquinas por las células en cada individuo se han asociado con polimorfismos en los genes promotores de las citoquinas. Debido a que los niveles de la expresión de los genes de las citoquinas están determinados parcialmente a través de los SNP, aquéllos que afectan a la secuencia codificante o reguladora del gen pueden producir cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo de regulación de la expresión. Todo ello, puede influenciar en la susceptibilidad a desarrollar la enfermedad inflamatoria y su severidad. Por otra parte, el estudio de determinados polimorfismos genéticos en genes inflamatorios podría permitir un avance en el conocimiento de la respuesta a los diferentes fármacos, especialmente los de acción antiTNF-α.En consecuencia, el estudio de investigación de los polimorfismos de citoquinas puede ser útil para profundizar en nuevos métodos y determinar factores predictores que permitan identificar precozmente tanto el riesgo de desarrollar uveítis en la AIJ oligoarticular como la severidad de ésta. Estos factores podrían a su vez permitir individualizar el tratamiento en función del riesgo potencial de pérdida de agudeza visual y profundizar en el mejor entendimiento de la etiopatogenia de la enfermedad.A la hora de desarrollar el trabajo en que se ha basado la presente tesis doctoral, nuestras hipótesis de partida han sido:1. Los pacientes con uveítis asociada a AIJ oligoarticular presentan una mayor prevalencia de polimorfismos de genes proinflamatorios en relación a los pacientes con AIJ oligoarticular que no presentan uveítis.2. La presencia de polimorfismos de citoquinas inflamatorias se asocia a la aparición de formas más severas de uveítis en pacientes con AIJ oligoarticular.Por tanto, el objetivo principal de este estudio es el de analizar el papel de los polimorfismos de las citoquinas pro y antiinflamatorias en la presentación clínica y severidad de la uveítis en pacientes con AIJ oligoarticular. Para abordar dicho objetivo hemos establecido los siguientes apartados:1. Determinar la asociación de los polimorfismos genéticos de 5 citoquinas pro y antiinflamatorias: TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10 e IL-1Ra en este grupo de pacientes en relación a la susceptibilidad y severidad de la uveítis asociada a la AIJ oligoarticular añadiendo a las técnicas habituales el estudio de polimorfismos de genes inflamatorios.2. Establecer un perfil de riesgo con variables demográficas, oftalmológicas, reumatológicas y biológicas con el objetivo de poder identificar de manera precoz los pacientes con mayor susceptibilidad de presentar uveítis en la AIJ oligoarticular.

Esta investigación tuvo como objetivo, evaluar el efecto de Zea mays L frente a la respuesta inflamatoria y daño articular en ratas con artritis experimental. Se empleó el modelo de artritis inducida por la administración de 200 ul de pristane en la base de la cola de las ratas. Inmediatamente después los animales fueron separados aletoriamente en 7 grupos y tratados durante 21 días, como: G1(n igual 5): Vehículo sin pristane, G2(n igual 10): pristane + vehículo ; G3(n igual 10): Pristane + metotrexate 0.1 mg/kg; G4(n igual 10): pristane + indometacina 0.6 mg/kg, G5(n igual 10): Pristane + Sol Zea mays L 1% 100 mg/kg; G6(n igual 10): Pristane + Sol Zea mays L 10% 100 mg/kg y finalmente G7(n igual 10): Pristane + metotrexato 0.1 mg/kg + Sol Zea mays L 1% 100 mg/kg. Se evaluó la progresión de la enfermedad mediante medición interdiaria del edema de la pata derecha y al término de experimento se realizo una valoración radiológica de la zona afectada considerando las características osteoarticulares tales como desmineralización ósea, erosión ósea y de cartílago, periostitis y alineamiento de falanges. Los animales tratados con pristane iniciaron la enfermedad articular a partir del día 12 posterior a la inducción. / The purpose of this study was to evaluate the effect of Zea mays L at the inflammatory response and articular damage in rats with experimental arthritis. Pristane 0,2 ml was inyected in the base of the tail of the rats. Immediately the animals were separated randomized in 7 groups and treated during 21 days, as: G1(n same 5): Vehicle without pristane, G2(n same 10): Pristane + Vehicle; G3(n same 10): Pristane + metotrexate 0,1 mg/kg; G4(n same 10): pristane + indometacina 0,6 mg/kg, G5(n same 10): Pristane + Zea mays L 1% 100 mg/kg; G6(n same 10): Pristane + Zea mays L 10% 100 mg/kg and G7(n same 10): Pristane + metotrexato 0,1 mg/kg + Zea mays L1% 100 mg/kg. The progression of the disease by means of interdaily measurement of edema of the right paw was evaluated and at the end of experiment we made a radiological validation of the affected zone considering the osteoarticular characteristics such as bone demineralization, cartilage and bone erosion, periostitis and phalange alignment. The rats with pristane begin to develop the disease until the day 12 after the induction.

INTRODUCCIÓN:La Artritis Idiopática Juvenil es la enfermedad del tejido conectivo más frecuente en la infancia. La forma conocida como Artritis Idiopática Juvenil de inicio Sistémico (AIJiS) se observa en un 15% del total, y se caracteriza por presentar además de la artritis, fiebre persistente, exantema evanescente, adenopatías, hepatomegalia y/o esplenomegalia, serositis y un importante aumento de los parámetros de inflamación. HIPÓTESIS DE TRABAJO:La expresión de los receptores de quimioquinas en la superfície celular de los monocitos es diferente en los enfermos con AIJiS respecto a los individuos sanos. OBJETIVOS:Analizar la expresión de los receptores de quimioquinas en células de sangre periférica de pacientes con AIJiS en diferentes fases de su enfermedad y compararla con la expresión en individuos sanos.MATERIAL Y MÉTODOS:Análisis mediante citometría de flujo de 21 pacientes con AIJiS (activos, en remisión, y con o sin tratamiento corticoideo) y 12 sujetos sanos.RESULTADOS, DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES:La expresión de los receptores de quimioquinas en las células de sangre periférica es diferente en los enfermos con AIJiS respecto a los sanos. Se ha demostrado como existen diferencias en función de si los pacientes con AIJiS están en una fase activa de su enfermedad o en una fase de remisión, o de si están o no en tratamiento. Destaca al comparar los individuos sanos con los enfermos:- La expresión de CCR1 está disminuida en los monocitos de los pacientes con AIJiS, siendo esta diferencia consistente para todos los subtipos de monocitos.- El aumento de la expresión de CD62-L en los granulocitos de los pacientes con AIJiS sintomáticos y asintomáticos en tratamiento respecto a los asintomáticos y sanos.- El aumento de la expresión de CXCR2 en los granulocitos de los pacientes con AIJiS asintomáticos con tratamiento respecto a los individuos sanos.- El aumento de la expresión de CCR2 en los monocitos CD14+CD16+ de los pacientes con AIJiS asintomáticos con tratamiento respecto a los individuos sanos.Destaca al comparar los pacientes con AIJiS sintomáticos respecto a los asintomáticos:- La expresión de CD62-L es menor en los monocitos CD14+CD16- de los pacientes con AIJiS en remisión (asintomáticos sin tratamiento), que los sujetos sanos, y el resto de pacientes con AIJiS activa, lo que parece ser una característica propia de estos pacientes con AIJiS en fase de remisión- El aumento de la expresión de CD62-L y CD64 en los monocitos clásicos (CD14+CD16-) de los pacientes sintomáticos.Destaca al comparar los pacientes con AIJiS en tratamiento versus lo no tratados:- Un aumento de la expresión de CCR2 y CXCR2 en los granulocitos de los pacientes con AIJiS en tratamiento.- Un aumento de la expresión de CCR2 y CD62-L en todos los subtipos de monocitos, CD14+CD16-, CD14+CD16+ y CD14dimCD16+ en los pacientes en tratamiento - Un aumento de la expresión de CD64 en los subtipos de monocitos CD16+ de los pacientes con AIJiS en tratamiento. Finalmente, se ha identificado una población celular de pequeño tamaño, con una alta expresión de CD14 y CD16 (CD14++CD16++), que no había sido previamente descrita. Se ha demostrado que esta población:- Se encuentra aumentada en los pacientes con AIJiS. - Expresa un aumento de la expresión CXCR2 en los pacientes con AIJiS respecto a los sujetos sanos. - Expresa un aumento de la expresión de CD62-L, CD64 y CD40 en los pacientes con AIJiS sintomáticos respecto a los asintomáticos. - Expresa un aumento de la expresión de CCR1, CCR2, CXCR2, CD64 y CD40 en los pacientes con AIJiS en tratamiento respecto a los no tratados. / Juvenile Idiopathic Arthritis is the most common of the rheumatic diseases in childhood. 15% of these patients present a Systemic onset Juvenile Idiopathic Arthritis (SoJIA). SoJIA is characterized by arthritis, fever, serositis, lymph node enlargement, and an increase in inflammations markers.Our hypothesis was that the expression of chemokine receptors in cellular surface of peripheral blood cells is different in patients with SoJIA compared with healthy patients.Using flux cytometry 21 patients with SoJIA were compared with 12 healthy children and adults.The results shown that the expression of chemokine receptors in peripheral blood mononuclear cells of SoJIA patients was different than in healthy subjects. There were seen differences regarding if patients were in remission or not, or if they were or not under treatment with steroids.- CCR1 expression was decreased in all the subtypes of SoJIA monocytes.- CD62-L expression was increased in granulocytes of symptomatic and asymptomatic under treatment SoJIA comparing with asymptomatic and healthy.- CXCR2 expression was increased in asymptomatic under treatment SoJIA granulocytes comparing with healthy subjects. - CCR2 expression was increased in CD14+CD16+ monocytes of asymptomatic under treatment SoJIA comparing with healthy.- The expression of CD62-L was lower in CD14+CD16- monocytes of SoJIA in remission (asymptomatic without treatment) than in healthy subjects and the rest of active SoJIA patients. That could be understood as a characteristic of SoJIA under remission.- SoJIA symptomatic presented an increased expression of CD62-L and CD64 in classic monocytes (CD14+CD16-) comparing with asymptomatic SoJIAFinally, a cell population was identified. This population presented a high CD14 and CD16 expression (CD14++CD16++).This cell population was increased in SoJIA patients.

Thesis (doctoral)--Rijksuniversiteit te Utrecht.

Thesis (doctoral)--Malmö, 1982.

Memoria para optar al título de Diseñador Industrial